中度和重度缺血性中风患者急性氯吡格雷负荷的安全性和有效性

摘要

客观的。研究氯吡格雷负荷剂量在中度和重度急性缺血性中风患者中的安全性和有效性。背景。在轻度中风和短暂性脑缺血发作患者中，氯吡格雷负荷的安全性已被广泛研究。方法。连续筛选从08年7月1日至13年7月31日来我中心就诊的急性缺血性脑卒中患者。氯吡格雷负荷定义为入院后6小时内至少给予300毫克剂量(含或不含阿司匹林)。我们比较了基线NIHSS > - 3患者在氯吡格雷负荷和未负荷情况下的结果。结果。1011例患者符合纳入标准(43.6%女性，69.1%黑人，中位年龄63岁)。与未加负荷的患者相比，加负荷的患者基线NIHSS较低(8对9，)。两组有相似的出血性转化风险(）和有症状的出血（)。负重的患者神经系统恶化率较低(38.9%对48.3%，)和更低的住院死亡率(4.3%对13.4%，)比那些没有加载。在入院时调整NIHSS (OR = 0.71, 95% CI 0.4633-1.0906)后，两组患者出现功能不良的可能性没有差异。)。结论。氯吡格雷负荷剂量不会在我们的回顾性研究出血性转化或有症状的颅内出血风险增加，并且与降低neuroworsening以下中度和重度中风的发生率有关。

1.介绍

氯吡格雷常用来预防缺血性中风。一些研究提出了一种使用氯吡格雷的方法，即在不适合tPA治疗且有进展性卒中风险的缺血性卒中患者中，通过急性给药负荷剂量。非负载剂量的氯吡格雷需要3 - 5天才能完全抑制血小板聚集，而负载剂量为300毫克的氯吡格雷在6小时内表现出明显的抑制作用[1,2]。几个主要的临床试验研究了氯吡格雷在轻度急性缺血性中风(AIS)和短暂性脑缺血发作(TIA)中的安全性和有效性。患有轻度AIS和tia的患者是中风复发的高危人群[3.- - - - - -5]。这些患者经常被排除在tPA治疗之外，因为他们的缺陷太轻，不适合治疗，到医院时已经完全解决，或者正在窗外接受tPA治疗[6]。由于这些原因，临床试验限制了未成年AIS和TIAs的登记[7- - - - - -9]。由于这种局限性，有关氯吡格雷负荷疗法在轻度缺血性中风患者中的安全性和有效性的文献资料很少。

在这项研究中，我们通过检查卒中进展引起的出血并发症和神经恶化，研究了在中、重度缺血性卒中中使用负载剂量氯吡格雷的安全性和有效性。

2.方法

所有在2008年7月至2013年10月期间连续在Tulane医疗中心就诊的患有AIS的中风患者都是从我们前瞻性收集的中风登记处确定的[10]。年龄小于18岁的患者和接受tPA治疗的患者被排除在所有分析之外。

根据Org在急性卒中治疗中的试验对卒中病因进行分类[11]。当tPA禁忌症和基线成像没有完全全区域梗死的患者存在进行性卒中风险时，在入院后6小时内给予至少300 mg的氯吡格雷负载剂量(含或不含阿司匹林)。值得注意的是，以往的研究在卒中后负荷给药时间(36、24和12小时)上有所不同，而最近的研究力求尽早给药[7- - - - - -9,12]。

2.1。定义

患者署4)被认为有中度至严重中风[3.- - - - - -5]。有症状的颅内出血(sICH)被定义为实质血肿与NIHSS增加至少4点。住院病人的并发症被定义为感染、血管水肿、全身出血或复发性血栓事件。

差功能的结果被上放电2定义为的mRS>。Neuroworsening被定义为任何24小时时期内的增加NIHSS由至少2个点[13]。不良出院被定义为不属于家庭或住院康复的处置。

2.2。统计数据

第一组分析对所有接受负荷剂量氯吡格雷的患者进行。我们比较了有轻微AIS的患者和有更多轻微AIS的患者。第二组只分析轻度以上AIS患者。

皮尔逊卡方检验或费舍尔精确检验被用来比较分类数据。独立样本-检验或Wilcoxon秩和检验用于比较连续数据，在适当的情况下。

进行多因素回归分析，包括对年龄、入院时血糖水平和基线NIHSS的调整和不调整。遗漏的案例在分析过程中被审查。

3.结果

1011例患者符合纳入标准;其中，43.6%(441/1011)是女性，69.1%(699/1011)是黑人，平均年龄63岁。在纳入的患者中，365/1011例装载了氯吡格雷。

3.1。轻度中风与中度和重度中风的对比

在365名负荷患者中，155名(42.5%)患者出现轻度缺血性中风(NIHSS < 4)， 209名(57.3%)患者出现轻度缺血性中风(NIHSS)表4)。1演示了这两组的人口统计数据(表)1)。


	NIHSS 3或更小，并加载	NIHSS 4个或更多，并加载	价值
	（42.6％）	(57.4%)	价值

年龄，平均年龄(最小-最大)	61 (21 - 90)	65 (31 - 99)	<0.001
非裔美国人，数量（％）	102/155 (65.8%)	151/209 (72.3%)	0.341
性别，女性人数(%)	67/155 (43.2%)	98/209 (46.9%)	0.487
高脂血症	66/155 (42.6%)	95/208 (45.7%)	0.557
HTN	119/155 (76.8%)	174/208 (83.6%)	0.100
吸烟	63/154 (40.9%)	78/205 (38.1%)	0.583
DM	55/153 (35.95%)	204分之74（36.27％）	0.949
之前的行程	50/155（32.26％）	209分之107（51.20％）	<0.001
每日酒精	12/81 (14.81%)	16/106 (15.09%)	0.958
葡萄糖在入学	108（68-495）	116 (57 - 574)	0.199
心房纤颤	6 (3.9%)	21 (10.5%)	0.022
双氯维克斯和阿司匹林	141例(92.2%)	184（91.5％）	0.835
住院时间，中位数(最小-最大)	3 (1-39)	7 (1-52)	<0.001
住院病人的并发症	11/87 (12.7%)	54/137 (39.4%)	<0.001
UTI	5/155 (3.2%)	31/209 (14.8%)	<0.001
肺炎	2/155 (1.3%)	17/208 (8.2%)	0.004
经常性血栓性事件	29/153 (19.0%)	86/206 (41.8%)	<0.001
Neuroworsening %	26/153 (17.0%)	81/208 (38.9%)	<0.001
烤面包			0.342
Cardioembolic	27/155 (17.4%)	49/209 (23.4%)
Large vessel	36/155 (23.2%)	57/209 (27.3%)
小血管	50/155 (932.3%)	56/209 (26.8%)
Cryptogenic > 1 cause	5/155 (3.2%)	3/209 (1.4%)
不明原因引起的任何原因	25/155 (16.1%)	209分之25（12.0％）
其他(无血管解剖)	12/155 (7.7%)	19/209 (9.1%)
F/uCT1或F/uCT2在36小时内出现出血性梗死	52分之3（5.8％）	99分之24（24.2％）	0.006
症状出血F / uCT1或F / uCT2	1/60（1.7％）	2/114 (1.8%)	1.000

轻度中风患者住院时间短，并发症发生率低(见表)1)。

轻度中风患者发生出血性转化的可能性，3(5.8%)，与中度至重度中风患者相比，24 (24.24%)，。根据年龄和入院时血糖水平进行调整后，中、重度中风患者在入院时出现新的出血或出血转化的可能性要高7倍(or = 7.6;可信区间1.49,18.30;)，而不是轻度中风患者。这两组有相似的sICH频率，。

3.2。加载与不加载中度和重度中风

纳入研究590（58.4％）1011名缺血性脑卒中患者有中度至重度缺血性中风。这些209（35.4％）被加载。有（谁被加载和那些谁在中风风险方面没有患者之间没有差异表2)。


	NIHSS≥4，未加载	NIHSS≥4，已加载	价值

年龄，平均年龄(最小-最大)	65（19-103）	65 (31 - 99)	0.989
非裔美国人，数量（％）	269例(70.6%)	151例(72.3%)	0.757
性别，女性人数(%)	184例(48.3%)	98例(46.9%)	0.744
高脂血症	148例(39.2%)	95例(45.7%)	0.125
HTN	294例(77.6%)	174例(83.7%)	0.080
吸烟	121例(31.8%)	78例(38.1%)	0.131
DM	141例(37.9%)	74（36.3％）	0.699
之前的行程	179例(47.2%)	107例(51.2%)	0.357
葡萄糖在入学	124（61-831）	116 (57 - 574)	0.207
心房纤颤	59（15.7％）	21 (10.1%)	0.060
双氯维克斯和阿司匹林	0 (0.0%)	184（91.5％）	<0.001
入场NIHSS，中值（最小 - 最大）	9（4-37）	8 (4-31)	0.005
住院时间，中位数(最小-最大)	8（0-95）	7 (1-52)	0.001
住院病人的并发症	139/291 (47.8%)	54/137 (39.4%)	0.105
UTI	67（17.6％）	31 (14.8%)	0.383
肺炎	42 (11.0%)	17 (8.2%)	0.271
经常性血栓性事件	190例(51.5%)	86例(41.8%)	0.025
Neuroworsening %	179例(48.3%)	81例(38.9%)	0.031
差的功能结果（MRS> 2）	311例(81.6%)	152例(72.7%)	0.012
不利的性格	29 (10.9%)	11 (16.9%)	0.178
署d / c	6 (0-42)	4 (0-42)	0.002
出院夫人，中位(最低-最高)	4 (- 6)	3 (- 6)	<0.001
mRS 0–2	70例(18.4%)	57（27.3％）	0.012
夫人3 - 4	200（52.5％）	114例(54.6%)	0.633
夫人5 - 6	111例(29.1%)	38 (18.2%)	0.003
F/uCT1或F/uCT2在36小时内出现出血性梗死	56 (24.8%)	24 (24.2%)	0.918
症状出血F / uCT1或F / uCT2	2（0.9％）	2（1.8％）	0.599

接受负荷的患者在基线时的NIHSS低于未接受负荷的患者(中位NIHSS为8对9，)。负重病人的住院时间比没有负重的病人短(平均住院时间为7天和8天，)。与未接受氯吡格雷负荷治疗的患者179(48.3%)相比，接受负荷治疗的患者发生神经恶化的可能性显著降低81 (38.9%)，。入院时调整NIHSS后无统计学意义。与不负重的51/381(13.4%)相比，负重的患者显著降低了9(4.3%)的住院死亡率，。两组在住院并发症方面无显著差异，。负重的患者有明显更好的功能结果(中位mRS 3比4，出院时NIHSS明显减少(中位NIHSS为4比6，）比那些没有装谁（表2)。可怜的功能结局是患者更频繁谁不装（81.6％对72.7％，)。在调整年龄、葡萄糖、入院时NIHSS、HTN、HLD、DM和吸烟后失去统计学意义，。

与未接受氯吡格雷负荷的患者56(24.8%)相比，接受氯吡格雷负荷的患者发生出血性转化的风险不高24 (24.4%)，。谁是装载了氯吡格雷的患者没有SICH，2（1.8％）的风险较高，相比那些谁没有，2（0.9％），。两组在调整年龄、葡萄糖、入院时NIHSS、HTN、HLD、DM和吸烟后发生出血性转化和sICH的风险相似。。在调整阿司匹林和Plavix双重抗血小板治疗后，这仍然不显著(表)3.)。


预测	结果	未经调整	调整	全面调整	全面调整

加载和NIHSS > 3对比未加载和NIHSS > 3	可怜的功能恢复	0.60 (0.402 - -0.90) 值= 0.012	0.56 (0.366 - -0.85) 值= 0.006	0.67 (0.42 - -1.06) 值= 0.087	2.97（0.36-24.40）值= 0.310
加载和NIHSS > 3对比未加载和NIHSS > 3	不利的放电处理	0.71 (0.50 - -1.02) 值= 0.061	0.70 (0.49 - -1.00) 值= 0.050	0.85 (0.57 - -1.26) 值= 0.423	1.77 (0.59 - -5.30) 值= 0.307
加载和NIHSS > 3对比未加载和NIHSS > 3	入院时出现新的梗塞	1.18 (0.41 - -3.41) 值= 0.764	1.28 (0.43 - -3.74) 值= 0.657	1.59 (0.48 - -5.33) 值= 0.448	0.60（0.05-6.74）值= 0.677
加载和NIHSS > 3对比未加载和NIHSS > 3	新的出血或住院期间出血性梗死	0.97 (0.56 - -1.68) 值= 0.918	1.00 (0.57 - -1.73) 值= 0.995	1.27 (0.71 - -2.27) 值= 0.420	0.0 (0 - 0) 值= 0.989

调整年龄，血糖管理;调整了年龄，NIHSS基线，葡萄糖管理，HTN，HLD，糖尿病和吸烟;调整了年龄，NIHSS基线，葡萄糖管理，HTN，HLD，DM，吸烟，双重治疗。

4.讨论

常见中风专家发现自己在tPA的禁忌，往往氯吡格雷负荷是选择的干预试图阻止中风进展的情况。目前的证据显示加载与氯吡格雷不增加患者的轻微AIS或TIA的[出血的危险7- - - - - -9]。

通常氯吡格雷尽管缺乏强有力的数据支持这一做法给予患者中度至重度中风。

已经确定的是出血性转化或SICH与TPA处理后的风险为卒中严重程度（NIHSS）增加[上升14,15]。装氯吡格雷也是这样吗?关于这种疗法在中度和重度中风患者中的安全性和有效性，目前只有很少的数据可用。先前的初步研究(，平均NIHSS = 6）建议用36小时症状发作是安全的内氯吡格雷该加载;根据行程严重性这项研究并没有分层的安全性[12]。另一项研究(，中值NIHSS = 4）表明，加载与氯吡格雷并没有在出血事件[短期增加相关16]。

4.1。加载轻度与中度加载和严重卒中

在我们的研究中，与轻度中风患者相比，中度和重度stokes患者在接受氯吡格雷负荷后更有可能出现出血性转化。虽然这个发现可能很容易地解释为中风的严重程度的差异在演讲中,我们进行这种比较,因为缺乏强有力的数据指导患者使用氯吡格雷加载中度和重度中风,我们发现较高的出血性转换可能创建一个错觉,氯吡格雷加载驱动出血性转换和阻止供应商装载这些患者氯吡格雷。为了进一步调查这一问题，我们对中度至重度中风患者进行了第二次分析，以比较接受氯吡格雷负载剂量的患者和未接受的患者。

4.2。负荷与不负荷之间的中度到重度中风

中度至重度中风患者，负重的患者与没有负重的患者相比，没有更高的出血转化频率。在我们的研究中，给中度和重度中风负荷剂量的氯吡格雷不会增加住院期间出血性转化或sICH的风险。在没有临床试验证明氯吡格雷负荷对中度至重度中风患者的安全性的情况下，负荷或不负荷的决定留给治疗专家自行决定。我们希望我们的数据将有助于做出更明智的决定，并将为未来的临床试验提供一个平台。

在我们谁是装载了氯吡格雷少neuroworsening和住院时间较短研究的患者;然而，在其他短期成果的措施没有显著差异。

4.3。限制

局限性包括回顾性和选择谁将会被载入没有随机的。没有常规进行重复脑成像;因此，抽样偏差可能限制大脑出血的检查，那些谁经历neuroworsening。无症状性出血性梗死的氯吡格雷负荷后的真实利率是，因为这个原因，不得而知。患者谁收到氯吡格雷负荷中度和重度中风过少NIHSS入院的病人相比，与未装谁中度和重度中风;这使得一些研究结果难以解释。谁入院接受双重抗血小板治疗的患者并不一定留在他们入院休息双重抗血小板。

相互竞争的利益

两位作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

Amir Shaban设计了这项研究，获取了数据，并起草了手稿。Dominique J. Monlezun和Natalia Rincon负责统计分析和稿件编辑。乔纳森·悌乌获得了这些数据。Melisa Valmoria负责数据采集和文稿撰写。Sheryl Martin-Schild设计了这项研究并编辑了手稿。

参考文献

I. Muller, M. Seyfarth, S. Rudiger等，“高负荷剂量氯吡格雷对冠状动脉支架置入术患者血小板功能的影响”，心第85卷，no。1，第92-93页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
W. Hochholzer, D. Trenk, D. Frundi等人，“在一组未经选择的经皮冠状动脉介入治疗候选人群中，600毫克负荷剂量氯吡格雷后血小板抑制的时间依赖性，”循环，第111卷，no。2005年，第2560-2564页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
S. C.约翰斯顿，D. R.格雷斯，W. S.布朗纳和S.西德尼，“TIA的急诊科确诊后短期预后，”美国医学协会杂志第284卷，不。22, 2901-2906页，2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
J. K. Lovett, M. S. Dennis, P. a . Sandercock, J. Bamford, C. P. Warlow，和P. M. Rothwell，“第一次短暂性脑缺血发作后中风的早期风险，”中风第34卷，no。2003年，第8页，e138-e140。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. J. Coull, J. K. Lovett，和P. M. Rothwell，“短暂性缺血性发作或小中风后中风早期风险的基于人口的研究:对公共教育和服务组织的影响，”英国医学杂志，第328卷，第2期。7435，第326-328页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
P. A. Barber, J. Zhang, A. M. Demchuk, M. D. Hill和A. M. Buchan，“为什么中风患者被排除在TPA治疗之外?”病人资格分析"神经学第56卷，no。8, 2001年1015-1020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
J. Kennedy, M. D. Hill, K. J. Ryckborst, M. Eliasziw, a . M. Demchuk，和a . M. Buchan，“快速评估卒中和短暂性缺血性发作以预防早期复发(更快):一项随机对照试点试验”，柳叶刀神经病学第6卷，no。11，页961-969,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
王洋，王洋，赵欣欣等，“氯吡格雷配合阿司匹林治疗急性小中风或短暂性脑缺血发作，”《新英格兰医学杂志，第369卷，no。1, 2013年11-19页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
S. C. Johnston, J. D. Easton, M. Farrant等，“血小板导向抑制在新TIA和小缺血性中风(POINT)试验:原理和设计，”国际中风杂志，第8卷，no。2013年，第479-483页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
J. E. Siegler, A. K. Boehme, A. M. Dorsey等人，“一个全面的中风中心病人登记:优势，限制，和经验教训，”医学生研究期刊第2卷第1期2, 2013年21-29页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
王建民，“急性缺血性脑卒中亚型的分类”，国立中山大学医学研究所硕士论文。用于多中心临床试验的定义。吐司。Org 10172在急性中风治疗中的试验"中风卷。24，没有。1期，第35-41，1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
《负荷:阿司匹林和氯吡格雷在急性缺血性中风和短暂性脑缺血发作中的安全性初步研究》，M. Meyer, K. C. Albright, T. A. Allison, J. C. Grotta，《负荷:急性缺血性中风和短暂性脑缺血发作中负荷阿司匹林和氯吡格雷安全性的初步研究》中风和脑血管疾病杂志第17卷，no。1, 26-29页，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
J. E. Siegler, A. K. Boehme, A. D. Kumar, M. A. Gillette, K. C. Albright，和S. Martin-Schild，“国立卫生研究院中风量表的什么变化应该定义急性缺血性中风的神经系统恶化?”中风与脑血管病杂志第22卷，第2期。5，第675-682页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
D.坦讷，S. E.卡斯纳，A.M Demchuk等人，“静脉注射重组组织纤溶酶原激活疗法在临床实践中的急性缺血性卒中后脑出血的风险增加的标志物：多中心的rt-PA急性中风调查”循环卷。105，没有。14，页。1679年至1685年，2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
M. Lou, a . Safdar, M. Mehdiratta等，“HAT评分:一种预测溶栓后出血的简单评分量表”，神经学第71卷，no。18, 1417-1423页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
L. Y. Leung, K. C. Albright, A. K. Boehme等，“负荷氯吡格雷观察急性缺血性中风患者短期出血事件，”中风和脑血管疾病杂志第22卷，第2期。7，第1184-1189页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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