鞘内自体骨髓单核细胞移植在慢性中风

文摘

细胞疗法被广泛地探讨管理的中风和展现了巨大的潜力。它已被证明协助重建中枢神经系统通过诱导neurorestorative影响血管生成的过程中,神经发生,并减少胶质疤痕形成。在这项研究中,鞘内管理的影响自体骨髓单核细胞(BMMNCs)分析慢性中风患者的恢复过程。24例诊断为慢性中风接种细胞疗法,多学科neurorehabilitation紧随其后。他们评估功能独立性测量(鳍)客观地评估站和行走平衡,移动,和手的功能。24例,12改善步行,10手功能,6站平衡,9走平衡。进一步的因素分析。年轻组的患者显示的所有领域更高比例的提高。病人细胞疗法在中风后2年显示更好的变化。缺血性中风的类型有更好的恢复比出血性中风。 This study demonstrates the potential of autologous BMMNCs intrathecal transplantation in improving the prognosis of functional recovery in chronic stage of stroke. Further clinical trials are recommended. This trial is registered withNCT02065778。

1。介绍

卒中后复苏相当异类,因为它是由站点和损伤的程度。复苏的过程发生通过自发的结合和learning-dependent流程。这些包括恢复(恢复受伤的神经组织的功能状态),替换(重组幸免通路为了学习失去功能),和补偿(减少受损病人的函数之间的差异和环境要求病人)(1]。上述事件发生的过程包括血管、神经发生、突触可塑性(2]。

这些患者的总体结果提高了快速诊断,早期预防治疗,并发症的早期识别,和动员3]。在中枢神经系统(CNS)侮辱像中风,静止的干细胞存在于骨髓动员和移民的增加从居民骨髓进入血液循环由于中枢神经系统的细胞因子的生产。因此,招聘的骨髓细胞受伤的大脑区域放大。这个过程是自然恢复过程的驱动因素4]。然而,随着慢性阶段方法,调动细胞的数量减少,从而减少的速度复苏。大部分的康复方法的概念是基于神经可塑性和皮层重组后可用的神经元损伤,从而协助功能恢复的自然模式(5,6]。

细胞疗法有可能诱发上述neurorestorative流程。干细胞是治疗由于其multipotency有利;它们可以增加体外和嫁接到发展和成熟的中枢神经系统7- - - - - -9]。成人骨髓富含干细胞。干细胞来源于骨髓有巨大潜力治疗中风的代理商管理。他们很容易获得,可以扩展容易体外对自体移植2]。也可以分化成神经元在接触各种诱导方案,能够分泌的生长因子,这些神经元生存的关键(10- - - - - -13]。有越来越多的证据支持的能力骨髓衍生细胞从骨髓动员到外周血,最终归巢到受伤的大脑。这个动作是体现在骨髓干细胞动员后缺血性脑损伤(4]。有各种各样的临床试验包括动物和人体模型进行的,旨在评估的影响细胞疗法在中风。细胞移植后的变化观察到的动物研究包括血管生成增加,增加了调制的神经营养生长因子,减少梗塞卷(14- - - - - -20.]。人类研究显示增加了神经可塑性,提高功能恢复,恢复神经赤字。有增强血管生成的结果增加内源性VEGF水平和其他神经营养因子(21,22]。

有必要分析细胞疗法的效果在慢性中风患者。在这项研究中,我们研究了影响自体BMMNCs 24慢性中风患者达到高原期。

2。材料和方法

2.1。研究设计

这项研究的目的是分析如果移植自体BMMNCs连同neurorehabilitation有助于改善病人的功能水平,以及平衡,手功能,移动。非随机样本30慢性中风患者被纳入研究。这些6患者失去跟进,因此他们不包含在分析;参见图1。

2.2。病人的选择

患者选择基于世界医学协会赫尔辛基宣言:涉及人体受试者的医学研究中的伦理原则(23]。协议的研究机构委员会批准的干细胞研究和治疗(IC-SCRT)按照印度医学研究理事会()的指导方针。入选标准是男性和女性患者,年龄18岁以上,诊断为中风的临床表现和MRI发现。排除标准出现呼吸窘迫,出现急性感染,如艾滋病毒/乙肝病毒、丙肝病毒、恶性肿瘤,和其他急性疾病如呼吸道感染、发热、血红蛋白小于8,出血倾向,骨髓疾病,左心室射血分数< 30%,怀孕或哺乳。执行的干预是在获得书面知情同意所有病人/家属的感情更高的心理功能。

2.3。Preintervention评估

在细胞移植前,所有的病人接受了全面的神经系统评估。他们评估站立和行走平衡,手功能,和移动。功能评估进行功能独立性测量(鱼类),而更高的心智功能测试在迷你精神状态检查(MMSE)。所有患者接受常规生化、血清学和血液测试医疗健康。如果患者对抗凝血剂,他们停止了48小时前程序并重新启动程序后48小时。

2.4。隔离BMMNCs

所有这些患者粒细胞集落刺激因子注射前48小时和24小时程序,调动细胞和增强它们的数量。骨髓愿望进行局部麻醉或镇静,根据个人情况。大约120毫升的骨髓是吸气从右侧髂前上棘针使用骨髓愿望,在肝素化管收集。单核细胞(跨国公司)通过密度梯度分离。孤立的跨国公司是手动检查可行性并确认由碘化propidium细胞计数机器上。平均生存数是96%。跨国公司是检查CD34 +通过荧光激活细胞分类使用CD34抗体PE(流式细胞仪)。

2.5。管理BMMNCs

分离的跨国公司(体重(公斤)×10⁶)后立即进行分离。使用一个脊椎穿刺针,囊壁在- 5腰椎穿刺的空间。通过脊髓细胞被注射针。患者在静脉注射甲基强的松龙1通用在500毫升铃声乳酸细胞移植的过程,以避免当地反应的细胞。

2.6。Neurorehabilitation

细胞移植后,每一位病人接受了一个个性化的neurorehabilitation程序设计根据每个病人需求组成的物理治疗,职业治疗和心理干预。

2.7。监控和跟踪

患者定期监测任何直接的负面影响在医院4天之后细胞疗法。定期随访的患者建议每年3个月和6个月之后。在每次随访,病人接受了完整的神经系统评估和监测任何长期的不利影响。随访至少6个月,最长4.5年。

结果的措施。所有的病人评估鱼翅。他们也为移动的变化,评估手功能,站立和行走的平衡。

3所示。结果

24例诊断为慢性中风被包括在本研究基于集合包含和排除标准。所有患者的人口学特征详细描述表1。这些患者的中风领土病变包括额:2例,颞:1,frontoparietal: 1,颞顶:4,temporooccipital: 1,顶叶枕:1,frontotemporoparietal: 4,额颞顶叶枕:2,丘脑的:1,gangliocapsular: 4, BG,丘脑,脑桥和放射冠:1,额颞顶叶枕,BG,和中间的时间:1、脑桥、BG和小脑:1。所有患者接受自体BMMNCs鞘内。细胞疗法后,病人接受个性化的neurorehabilitation。的病人没有任何重大不良事件。24例,3例同意接受正电子发射tomography-computerised断层扫描(磁共振)成像前后细胞疗法。PET扫描显示在图2。

3.1。统计分析

使用描述性统计分析患者的人口学特征;见表1。患者根据年龄分组,类型的中风,中风以来,大脑的参与。随着病人数量的低,每小组中百分比分析寻找改善症状的比例,在每组功能。统计分析是通过魏克森讯号等级测试比较预处理和post-FIM值。这个测试都使用了SPSS 20.0版;见表3。

结果表明,总体24例,12改善步行,10手功能,6站平衡,走路平衡,9和10患者功能状态;见表2。不到60岁患者显示出改善的比例更高领域的移动,手功能,和坐着和站着平衡,而患者年龄超过60岁。他们还显示改善鱼类的分数。斯托克城集以来似乎也影响经济复苏的病人。改进的比例较高的患者,其集中风还不到2岁,相比那些中风的病人年龄超过2年。缺血性中风类型的患者最好的结果在所有提到的地区,比那些有出血性中风。同时,患者右脑参与显示更高比例的提高移动领域,站在平衡,和步行平衡,而左脑;见表2。

对高级心理功能,总,9例患者的影响。两个病人表现出更高的改善心理功能细胞疗法和neurorehabilitation之后。有一个统计上的显著差异()在鳍分数前后细胞疗法。结果中描述的数据3,4,5,6。

4所示。讨论

最初,它被认为是中枢神经系统并不拥有后再生能力和neurorestorative过程是不可能对中枢神经系统的侮辱。随着时间的推移,大脑的理解大大先进,与神经可塑性等属性证明大脑能够再生和修复。因此,它是至关重要的搜索更新颖的治疗方法可在慢性阶段管理的中风和增强大脑的内在属性的神经可塑性和神经复苏24]。

4.1。理由使用细胞疗法在中风

神经发生、血管再生和突触可塑性,导致neurorestoration的过程,有助于中风后的功能恢复。看到,成年啮齿动物的大脑产生subventricular区的神经祖细胞(SVZ)和海马齿状回的整个生活的动物。内源性前体是脑损伤后神经元替代来源,这是建议的持久性成年哺乳动物大脑的神经发生。中风后,成神经细胞SVZ的人口大大扩展。这些细胞然后招募半影区,梗塞接壤的区域,在那里他们可以分化成神经元,从而取代丢失的神经元(25,26]。成神经细胞也可能协同作用的微脉管系统导致刺激血管再生和突触活动在当地的环境,促进神经恢复(24]。脑损伤后,突触可塑性相关行为改变和功能恢复27]。潜在形态策略使大脑神经回路重组包括增加树突分枝[28]。中风后,在半影区突触活动增加。这是证明等增加突触蛋白的表达synaptophysin与增长相关的蛋白质。这些蛋白质的生产是增强与成功neurorestorative治疗(29日]。为了应对损伤,如中风、静止的干细胞的骨髓动员导致迁移的居民增加骨髓进入血液循环。关键趋化因子与这些细胞的静止在骨髓基质衍生因子- 1 (SDF-1),它通过其主要行为受体cxcr (C-X-C趋化因子受体类型4)。这个途径对干细胞迁移和播种至关重要。当自卫队被激活时,这些干细胞被激活和释放的循环。中枢神经系统就会导致这些细胞通过细胞因子生产的动员,放大在中风。因此,招聘的这些细胞在大脑中增加4]。

4.2。的作用机制BMMNCs中风

BMMNCs模仿自然的复苏过程的机理后,正如上面所讨论的。骨髓干细胞的再生潜能,干细胞的一种,在各种研究进行验证,包括脑缺血(30.]。也有一些研究显示长期改善功能结果中风患者由于增加大脑的可塑性,延迟治疗后与干细胞(31日- - - - - -33]。骨髓干细胞是多能干细胞可以分化为不同的组织类型,包括星形胶质细胞、神经元和大脑内皮细胞(14,34]。这些细胞分泌多种生长因子VEGF、bFGF, BDNF促进卒中后功能的结果。神经发生,这些生长因子的支持和增强血管生成和突触可塑性界限不明的地区(17,35,36]。连同上述neuroreparative过程,跨国公司也减少胶质疤痕形成,促进glial-axonal重建。因此,跨国公司采取多效性的方式来刺激大脑重塑(32]。

4.3。源、选择和给药途径

骨髓单核细胞被选中的类型,因为它们是最容易和最研究的干细胞来源。最初被认为只包含骨髓造血干细胞类型。然而,越来越多的证据说明这个概念。骨髓细胞包括造血干细胞、组织祖细胞、基质细胞,以及专门的血液细胞在不同的发展阶段。这些细胞有不同的潜在的分化和细胞形成组织形式不同于主要的干细胞(37]。因为它们是自体,使用这些细胞不持有任何移植物抗宿主疾病或肿瘤的风险。介绍了这些细胞鞘内注入病人系统。鞘内路线被用于管理的细胞,因为它是一种微创技术。它也被发现,管理通过脑脊液鞘内可能是一个更有针对性的传播方式比静脉注射38]。

细胞疗法已被证明在许多神经系统疾病的改善功能状态,其中包括脑瘫、智力迟钝、脊髓损伤和中风以及[39- - - - - -46]。有一个随机对照试验自体间充质干细胞移植的长期影响缺血性中风患者。随机对照试验是由李和他的同事在2010年执行,评估长期影响自体间充质干细胞移植的患者大脑中动脉梗塞。共有52名患者被随机分配间充质干细胞(MSC)治疗组和对照组,随访5年。与对照组相比,后续改良Rankin规模(夫人)得分下降,而夫人0 - 3的患者数量的增加在MSC。临床改善MSC组与血清水平相关的基质细胞衍生因子- 1和参与的程度subventricular侧脑室的区域。作者因此得出结论,静脉注射自体msc移植是安全的中风患者在长期随访(22]。

这里,总体患者显示改进领域的移动,手功能,站立和行走平衡和功能。这些改进可以导致生理过程发生在大脑中的微孔水平细胞疗法的结果。BMMNCs neurorestorative效应产生的血管生成,neovascularisation,生长因子的生产,和旁分泌作用导致突触可塑性在半影区域在大脑中。这些流程帮助神经元地图的形成,这与neurorehabilitation加强。在目前的研究中,所有的患者接受治疗的标准方法,还展示了残余赤字之前接受细胞治疗。观察到有几个因素,影响中风患者的康复。因素如年龄、中风以来,类型的中风,和大脑的参与分析,看看他们是否有任何影响卒中后康复。观察,患者年龄小于60岁显示更高比例的改进对移动,手功能,站立和行走平衡,和鱼翅的分数,而病人年龄超过60年。在老年群体中较小的复苏的原因是多因素疾病。在过去,来自骨髓干细胞的数量随着年龄的增长而下降。 There is also an age related decline in the “fitness” of these cells, which might affect their usefulness in remodeling of the CNS [47]。衰老过程与进步的损失在跨多个系统功能包括感觉、认知、记忆、运动控制和感情。在老年人中,有4个核心因素相互影响,因此创建一个大脑功能退化的恶性循环。这四个因素包括时间表的大脑活动,减少噪声处理,削弱neuromodulatory控制,和消极的学习(48]。年龄相关的大脑可塑性的变化也被证明在过去。功能连接系统中神经递质相互作用可能改变年龄的函数。谷氨酸在细胞功能的维护,以及随年龄减少细胞死亡。几个glutamatergic转运蛋白和受体发挥重要作用在突触和树突可塑性49]。影响平衡和增加不稳定由于老化,老年患者不太可能进行剧烈的运动,从而直接影响康复的质量(50]。之前的研究表明,年轻患者更好的生存和早期和长期结果(51]。

中风以来是另一个因素分析研究。组患者的卒中后不到2年,显示更好的改善的所有领域,相比那些中风发作2年以上。有研究哪个州,中风患者的早期干预显示更好的结果对功能性收益鱼翅测量(52]。中风后随着时间的增加,有一个改变的肌肉结构和功能。肌肉萎缩是见过,转向快肌凝蛋白重链hemiparetic腿部肌肉,导致步态模式的改变。随着时间的推移,挛缩、畸形,导致生物力学改变对齐,直接影响康复。在微孔层,神经元损伤后,炎症过程开始,随着时间的推移导致疤痕在神经层面。因此大脑的可塑性降低,很难通过神经元的过程映射学习新模式。在生理层面已经假定干细胞和g - csf动员诱导CD34细胞可能是导致血管生成,为神经再生提供了一个支持性的微环境,和血管再生和神经发生的干细胞与g - csf在慢性中风治疗中扮演的角色功能恢复(53]。神经发生和血管生成,msc显著减少胶质疤痕形成,促进glial-axonal改造(32]。

中风是分为2大类,根据pathophysiology-ischemic和出血性中风。出现在文献中,出血性中风比缺血性中风更严重和整体很差的结果,由于体积较大的出血。在出血性中风,破裂的血管导致溢出的血液进入邻近脑组织,因此影响大脑的周边地区和减震的功能,随着主要出血区。相比之下,缺血性中风似乎更好的结果,由于抵押品梗塞的邻近区域的血液循环,从而维持组织生存能力和防止扩张的损伤54]。我们假定,在出血性中风,更多数量的干细胞可能需要重构的广泛损伤,而缺血性中风。我们研究的结果与上述事件。缺血性中风患者显示更好的结果的形式更高比例的改进移动,手功能,站立和行走平衡,鱼翅的分数。

大脑的参与可能会影响中风患者的结果。在一项研究中,它已被证明的总功能分数右脑影响患者入院和出院时略高于与左脑的影响在所有年龄组。较小的可能的原因改善患者的左脑的感情是由于统计部分的得分明显降低沟通和社会认知,最有可能影响失语症(55]。

希克斯等人在2007年的一项研究证明了体育活动的作用和丰富的环境恢复与干细胞治疗中风模型当管理。丰富住房和自愿跑步锻炼增强移植干细胞的迁移对卒中后受伤的区域和有一个趋势增加干细胞的生存。浓缩的数量也增加了内生subventricular带的祖细胞移植的动物。功能恢复以缸测试是促进只有当干细胞移植结合浓缩和移植后7天跑步锻炼。这些结果表明,移植的干细胞在促进复苏的能力可以增强环境因素如康复(56]。

在这项研究中,所有的患者都有选择接受18-fluorodeoxyglucose (FDG) PET CT扫描。24例,3例同意接受PET CT扫描细胞疗法之前和之后的差距1年。PET CT扫描是一种无创性功能成像工具,检查相关的大脑的代谢活动的变化与神经组织的活动。18-FDG染料用于PET CT扫描是一种模拟细胞的葡萄糖提供功能信息基于葡萄糖吸收。葡萄糖转运蛋白,运输前的细胞。这是代谢和转化为磷酸FDG-6,无法进一步代谢,被困进细胞内,无法穿透细胞膜这个分子。这个捕获的葡萄糖分子被认为是直接与组织中的糖酵解速率成正比。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取减少表明减少代谢活动(57,58]。标准摄入值(SUV)用作氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的相对测量(59]。这些值比较正常控制的SUV和标准差(SD)值计算表明的大脑区域的功能超出了正常的范围。因此,在缺血性中风方面的机能减退被视为代谢减退。机能减退地区氟- 18 -去氧葡萄糖摄取增加表明改进。neoangiogenesis,我们假设旁分泌作用和各种生长因子的分泌导致改善氧化和功能受损的神经元,导致葡萄糖摄取增加,从而增加缺血性的代谢活动区域(见图2)。

5。限制

本研究的局限性是它是一个非随机化,不受控制的单中心研究小样本大小和异构组。此外,细胞疗法的有效剂量和时间需要研究。细胞疗法的重复剂量对慢性中风患者的恢复需要分析。注射细胞的磁性标签将有助于分析这些细胞在大脑受伤的归航。磁共振是只有3例24。我们会有一个更好的洞察力的变化在微孔级别如果调查用于完整的样例。虽然这个研究表明改善慢性阶段,很难属性单独细胞疗法或康复。

6。结论

这是一个初步研究,支持细胞疗法和neurorehabilitation的使用。它还表明,鞘内自体BMMNCs移植是安全的,可行的,微创,一个可行的选择。它可能有利于加速慢性中风患者的功能恢复,提高康复的结果。因此,通过增加复苏的过程,耗尽所有可用的治疗方案后,细胞治疗慢性中风满足当前尚未被满足的医疗需求。早期干预可能会影响慢性中风患者的复苏。以来中风和中风类型等因素也可能影响恢复的过程。虽然自体的鞘内政府BMMNCs增加中风的恢复过程在慢性阶段,已经到了高原,它不帮助完全恢复。因此,我们追求的不同类型的细胞,路线管理、和剂量正在进行。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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