动脉瘤性蛛网膜下腔出血模型:他们需要修复吗?

文摘

组织纤溶酶原激活物的发现治疗急性中风的研究是一个成功的故事在预防脑损伤后短暂性脑缺血(家)。这发现取决于开发栓塞中风动物模型重申,适当的建模是开发新的治疗方法的关键。与家相反,尽管广泛研究,预防或治疗脑损伤后动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH表示)尚未实现。一个缺乏足够的aSAH表示疾病模型可能导致失败。家aSAH表示的是一个重要的组成部分和股票的损伤机制。我们假设修改aSAH表示模型使用从家获得的经验建模可能促进治疗aSAH表示及其并发症的发展。本文侧重于家之间的相似和相异和aSAH表示,讨论了现有的家和aSAH表示动物模型,并提出了一种修改aSAH表示模型,有效地模拟的疾病和有潜力成为一个更好的资源研究和开发一种治疗脑损伤机制。

1。介绍

中风是全世界第二大死因。根据世界卒中组织每年大约有1500万人患有中风。五百万人死于它,另有500万人落下终身残疾(1]。缺血性中风是最和出血性中风15年中风病例总数的30% (2]。月病死率范围从13到21天到23%,缺血性中风和出血中风[25 - 35%3]。幸存者保健费用和生产力损失(保守估计每年超过540亿美元)需要研究降低中风死亡率和伤残。这个方向必不可少的一步是开发一个实验模型,复制人类的生活条件。许多动物模型解决的原因和病理生理学缺血性中风和出血性中风了。而研究使用这些模型显然已影响全球缺血性中风的治疗,这对治疗出血性中风的影响相对较小。

2。缺血性和出血性脑损伤

缺血性中风发生在脑部血液供应减少,脑功能和新陈代谢不再维护。脑缺血病灶或全球和临时或永久。其中任何一个的也是可能的;为例,动脉瘤性蛛网膜下腔出血后,病人可以开发一个短暂性缺血(由临时增加诱发ICP)其次是永久性局灶性缺血由于血栓形成或延迟血管痉挛。瞬态局部缺血(TFI)影响一个特定的大脑区域,以及暂时性缺血(家)影响整个大脑在有限的时间内;都是再灌注和/或hyperperfusion紧随其后。在短暂的缺血相比,永久性缺血血流量不会恢复部分(本地)或整个大脑(全球)。出血性中风发生在大脑的血流量减少由于颅内出血。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH表示),nontraumatic类型的硬膜内的出血,构成5%的中风和发生在颅内动脉瘤破裂和高压下喷出的血液进入蛛网膜下腔。这种暴力的血液流入窄,CSF-filled空间导致颅内压急剧增加和减少脑灌注压(CPP)和脑血流量(CBF) [4- - - - - -6]。SAH后CBF减少ICP-dependent有益也有害的,有益的,因为它节省了病人的生命通过允许一个血块密封破裂动脉瘤的圆顶和止血、有害,因为它限制了整个大脑的血流量不可预测的时间和可能的结果,最好的情况是,在一个短暂的局部或全局缺血性脑损伤,或者在最坏的情况下,脑死亡。因此,我们所知的大部分aSAH表示出血与瞬态全球低灌注和/或缺血。虽然家在aSAH表示结果自19世纪早期以来一直怀疑其真实本质仍然差定义和它的重要性很大程度上未被欣赏。因此,家之间的差异和相似之处和aSAH表示不确定,和知识家研究人员多年来积累不是用于进一步的理解SAH-related的脑损伤。这个监督的三个原因:(1)事件导致“自发”家和家动脉瘤性SAH诱发的不同,(2)突然/突然aSAH表示事件的性质使得与家很难研究[5,7),和(3),直到最近,大多数研究改善脑血管痉挛病人结果一直在推迟(又名延迟神经赤字),而不是事件发生后早期aSAH表示(8]。最近,有限的改善患者的结果经过半个多世纪的研究说服许多研究人员评估早期事件的意义,更重要的是早期家后aSAH表示结果的影响(9]。

在认识到这一新的趋势我们复习动物模型的家和aSAH表示,讨论为什么缺血性,但不是aSAH表示模型证明是成功的,减少卒中后死亡和残疾,并提出一个修改aSAH表示模型,其中包括家模型的特点和可能是一个更好的资源为研究aSAH表示的损伤机制和治疗。

3所示。家和SAH的动物模型

3.1。家模型(表1)

动物模型的家全球缺血诱导完整或不完整。在完成全球缺血血流量是完全停止,和不完整的全球缺血血流量减少到一定程度,不再能维持细胞代谢和功能(49,50]。损伤和生存的持续时间成正比全球缺血性侮辱:更大的侮辱时短和可溶解的;10到30分钟和更低的侮辱时不再或永久。因此,永久的家模型最适合研究损伤的机制,和可分解的家模型最适合研究治疗干预措施。下面我们描述模型使用最广泛的家。见表1家列表模型和动物使用。

3.1.1。Two-Vessel闭塞(2-VO)模型

缺血在这个模型是由一个瞬态双边颈动脉闭塞。变化,允许研究者控制损伤强度。轻度到中度受伤期间由动脉血压保持正常颈动脉闭塞(40,51]。严重损伤是通过降低动脉血压在颈动脉闭塞40 - 50毫米汞柱。血压降低是通过放血或药理操纵(52]。

2-VO模型的优点包括单程手术准备,生产高档前脑缺血,控制通风的能力以确保normoxia normocarbia,易于重建脑循环,适合长期研究,和相对较低的故障率。缺点是药物诱发低血压可能复杂化的解释结果(78年]。

3.1.2。Four-Vessel闭塞模型(4-VO)

缺血在这个模型是由几乎同时的四个主要的大脑血管闭塞:双边颈总动脉和椎动脉(43]。通常,首先,electrocoagulated椎动脉,然后颈总动脉闭塞周围通过收紧绳索(78年]。这个模型已被广泛研究,以确保一个成功的缺血与可接受的死亡率高发病率。然而,即使在最好的手,动物存活率4-VO后只有50% (43,79年]。4-VO的修改相结合一种温和的全身性低血压(80 - 90毫米汞柱),双边颈动脉闭塞造成更少的发病率和更多统一的脑损伤(80年,81年]。

2 -和4-VO模型经常被用来研究家(见表1)。2-VO模型通常优于4-VO模型,因为它需要更少的外科手术操作;4-VO需要两个州的手术准备,很少达到完成逆转的全球缺血(82年]。

3.1.3。压缩Bihemispheric前脑缺血(BFCI)

这个模型是由1967年克莱默和Tuynman定义由大脑缺血耐受的持续时间(28]。缺血是引起颅内压增加收缩压水平,脑灌注中断。颅内压的增加是通过人工脑脊液(CSF)注入到小脑延髓池。库兴氏反射诱发的增加可以减少ICP ganglion-blocking药物管理局(83年]。

家由BFCI是一致的,可再生的,成功创建了几个动物物种。尽管BFCI模型广泛应用不如2-VO或4-VO模型,它提供了一个很好的基础修改aSAH表示模型,我们晚些时候提出综述(见下文)。

3.2。SAH模型(表2)

脑损伤诱发aSAH表示由早期和延迟事件。早期的事件包括ICP, CBF和CPP aSAH表示时,动脉血管痉挛和延迟和延迟事件是缺血性赤字发展最初的出血后3 - 7天。由于不可预知的自然aSAH表示的(并不是每一个动脉瘤破裂)5,7),ultra-early事件的信息只能作为病人承认和监控在最初的动脉瘤破裂。因此,信息已经推迟,除非rebleed发生时,通常在数小时后最初的流血。然而,由于最初的流血挥之不去的影响,获得的数据在rebleed不能直接推断的模仿第一aSAH表示(5,7]。然而,rebleed期间获取的信息已经被用于开发aSAH表示的动物模型。这些模型被广泛用于研究早期和延迟脑损伤后aSAH表示,接受为模拟临床aSAH表示(见表2)(84年- - - - - -86年]。aSAH表示模型可以大致分为三个类别。

3.2.1之上。血液或Hemolysate注射或输液

注入模式包括介绍自体新鲜血液的56,67年,74年,87年- - - - - -89年)到小脑延髓池,prechiasmatic水箱(90年),或下一个颅内(91年,92年)或颅外动脉(84年,93年- - - - - -97年]。这个模型是广泛用于研究早期和延迟aSAH表示后受伤。在一些物种(大鼠、小鼠和狗),第二个血液注射24至48小时后第一个延迟血管痉挛的发展是必要的。这种模式的优点是它产生的损伤,并允许使用生理盐水注入虚假的控制。缺点是未能复制机械创伤,第一个侮辱感到大脑血管动脉瘤破裂(回顾[98年内)和引用)。

3.2.2。血凝块位置

在这个模型中动脉血液撤回和允许凝块体外然后手术放在外膜表面的动脉。颅内(大脑中动脉(75年])和颅外(股96年])动脉血栓有位置。这个模型研究延迟血管痉挛,而不是早期损伤。这种技术的优点是定义良好的血管痉挛和低动物死亡率,允许药理干预。缺点是缺乏机械创伤(见上图)和繁殖实验的高成本;该模型主要用于大动物:狗,猪,猴。

3.2.3。动脉穿刺

这个aSAH表示模型包括穿刺颅内动脉的毗邻颅底血管内纤维。模型被认为是最好的模仿人类aSAH表示它复制的机械损伤大脑血管动脉瘤破裂,以及观察到的事件在rebleed aSAH表示:患者脑血流量和血液积累迅速下降到蛛网膜下腔(4- - - - - -6,98年]。然而,由于很多原因解释这个模型提供了一个可怜的控制出血和其他地方的高死亡率(审查[98年- - - - - -One hundred.])。其他的缺点包括复杂的外科手术,需要一个训练有素的人,很难适应其他,更大的物种。然而,动脉穿刺经常用于研究早期损伤后aSAH表示尤其是在啮齿动物。

4所示。成功栓塞缺血模型和经验了解aSAH表示

脑缺血的研究集中在治疗是成功的。它为我们提供了重组组织纤溶酶原激活物(r-tPA),缺血性发作后4.5小时内使用时,减少脑损伤和改善结果101年]。相比之下,尽管广泛研究,治疗可以翻译临床SAH尚未发现。虽然几个化合物被发现承诺对SAH的动物,没有一个成功的临床试验(98年]。

一个适当的疾病建模可能导致家研究的成功。不同程度和持续时间的CBF减少产生不同影响神经血管单元实现了(102年,动物模型,解决一个特定问题相应的发展。局灶性缺血模型研究损伤后血栓形成的事件,和全球缺血损伤后心脏骤停模型研究。两种模型专注于开发一个时间干预。动物物种从啮齿动物到美国心脏协会推荐使用灵长类动物(103年,104年]。然而,即使这种一丝不苟的方法并不总是奏效。失败的一个例子是免费radical-trapping代理nxy - 059显示承诺neuroprotectant在老鼠和灵长类动物脑缺血模型,但无效的患者(105年]。另一方面,一个巨大的成功是溶栓疗法的发展和重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)对急性短暂的焦点和全球缺血性中风使用一只兔子模型结果的基础上研究栓塞性中风(106年,107年]。兔子栓塞模型的成功与失败青睐缺血性灵长类动物模型发展的成功治疗疾病的可能表明一个精确的模型应该提供的结果复制跨物种和成功翻译诊所。

5。受伤的aSAH表示模型和组件

死亡率、神经赤字和减少生活质量是最重要的终点脑损伤诱发的家和aSAH表示。然而,一些,并不是所有的共享机制,家和aSAH表示唤起(见表3)。例如CBF减少创建临时全球灌注家和aSAH表示发生赤字,但长期存在血伤蛛网膜下腔SAH的特征。因此,在一个新的期望aSAH表示模型的所有组件损伤、可控的家,和一个颅内出血需要同时发生。不幸的是,目前的动物模型分离家从aSAH表示,复制蛛网膜下腔出血但不是灌注赤字创造家,因此这些模型只是部分模仿aSAH表示产生的伤害。这个缺点可能是导致缺乏临床疗法发现翻译成功的动物。一个更具包容性的模型,其中包括所有组件的脑损伤后aSAH表示需要加快发展足够的治疗改善患者的结果。

6。修改aSAH表示模型

许多不同的aSAH表示模型可用于研究损伤机制和治疗。各有其自身的优点和缺点。一个共同缺点是缺乏需求的CPP在SAH感应水平下降,确保家。由于这些模型复制一些但不是全部组件的损伤,出现在人类aSAH表示(如上所述)。我们在这里提出一个修改aSAH表示模型,繁殖的所有组件损伤后aSAH表示,除了需要有限的手术操作,携带低死亡率,可以很容易地适应的物种数量,并使比较和解释来自不同实验室的数据成为可能。

在回顾现有aSAH表示模型(上图)我们已经形成了一个观点,也许一个适应克莱默和Tuynman家的模型(上图)所解释的那样,使用自体动脉血液代替人工脑脊液,提供了最好的基础修改aSAH表示模型(28]。

下面我们详细的三个特点对这个修改aSAH表示模型至关重要。我们讨论的原因我们认为他们基本的技术,可用于实现它们。

6.1。血液注入

血在动脉瘤破裂释放在高压力下和池蛛网膜下腔水池,下一个合适的复制需要同样的发生在动物模型。位置、速度和体积的血液注入都是重要的考虑事项一致的复制aSAH表示受伤在动物实验和在实验室中使用。

但是。血液配送路线

每个过程的技术细节中可以找到足够的参考表2。

几个路线已经成功地用于颅内蛛网膜下腔注射/注入血液。简要描述这些路线和技术介绍如下。引用表中可以找到的细节2。

经皮输送血液。这条路线通常青睐小型和大型动物(兔子,猫,狗,猪,猴)。这种技术需要良好的解剖知识和合理的但基本手术技能。简单,经过适当的麻醉和皮肤准备(包括剃须的后脑勺,之间的耳朵,和颈部的屈肌表面),短斜25 - / 27-gauge针连着一个胰岛素注射器(大小取决于所使用的物种,从胰岛素10 cc)介绍了中线正下方的明显优势明显的头部弯曲后的头盖骨。针慢慢先进直到一个访问小脑延髓池与CSF在注射器的存在证实了。这时一个注射器是用来交换一个充满新鲜,动脉,最好是nonheparinized血。血液很快(在不到1分钟)注入蛛网膜下腔。音量、时间和注射速度引导的ICP升高平均动脉血压呈现CPP零个或CBF下降低于10毫升/分钟/ 100 g。这时针迅速删除,和稳定的压缩应用于颈部。动物的头然后回到中性或略长位置与身体的动物(如果可能的话)倾斜约5 - 10分钟让血液流向前贮水池。监测ICP、CPP和CBF继续麻醉或动物切除后引起的监控设备。

直接注入到小脑延髓池。这是另一个经常使用的路线对血液的交付。它需要更多的手术经验但仍相对容易(详细描述检查表的引用2)。简而言之,一个动物麻醉和放置在一个容易定位头向前倾斜。atlantooccipital膜通过皮肤切口暴露于中线的脖子和一个微妙的肌肉的解剖枕骨和C1-2椎体。atlantooccipital膜然后27-gauge针头刺破或PE-10导管连接到注射器充满新鲜自体血。注射遵循相同的参数作为经皮注入。肌肉与缝合,伤口关闭再接近,覆盖着加速愈合和防止感染的抗生素药膏。这种方法的优点是有可能的封孔组织胶针。

直接前脑池内的(Prechiasmatic)血液注入。这条路线是传统上用于大型动物(狗,猴子)90年,108年和最近适应啮齿动物109年- - - - - -111年]。需要使用的技术先进的手术技巧,立体定向仪,放射设备的访问。它可以通过内部实现(妖精)轨道方法(110年,111年)有或没有摘出术(90年(表)或通过transparenchymal方法2)[109年]。方法用于访问prechiasmatic水箱之间的不同的物种。在啮齿动物prechiasmatic水箱通常是将动物接洽在卧姿和推进27-gauge针连接到1毫升注射器nonheparin血液stereotactically直到提示达到的头骨和一个合适的位置在一个prechiasmatic水箱经脑脊液流动到注射器(109年]。轨道和视神经孔也被用于访问perichiasmatic水箱。

6.1.2。血液注入参数:体积、长度和速度

体积、长度和速度的血液注入规定ICP的程度上升,CPP,从而减少SAH的强度。确保相似SAH强度实验组中的这些参数需要标准化,严密监控。然而这并不是一个简单的任务,因为颅内体积内和不同物种之间做一个侦探对损伤强度的控制困难。因此,在当前实践共识的注入参数工作最好的在一个特定的物种不存在,和一个广泛的体积、长度和速度可供选择,用于注射血液在一个单一的物种。垮台,因为SAH的强度取决于体积、长度和速度的注入,这些参数的变化比较来自不同实验室的结果和解释困难,如果不是不可能的。例如,在大鼠SAH引起注入100 microL自体血液/秒(110年),0.2毫升的血1分钟以上109年为1分钟()或0.3毫升血液111年]。

在模型。在修改aSAH表示模型中注入参数应该遵循ICP、CPP的变化。参数,唤起引人注目,但瞬态CPP降低至接近零的水平应该选择和用于创建长官。这些参数将当然不同物种之间,甚至在一个物种,但是选择标准(瞬态减少CPP接近零)仍将是相同的。这将促进比较获得的数据在不同的实验室和在不同的物种。

6.1.3。影响因素的选择技术用于SAH感应

之前需要考虑很多因素可以选择技术来创建aSAH表示。其中一些因素如下:(我)简单性和再现性。简单和可再生的技术是越来越有吸引力,更大的机会成为一个喜欢研究问题的方法。一个简单的技术允许一个训练周期短,减少了外科医生的错误的机会。再现性的伤害降低项目的成本,减少动物实验所需的数量。以上,我们检查了简单性和再现性可用aSAH表示技术。(2)易于适应。技术允许在几个动物物种适应许可的比较结果。一些动物被用于研究长官。这些范围从小动物:老鼠,老鼠,兔子,沙鼠,到更大的动物:猫、狗、猪、和非人类的灵长类动物。对动物物种用于特定SAH方法见表2和相关的引用。灵长类动物,因为他们的高排名的进化阶梯,被认为是人类条件的复制的最佳选择。然而,并不是每个调查员和实验室装备使用灵长类动物。幸运的是,一只兔子栓塞模型的成功与失败的青睐灵长类动物模型证明了它是疾病建模和不是物种与人类的亲密关系,转化为成功的治疗。复制和交叉验证的结果在一个以上的动物也许是更强的迹象未来临床试验的成功翻译。这样的选择只会是可用的,如果技术用于创建SAH适用于其他物种没有或者只有很少的修改。(3)死亡率与伦理上可接受的发病率较低。因为不能使用计算机模拟研究机制和测试治疗,动物研究还有待科学研究和药物开发的基石。然而,尊重所有生物的生命是至关重要的,在动物研究是一个重要考虑事项。减少动物的痛苦和苦难是一个关键考虑在动物模型的发展。一些可以采取措施防止不必要的在实验动物的痛苦。这些步骤包括(1)使用围手术期及术后镇痛和麻醉;(2)使用适当的生活支持;(3)无菌手术技术;(4)小的手术操作等。

使用围手术期及术后镇痛和麻醉手术期间减少痛苦手术操作引起的诱导长官。的类型和剂量麻醉、镇痛取决于所使用的动物物种。一名调查员可以参考特有的指导他们的代理机构提供的麻醉和镇痛效果最好的物种。麻醉的深度可以确保动物在手术中不会感到疼痛。经常检查角膜反射和肢体压力以及监测心率通常用来确定麻醉深度。比如老鼠Ketamine-Xylazine组合(50毫克/ 5毫克/公斤;腹腔内政府)通常用于减少围手术期疼痛和丁丙诺啡(0.05毫克/公斤,皮下政府)减少术后疼痛的每天两次。此外,启发异氟烷oxygen-supplemented室内空气(1%对2%)常用在手术过程中保持深镇静的老鼠。

在手术过程中适当的生命支持减少动物死亡率。这种支持包括监测和调节呼吸,体温,和液体摄入。ICP的增加在血液灌注在呼吸中心可能会增加压力,动物停止呼吸。呼吸支持,确保呼吸如插管或放置鼻锥确保动物还没有到期。同样,除非一个项目正在研究温度对损伤的影响,动物的体温维持在37°C(如thermoblanket)从麻醉动物恢复之前的开始。根据需要适当的水化铃声乳酸管理。

无菌手术技术防止感染。作为最低要求,这包括绝育手术设备,应用防腐剂如碘的伤口关闭,如果项目许可,政府的抗生素预防感染的发生和速度愈合。

手术操作的数量会导致动物死亡。一般来说,越是手术步骤,侵入性的程序。相比之下,一个简单的程序可以减少不必要的痛苦和折磨。

在模型。技术用于SAH感应应该是简单的,可再生的,允许改编成不同的物种。

6.2。监测SAH生理学

修改aSAH表示模型的生理监测是一个重要的特性,因为它证实了SAH的强度。这些信息可以用来确保所有内部和整个动物实验组接受类似的强度和解释结果从不同的实验室。

6.2.1。ICP、CPP的变化

大脑之间的平衡,通过控制颅内和颅穹窿卷血液和脑脊液流对维护正常的ICP至关重要。这个平衡被血液释放在动脉瘤破裂。ICP升高,发生在aSAH表示反映蛛网膜下腔血容量,大脑和脑血管紊乱的状态。此外,ICP平均值和峰值模式的衰落与SAH后受伤的强度(7,112年]。因此,连续可靠的ICP监测需要通过一个简单和容易的方法来确定和控制损伤强度和理解底层aSAH表示后病理生理的事件。

ICP测定。症状如头痛、恶心、呕吐(尤其突出)、视神经乳头水肿的存在强烈建议增加颅内压;然而,他们不允许密切监测ICP的变化。幸运的是,ICP可以通过多种方式进行评估;然而这些方法都是入侵。(我)脑室导管。在这种方法中磨孔钻在额叶区域,在立体定向或影像学指导下导管引入额角或侧脑室和保护皮肤。这种方法允许连续和准确评估ICP和最终干预如果ICP增加危害CBF。(2)Intraparenchymal调查。的位置intraparenchymal探针用压力传感器或光纤导管是一种替代心室导管。然而,这种方法容易参考探测器后漂移而调整是不可能的。此外,当地的变化由代谢变化所引起的压力相关的疾病或(创伤性探针位置)可以显著影响录音。(3)硬膜下螺栓。磨钻洞,和空心螺钉插入硬脑膜,和脉动的CSF蛛网膜下腔通过传感器记录。(iv)硬膜外传感器。磨钻洞,和硬膜外传感器插入颅骨和硬脑膜之间注册硬脑膜的张力(脉动)。

测量的准确性由硬膜下螺栓或硬膜外传感器由脑室导管低于。附加说明(1)ICP通过大脑并非均匀分布,和(2)当地压力测量由intraparenchymal探针可能不匹配的脑室压力(113年]。

在模型。脑室测量,尽管技术上要求很高,似乎是一个新的aSAH表示模型的首选方法。

6.2.2。血压和心率的变化(“库兴氏反射”)

脑灌注压(CPP)是一个重要的,如果不是关键,临床工具提供信息在灌注的脑113年]。CPP下跌ICP增加。的ICP上升接近或超过收缩压导致完成灌注被捕;CPP的减少为零。复苏的CPP开始ICP达到峰值后下降。CPP估计是ICP和平均动脉血压之间的差异:CPP = MABP−ICP。

此外,增加在SAH唤起库兴氏反射ICP,下丘脑对缺血。在这个反射收缩压上升,心率降低,和呼吸变得不规则(交感神经刺激);每个都直接或间接地影响CPP和CBF。因此,监测BP和心率变化是必要的访问CPP SAH后的变化。

(1)血压测量。平均动脉压可以通过侵入性和非侵入式测量方法。(我)侵入性方法。这种手术方法是基于实验斯蒂芬·黑尔斯在1733年,这表明血压和心跳可以观察到玻璃管插入动脉插入动脉的玻璃管的马马和观察到的变化与血压心跳(114年]。没有太大的改变,并获得可靠和长期监测麻醉下手术设置,无菌导管放入径向或股动脉。这种方法主要用于急性实验和/或更大的动物,但已被用于测量血压在小动物:兔子(ear)和啮齿动物(尾动脉)。(2)非侵入性的方法。该方法进一步分为听诊的或示波的方法。

的听诊的测量血压的方法是最常用的诊所。它是基于Korotkoff 1905年发现的听诊的声音(115年]。这个方法使用一个血压计、听诊器(或最近一个麦克风),应用于手臂(猴子),腿,或尾(啮齿动物)登记动物的脉搏。它允许单一、连续或连续测量,但通常需要麻醉,这可能会影响结果。此外,如果使用听诊器,结果可能是不一致的和运营商依赖的。然而,测量收缩期和舒张期压力允许一个简单的和经常自动评估平均动脉压。

的示波的方法广泛用于血压测量的实验设置。它测量振荡引起的血流量(即。袖口,脉冲)的压力。这个简单的方法不需要熟练的操作,因此可以自动血压记录。上述,然而,它确实有几个局限性与袖口的使用有关。

(2)心率监测。交感神经刺激在库欣反射导致降低心率(心动过缓)和英国石油(BP)的显著增加。以下技术已被用于监测心率和其他心脏SAH后变化。(我)心电图监测。心电图改变注册当ICP增加收缩期动脉压。(2)多角度。可用于大型动物评估壁运动变化和主动脉和肺动脉流速度SAH [116年]。(3)血清心肌损伤的标志。增加血清肌酸kinase-MB和心脏troponin-1 (cTn-1)浓度是SAH后常用于诊断急性心肌损伤。然而,随着水平可以释放进行非心脏肌肉损伤,cTn-1是心肌损伤的一个优秀指标(117年]。

在模型。除了测量ICP, BP监控是一个需要修改aSAH表示动物模型的特性。技术用于监测BP和心脏的变化新aSAH表示动物模型将取决于实验的性质及其要求。如果动物的生存是必需的,那么应该使用非侵入性BP监控。同样,如果长官对心率的影响的担忧,那么一个简单的心电图监测将正常工作。

6.2.3。CBF变化和重复动脉造影术或浴室延迟血管痉挛的可能性评估

CBF监测和血管痉挛评估提供有用的工具来检查潜在的治疗选项。一个动物模型提供了这些评估,此外,可以帮助建立急性期的影响第二亚急性和延迟阶段aSAH表示后的脑损伤。

CBF监控。CBF可以定量或定性评估。^133年氙方法CBF的定量评估是一个方法,被Kety-Schmidt [118年]。CBF计算获得的数据来自多个探测器放置在头后表面放射性氙气体。该方法广泛应用于临床和实验设置。然而,这措施CBF主要来自大脑中动脉的皮层和皮层下结构,和其他的测量结果没有可再生的CBF测量方法。此外,这个方法非常繁琐,需要大量的投资,知识和经验。(我)热扩散方法。这种方法估计皮质或间隙血液流动的两个黄金板块之间的温差的尖端探针放在或者通过磨孔(在大脑中119年- - - - - -121年]。这种方法提供了连续定量实时CBF。然而,测量是由有限的(地方),并不代表整个大脑区域(全球)CBF的变化。(2)经颅多普勒法(TCD)。这是一个非侵入性的方法,介绍了Aaslid等人于1982年(122年]。它测量血流速度和血流量。CBF之间的线性关系,平均流速的大部分实验和许多临床条件下允许准确评估CBF的TCD方法和允许实时CBF测量(121年- - - - - -123年]。这种方法很容易使用,允许连续数据收集在很长一段时间,可以反复使用,并允许与其他实验或数据集113年,123年]。TCD的有效性评估的CBF和动脉直径已经被大量的实验和临床研究证实SAH的121年,124年- - - - - -128年]。此外,TCD评估血管阻力和反应性以及地位CBF的自动调整。CBF以来这是重要的值是常数的CPP范围约50 - 150毫米汞柱,因为自动调整,这是经常打扰aSAH表示。浴室的局限性包括间接测量CBF和inter-operator可变性。(3)颈血氧定量法。为核心,颈血氧定量法并不直接测量CBF。在这里,CBF arteriojugular血氧饱和度差异(AJDO计算₂)。测量评估CBF与代谢活动,但足够的只有CBF和新陈代谢之间的耦合是完好无损。另一个限制是,血氧定量法评估颈静脉球中氧含量可能占全球CBF半球形,而不是更好。(iv)脑血管造影术。在大型脑动脉痉挛组在SAH后3 - 7天。血管摄影经常用来评估动脉血管痉挛延迟的存在和严重性。尽管这种技术是入侵可以重复使用遵循的发展和影响药理干预延迟血管痉挛(129年]。(v)脑电图监测。脑电图改变注册ICP时超过了收缩期动脉压力和电气沉默逮捕脑循环的结果。

在模型。CBF测量是至关重要的修改应该执行aSAH表示模型和使用的技术是可靠的,简单,容易,非侵入性,并允许重复测量。TCD满足这个选择标准。

6.3。结果评估

一个动物aSAH表示的研究结果是一个重要的端点。它证实了通路的重要性被研究aSAH表示诱导损伤,帮助决定是否修改这个途径将是有益的。也基本结果评估研究动物对人类相关所以治疗发现有效的动物可以被转换到患者(99年]。

aSAH表示病人早期神经赤字和功能开发和/或后几天。在病人,地位在承认和早期赤字由狩猎和评估赫斯,格拉斯哥昏迷(GCS)和世界神经外科医生联合会(WFNS)评分量表130年]。SAH病人的长期结果是评估卡兹曼,兰金和/或Barthel分数。在动物、神经损伤进行了研究间接为减少响应函数或外部刺激或减少直接死亡的脑细胞疣状或检测细胞凋亡,自噬或神经退化。方法用于评估神经和功能性赤字在SAH动物往往不够完美而错误地将程序用于评估局部缺血性损伤。此外,尽管电池存在的物种数量的考试评估通常不是公认的特有的限制(审查[131年,132年])。审查由全和他的同事们提供了一个极好的指南技术用于评估结果在啮齿动物aSAH表示(99年]。

在模型。一个新的aSAH表示动物模型应该产生一致的和可再生的immediate-gradual transient-permanent损伤和赤字。因此,它应该使用尺度和损伤评估考试类似或相关的SAH患者使用。这种策略会增加成功的几率翻译在动物身上发现的治疗有益。

7所示。修改aSAH表示模型

我们相当多的限制适用于建立一种改进aSAH表示模型,并提出了几个一定要点和光谱的选择而不是一个单一的、one-fits-all解决方案。一名调查员当然会选择适合的技术的动物物种和阶段损伤(急性和延迟)被研究和允许的实验室环境。的方法,在我们看来将最好的工作如下。(1)血液注入,池蛛网膜下腔和水平提升了ICP, CPP创建家减少到零。(2)SAH后生理参数变化和关联的强度损伤监测:(我)早期的ICP变化通过一个脑室导管;(2)早期的英国石油公司改变通过示波的方法;(3)早期的CBF通过TCD变化;(iv)通过重复延迟血管痉挛动脉造影术或浴室。(3)结果评估是通过规模和考试,相当于那些用于评估临床结果。(4)额外的属性是适应其他物种(包括啮齿动物、灵长类动物)进行小修改和低死亡率和发病率。

8。总结

疾病模型不足可能是导致病人改善aSAH表示结果的失败。我们这里提出的建议修改aSAH表示模型包含的所有组件和元素伤害aSAH表示后,这可能提供更好的资源来进行损伤机制研究和开发一种治疗。

承认

这项工作是由美国心脏组织授予[10 grnt4570012 (FAS)],美国国立卫生研究院的国家研究资源中心(NS078369 (FAS)],和校内研究项目(RMP)国立的中风和神经紊乱。

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