蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和缺血的脑脊液和血清生物标志物研究

摘要

延迟脑血管痉挛（CVS）和延迟脑缺血（DCI）在蛛网膜下腔出血（SAH）后仍然是严重的并发症。虽然表明脑代谢的局灶性变化表明缺血是通过微透析可检测到的，但常规使用的生物标志物缺失。因此，我们试图评估在SAH后患者血清和脑脊液（CSF）中可能的全球标志物的小组。回顾性分析了SAH患者的CSF和血清。在CSF中，通过高效液相色谱（HPLC）检测抑制性，兴奋性和结构氨基酸水平。在血清中，测量特异性烯醇酶（NSE）和S100B水平，并与CVS和DCI结合检查。通过动脉造影检测到CVS，通过计算断层扫描（CT）扫描评估缺血性病变。所有CSF氨基酸都在SAH后改变。CSF谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸和组氨酸与动脉造影CV显着相关。CSF谷氨酸和血清S100b与SAH后的缺血事件显着相关; however, NSE did not correlate neither with ischemia nor with vasospasm. Glutamate, glutamine, glycine, and histidine might be used in CSF as markers for CVS. Glutamate also indicates ischemia. Serum S100B, but not NSE, is a suitable marker for ischemia. These results need to be validated in larger prospective cohorts.

1.介绍

除了急性脑损伤外[1]，三分之一的蛛网膜下腔出血(SAH)患者会发生继发性脑损伤[2]．这种继发性脑损伤导致SAH后大部分发病率和死亡率，似乎是由于延迟性脑血管痉挛(延迟性脑缺血(DCI))所致[3.]．有SAH [后数目少于CVS等脑缺血等原因造成4，临床表现为迟发性缺血性神经功能障碍(DINDs)。

CVS与DIND和DCI相关，长期以来被描述为潜在的病理生理学[5- - - - - -8]．然而，最近的研究表明，改善CVS在预防DCI方面仅部分有效[9]．这可能是由潜在的DCI和继发性脑损伤的发展多方面的机制来解释。它进一步表示：SAH和生物标志物研究，主要针对SAH后更全面的检测的辅助事件的;一个不应该只专注于CVS，而是在评估CVS和DCI。

尽管在过去的几十年里对损伤脑的组织生物化学监测进行了广泛的研究，一些研究已经确定了SAH后CVS的预测因子(综述，见Lad等，2012和表)1） ［10]，目前还没有将预测CVS、DCI或预后的生物标志物纳入常规临床工作。脑微透析已被证明是检测急性脑损伤后脑缺血相关生化变化的一种有效方法[11]．特别是，兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）已经预测缺血[12]．然而，微透析仍然是脑内事件的焦点指标，其在全球icu中的分布和使用有限[11]．因此，我们试图评估在CSF和血清，包括兴奋性，抑制性，以及结构的氨基酸以及神经元特异性烯醇化酶和S100B的生物标志物的一种可能的面板，这可能会促进SAH和可能有助于之后检测CVS和/或DCI解释SAH后与继发性脑损伤的病理生理改变。

2.材料和方法

动脉瘤性SAH患者储存的血清和脑脊液样本()及管制()合并脑出血后脑积水，但无动脉瘤性SAH、肿瘤或外伤。所有蛛网膜下腔出血患者(）是Fisher级III或IV [13]，并在蛛网膜下腔出血后发生急性脑积水，在动脉瘤治疗前或期间早期进行了心室外引流(EVD)治疗。在对照组患者中，在放置EVD时采集单个脑脊液样本。样品立即离心，上清液保存在-70°C，直到进一步评估。根据EVD留在原位的时间长短，在SAH后0 - 12天收集样本。3例患者在SAH后第9天仍无脑脊液可用。由于储存的脑脊液样本也不是每天都可以获取，因此每个短时间间隔为3天:SAH后0-3、4-6、7-9和10-12天。在每个病人的每个时间段内采集一个样本进行分析。对于每3天时间段内抽取的样本，额外的选择标准是，动脉造影当天和CT扫描当天采集的脑脊液必须可用并纳入分析。在重症监护期间每天采集血清样本，并从入院后第一次采集的样本到SAH后第12天进行分析。

样品收集和回顾性分析由法兰克福/主要大学伦理委员会批准。

2．1．生物标志物检测

在血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S100B蛋白使用LIAISON Sangtec 100测定和联络NSE测定（BYK-Sangtec Diagnostica公司，德国）来测定。在CSF高性能进行液相色谱（HPLC）来检测的游离氨基酸，包括兴奋性氨基酸水平：天冬氨酸（ASP）和谷氨酸（Glu），以及所述抑制性氨基酸：甘氨酸（GLY）和γ酸氨基丁酸(GABA)。此外，还检测了谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)和丝氨酸(Ser)的结构和非传递素AA。色谱条件和定量已在前面描述[14]．

2．2.迟发性脑血管痉挛(CVS)和脑缺血(DCI)的临床评价与检测

动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者入院时采用Hunt和Hess分类法进行检查[15]和神经外科医师SAH规模世界联合会（WFNS规模）16]，以及在出院时使用格拉斯哥预后评分(GOS) [17]．

所有患者均接受或早剪辑（）或卷曲（)，在初次出血后72小时内，行高血压高血容量血液稀释治疗，以防止血管痉挛引起的脑缺血。

被arteriographically检测的延迟大脑血管痉挛（CVS）：早期基线脑动脉造影，SAH后的天数之间执行0至2，用SAH后7±1天，随后进行造影进行比较。The time point of the second arteriography depended on the individual clinical course and was influenced by clinical symptoms and transcranial Doppler sonography (TCD) signs for cerebral vasospasm (increase in flow velocity >30 cm/sec compared to previous days or an overall increase >200 cm/sec). Arteriographic CVS was quantified relative to each patient’s baseline arteriogram and was measured by two blinded examiners as described previously. CVS was graded as none, mild, moderate, or severe arteriographic cerebral vasospasm [18]．

通过后续CT扫描评估延迟性脑缺血事件(DCIs)，并确定CT扫描中反映大脑动脉区域部分或全部受累的低血压变化[19]．为了区分治疗引起的缺血事件和sah引起的迟发性脑缺血(DCI)，在剪断或卷曲后24小时内进行CT扫描。DCI包括治疗后24小时以上的后续CT扫描中发现的所有缺血性病变。若无低血压变化，脑缺血分级为0。小的穿支梗死为I级，区域梗死为II级。

２．３．统计分析

数据表示为平均值±标准偏差（SD）。进行数据的统计分析采用双尾学生-检验和方差分析(ANOVA)，然后进行Tukey检验事后平均值的比较。Pearson的相关系数用于评估相关性。统计显着性被定义为．

结果

回顾性分析18例SAH患者，13例出现动脉造影CVS。6例患者出现与治疗相关的脑缺血事件，在动脉瘤治疗24小时后早期CT扫描可见。所有与治疗相关的梗死均为穿支梗死，并被归类为i级。后续的CT扫描显示以前检测到的CVS分布有区域梗死。总共有5例患者在术后几天在ct上出现DCI。这些梗死均为大的区域梗死(II级)。随访CT扫描均未出现小的I级迟发性脑缺血。所有发生DCI的患者也会出现中度或重度动脉造影血管痉挛。此外，没有动脉造影血管痉挛征象的患者在随访CT扫描中未显示延迟性缺血事件(见表)2)．入院时的临床检查(WFNS分级以及Hunt和Hess分级)与出院时的预后指标(GOS)无相关性。

３．１．生物标记物

SAH后脑脊液谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)和组氨酸(His)浓度显著升高。脑脊液γ-氨基丁酸(GABA)显著低于对照组(0.22±0.13)μ(20.6±36.4)μ摩尔/ L，)。谷氨酸(Glu)在所有SAH患者中均有升高趋势，但无统计学意义。此外，SAH后天冬氨酸(Asp)保持不变。然而，Glu (CC: 0.48;），GLN（CC：0.47;)， Gly (CC: 0.53;)和His (CC: 0.66;）与当天动脉造影的动脉造影CVS的发生相关。此外，Glu与缺血的大小相关（CC：0.51;） （数字1)。然而，在治疗相关的缺血和sah相关的DCI之间没有观察到差异。虽然SAH后Ser显著增加，但除了Asp外，它与CVS或缺血没有相关性。

在血清中，S100B在SAH后的时间程中未检测到显著变化，且与动脉造影当天CVS的发展无相关性(CC = 0.51;)．然而，无论缺血性病变是否是治疗相关的或谓的SAH相关的DCI，S100b血清水平与在随访CT扫描中检测到的缺血事件有关。血清S100B浓度与缺血性病变的尺寸进一步相关（CC = 0.54;） （数字2)．然而，血清中的NSE既不与CVS相关（)或局部缺血()．

临床参数(WFNS、Hunt和Hess分级)与入院时脑脊液氨基酸(AA)水平无相关性。此外，出院时CSF AA水平与GOS预后参数无相关性。

4.讨论

在SAH后恶化发病率和死亡率的继发性脑损伤似乎是由于CVS和DCI。延迟缺血性神经缺陷（DINDS）似乎是由组织缺血引起的。此外，Dind和DCI与血管领土相关联，其中CVS已经记录了颤音，表明了因果关系[5- - - - - -8]．根据这些前的研究，5名衍生自SAH组的患者与动脉造影血管痉挛发育DCI，检测到随访CT扫描上的缺血性病变。然而，最近的报告是在SAH赋予疑虑之后的CVS关于DCI仅由CVS引起的[25，26]．Vergouwen等研究表明SAH后脑梗死对预后有直接影响，不依赖于动脉造影CVS，提示DIND和DCI的发病机制可能涉及共存因素[27]．例如，延迟扩散性缺血被认为是DIND的另一个可能来源[28- - - - - -30.]．然而，本研究的数据并不足以对这一假设提供任何提示。特别是，我们没有使用MRI来检测缺血性病变。此外，Jordan和Nyquist提出CVS可能是一种偶发现象或实质破坏的促成因素[31]．根据这些观察，脑脊液氨基酸与CVS之间的关联，如Gln、Gly和His，通常与DCI没有关联。虽然我们同意CVS和DCI之间的关联并不能证明二者之间的因果关系，但在本研究中，似乎很明显的是，只有动脉造影血管痉挛的患者才会出现DCI，在后续CT扫描中被发现为延迟的缺血性病变。从这个角度来看，监测SAH后的脑损伤和临床病程需要生物标志物来检测延迟性脑血管痉挛和延迟性脑缺血/梗死。为了识别即将发生的继发性损伤并解释神经病理变化，反映脑内整体过程的标志物，如脑脊液和血清标志物所预期的，可能是有利的。

4．1.CSF标记

创伤性脑损伤后，大脑间质液和脑脊液中兴奋性谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)的释放与颅内压增高、继发性脑损伤和不良预后密切相关[32- - - - - -34.]．天冬氨酸和谷氨酸已经报道了细胞退化的标志[35.， Glu已被讨论为继发性脑损伤的预测生物标志物，并被证明是检测SAH后脑缺血的微透析有用参数[11，12]．在本研究中，Glu CSF浓度与CVS和DCI相关。兴奋性毒性被认为是缺血性继发性脑损伤的一种机制，它是由谷氨酸盐介导的离子通道中过量的钙内流介导的[33]．Glu进一步参与多种生化途径。它在神经元-神经胶质细胞的通讯中发挥作用:释放的谷氨酰胺进入神经胶质细胞，转化为谷氨酰胺(Gln)，谷氨酰胺又被转运回突触前神经元，然后再转化为谷氨酰胺。检测到的谷氨酸和谷氨酰胺脑脊液浓度与之前描述的类似[36.]．此外，GABA来源于Glu，反之亦然。因此，谷氨酸代谢的改变可能会影响GABA代谢[36.]．Hutchinson等人描述了在患有DCI的SAH患者中，通过微透析测量GABA水平增加，而在基础条件下GABA水平较低。此外，还观察到GABA和Glu之间的相关性[37.]．SAH后脑脊液谷氨酸升高，脑脊液GABA降低，未见相关性。微透析和脑脊液检查结果之间的这种差异，可能是由于GABA从其神经元和突触来源的快速清除和有限扩散[38.，39.]．

甘氨酸(Glycine, Gly)也属于抑制性氨基酸，是胶原蛋白和细胞膜中发现的主要氨基酸。丝氨酸(Ser)除了作为各种代谢产物的前体的功能外，在细胞膜中也发现了高浓度的丝氨酸[40]．组氨酸是一致的氨基酸和组胺的前体。此外，它涉及血红蛋白的合成。由于其自由基清除特征，据报道，在SAH的兔子模型中衰减CVS [41.]．这些结构氨基酸的释放和增加可能是渐进式细胞膜降解的指标。在实验条件下，兴奋性氨基酸释放在全球缺血再灌注后迅速归一化[42.]．有人认为，缺血引起的神经活性氨基酸的释放是由于能量底物耗竭的结果，而能量底物耗竭与局部血流减少有关[43.]，导致钙^{2 +}-依赖神经递质外流[44.及神经递质摄取系统的抑制[45.]．因此，血液流量减少越多，氨基酸的流出量也就越多。因此，兴奋性和抑制性氨基酸的检测应该增加。

4．2．血清标志物

S100B和NSE血清中已SAH [后作为预后标志物所讨论的21- - - - - -24)(表1)．Oertel等人试图通过测定血清中S100B来预测SAH后前3天的CVS和预后。尽管他们没有成功区分有利和不利的结果，但他们发现，在没有发生CVS的患者和死亡的患者中，血清中S100B水平明显更高[21]．莫里茨等人。显示血清S100B但不是血清NSE允许在SAH后确定好的和不良结果[24]．此外，血清S100B可检测脑梗死，但不能检测CVS [24]．虽然在本研究中II级缺血患者的数量较少以及样本的方差只导致S100B与缺血程度的相关性较弱，但我们可以证实血清中S100B是脑缺血的一个指标。S100B浓度高于0.15μg/L与随访CT扫描缺血性病变的发生和大小相关。与Moritz等人相似，S100B与动脉造影CVS无相关性，血清NSE与缺血或血管痉挛均无相关性。因此，NSE似乎不能作为监测SAH患者的生物标志物。Herrmann等人在急性中风后使用同样的方法测定S100B。他们报告说，中风患者在几天内完全可逆，血清S100B水平没有增加。这些发现与本研究中出现CVS但在后续CT扫描中未显示DCI的患者具有可比性，提示可能存在从CVS开始DCI发展不返回的病理生理学点。S100B仅与缺血事件相关，而与动脉造影评估的CVS无关，这一事实表明，在大范围的CVS中，可能存在不同程度的组织降解，从可逆的轻度狭窄到严重收缩，从而导致需要检测血清中S100B的缺血。在明显卒中中，血清S100B水平与GFAP相比增长速度减慢[20.]．不同的表达模式可以用不同的病理条件下的释放模式来解释:坏死细胞死亡导致胞质渗漏，细胞毒性导致梗死半暗区的膜完整性破坏，以及血管源性水肿和脑修复机制[20.]．

4．3．本研究的局限性

在这项研究中，选择标准，例如，Fisher分级III和IV和急性脑积水，可能会导致学习偏差。此外，没有MRI的数据可以用来评估，因为这项研究的回顾性缺血。此外，组群相对较小，并且仅包含患者DCI少量，匹配DCI的SAH后的通常分布。此外，患者预后出院进行了评估。因此，结果仅限于短期，而不是长期结果。此外，WFNS级以及Hunt和赫斯等级不与短期结果参数GOS在放电相关。这可能是由于在每个WFNS /亨特和赫斯亚组少数患者或本研究只“级差”的病人的限制。

5.结论

蛛网膜下腔出血后，除微透析外，谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和组氨酸也可作为脑脊液动脉造影CVS的标志物。谷氨酸也表明缺血。血清S100B与迟发性脑缺血有关，但与动脉造影CVS无关，而与NSE无关。这些结果需要在更大的前瞻性队列中进行验证。

利益冲突

本文的作者，与提到的商业身份没有直接的经济关系，这可能会导致利益冲突。因此，不存在利益冲突。

参考文献

1. F. A. Sehba和J. B. Bederson，《蛛网膜下腔出血后急性脑损伤机制》，神经学研究第28卷第2期4，页381-398,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
2. V. L. Roger, a . S. Go, D. M. Lloyd-Jones等人，“心脏病和中风统计——2011年更新:美国心脏协会的一份报告，”循环号，第123卷4，页18 - e209, 2011。视图:谷歌学者
3. N. F. Kassell, T. Sasaki, A. R. T. colhan, G. Nazar，《动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛》中风，第16卷，第5期。4，第562-572页，1985。视图:谷歌学者
4. F. A. Sehba, R. M. Pluta, J. H. Zhang，“蛛网膜下腔出血的变形研究:从延迟血管痉挛到早期脑损伤”，分子神经生物学号，第43卷。1, pp. 27-40, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
5. S. Fergusen和R. L. Macdonald，“动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑梗死的预测因子”神经外科，第60卷，第2期4，pp。658-667，2007。视图:出版商网站|谷歌学者
6. C. M. Fisher, G. H. Roberson，和R. G. Ojemann， "脑血管痉挛伴囊性动脉瘤破裂的临床表现"神经外科， vol. 1, no. 13，第245-248页，1977。视图:谷歌学者
7. A.A.Rabinstein，J.A.Friedman，S. D.Weigand等，“动脉瘤蛛网膜瘤出血中的脑梗死预测者”，中风第35期8，页1862-1866,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
8. B. Weir, M. Grace, J. Hansen，和C. Rothberg，《人血管痉挛的时间过程》神经外科杂志》，第48卷，第48期2，第173-178页，1978。视图:谷歌学者
9. A. Kramer和J. Fletcher，“内皮素受体拮抗剂能预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血后延迟性神经功能缺损和不良预后吗?”:一个荟萃分析”,中风，第40卷，第5期。10, pp. 3403-3406, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
10. S. P. Lad, H. Hegen, G. Gupta, F. Deisenhammer，和G. K. Steinberg，“在脑脊液中发现用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的蛋白质组学生物标志物，”中风和脑血管病杂志第21卷第2期1, pp. 30-41, 2012。视图:谷歌学者
11. M. M. Tisdall和M. Smith，《大脑微透析:研究技术或临床工具》，英国麻醉杂志，卷。97，没有。1，第18-25，2006年。视图:出版商网站|谷歌学者
12. A. Sarrafzadeh，D. Huax，O. Sakowtz等，“动脉瘤性蛛网膜下腔出血中的”急性焦髓神经缺陷：临床过程，CT结果和代谢物异常监测床边微透视，“中风第34卷第3期6，页1382-1388,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
13. C. M. Fisher, J. P. Kistler，和J. M. Davis，“计算机断层扫描显示脑血管痉挛与蛛网膜下腔出血的关系”，神经外科，第6卷，第2期1，页1 - 9,1980。视图:谷歌学者
14. C. S. Jung, B. a . Iuliano, J. Harvey-White, M. G. Espey, E. H. Oldfield, R. M. Pluta，“在灵长类蛛网膜下腔出血模型中，脑脊液不对称二甲基- l-精氨酸水平(内皮型一氧化氮合酶的内源性抑制剂)与脑血管痉挛之间的关系”，神经外科杂志》，第101卷，第1期。5，页836-842,2004。视图:谷歌学者
15. W. E. Hunt和R. M. Hess，“颅内动脉瘤修复的手术风险与干预时间有关。”神经外科杂志》第28卷第2期第1页14-20页，1968年。视图:谷歌学者
16. G. M. Teasdale, C. G. Drake, W. Hunt等人，“一种通用的蛛网膜下腔出血量表:世界神经外科学会联合会委员会的报告”，中国神经学神经外科和精神病学杂志，卷。51，没有。11，P。1457，1988年。视图:谷歌学者
17. B. Jennett和M. Bond，“严重脑损伤后的结果评估。一个实际规模。”《柳叶刀》， vol. 1, no. 17905页，480-484页，1975。视图:谷歌学者
18. C. S. Jung, E. H. Oldfield, J. Harvey-White等，“动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中内源性一氧化氮合酶抑制剂与脑血管痉挛的关系”，神经外科杂志》，第107卷，第2期5，页945-950,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
19. G. Cashi，A. Colombo和M. de Santis，CT和脑缺血性梗死。形态学和临床预后发现的相关性，“神经加理学第26卷第2期2，页101-105,1984。视图:谷歌学者
20. M. Herrmann, P. Vos, M. T. Wunderlich, C. H. M. De Bruijn, K. J. B. Lamers，“急性中风后神经胶质组织特异性蛋白的释放:血清中S-100B蛋白和神经胶质纤维酸性蛋白浓度的比较分析，”中风，卷。31，不。11，pp。2670-2677,2000。视图:谷歌学者
21. M. Oertel, U. Schumacher, D. L. McArthur, S. Kästner, and D. K. Böker，“S-100B和NSE:蛛网膜下腔出血最初影响的标记物及其与血管痉挛和结果的关系，”临床神经科学，第13卷，第2期8，第834-840页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
22. N. Weiss, P. Sanchez-Peña, S. Roche等，“蛛网膜下腔动脉瘤出血后血浆S100B蛋白水平对预后的价值”，麻醉学，第104卷，第104号4，页658-666,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
23. P. Sanchez-Peña, A. R. Pereira, N. A. Sourour等，“S100B作为蛛网膜下腔动脉瘤出血的额外预后标志物，”危重病医学，卷。36，不。8，pp。2267-2273，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
24. S. Moritz, J. Warnat, S. Bele, B. M. Graf, C. Woertgen，“血清和脑脊液中NSE和S100B对自发性蛛网膜下腔出血患者的预后价值”神经外科麻醉学杂志，卷。22，没有。1，第21-31，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
25. R. L. Macdonald, R. T. Higashida, E. Keller等，“内皮素受体拮抗剂Clazosentan用于接受手术夹闭术的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者:一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验(意识-2)，”《柳叶刀神经病学，第10卷，第5期。7, pp. 618-625, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
26. R. L. MacDonald, N. F. Kassell, S. Mayer等，“氯唑生坦克服蛛网膜下腔出血后发生的神经缺血和梗死(意识1):随机、双盲、安慰剂对照2期剂量发现试验，”中风第39卷第3期11，第3015-3021页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
27. M. D. I. Vergouwen, D. Ilodigwe, and R. L. MacDonald，“蛛网膜下腔出血后脑梗死通过血管痉挛依赖和独立作用导致不良预后，”中风，第42卷，第2期4, pp. 924-929, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
28. J. P.德赖尔，J. Kleeberg，M. Alam等。，“内皮素-1诱导的铺展在大鼠抑郁与选择性神经元坏死的微区相关联，”实验生物学与医学(第232卷)2，页204-213,2007。视图:谷歌学者
29. J. P. Dreier, K. Körner, N. Ebert等，“当蛛网膜下腔K+增加时，血红蛋白清除一氧化氮或n -硝基l -精氨酸抑制一氧化氮合酶诱导皮层扩张性缺血，”脑血流与代谢杂志，卷。18，不。9，第978-990，1998。视图:谷歌学者
30. J. Kleeberg, G. C. Petzold, S. Major, U. Dirnagl, and J. P. Dreier，“ET-1通过激活ET A受体/磷脂酶C通路在体内诱导皮层扩张性抑制，”美国生理学杂志，卷。286，没有。4，第H1339-H1346，2004年。视图:出版商网站|谷歌学者
31. J. D. Jordan和P. Nyquist，《动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的生物标志物和血管痉挛》北美神经外科诊所第21卷第2期2, pp. 381-391, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
32. R. Bullock, A. Zauner, J. J. Woodward等，“严重人类头部损伤后兴奋性氨基酸释放的影响因素”神经外科杂志》，第89卷，第89期。4, 1998。视图:谷歌学者
33. N. Shimada, R. Graf, G. Rosner，和W. D. Heiss，“缺血诱导的大脑皮层、白质和脑脊液中细胞外氨基酸的积累”，神经化学杂志，第60卷，第2期1，第66-71页，1993。视图:出版商网站|谷歌学者
34. 洪志忠，丁志新，张天林，陈立仁，“急性颅脑损伤患者脑脊液兴奋性氨基酸的研究”，临床化学，第47卷，第47期。8，第1458-1462页，2001。视图:谷歌学者
35. B.亚历山德里，E. Doppenberg，R. Bullock等人，“葡萄糖和严重的人类头部损伤后乳酸代谢：兴奋性神经递质和损伤类型的影响，”Acta Neurochirgica，补充， 1999年第1期。75，页21-24,1999。视图:谷歌学者
36. K. Hashimoto, G. Engberg, E. Shimizu, C. Nordin, L. H. Lindström, M. Iyo，“首发和药物治疗初期精神分裂症患者脑脊液中谷氨酰胺/谷氨酸比值升高”BMC精神病学， 2005年第5卷第6条。视图:出版商网站|谷歌学者
37. P. J. Hutchinson，M.T. O'Connell，P.G.G.Al-Rawi等，“脑缺血期间GABA浓度增加：细胞外氨基酸的微透析研究”中国神经学神经外科和精神病学杂志，卷。72，没有。1，第99-105，2002年。视图:出版商网站|谷歌学者
38. K. Campbell, P. Kalen, C. Lundberg, K. Wictorin, E. Rosengren, and A. Bjorklund， "胞外γ-氨基丁酸在大鼠尾壳核中的水平:通过脑内微透析监测神经元和胶质细胞的贡献大脑研究，卷。614，没有。1-2，第241-250，1993。视图:谷歌学者
39. K. L. Drew, E. A. Pehek, B. T. Rasley, Y. L. Ma, T. K. Green，“利用微透析对谷氨酸和氨基丁酸进行采样:如何让透析膜更接近突触的建议，”神经科学的方法号，第140卷。1-2，页127-131,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
40. P. M. Hardy，《蛋白质氨基酸》，在氨基酸的化学和生物化学，G. C. Barrett，Ed。，Chapman和Hall，1985年。视图:谷歌学者
41. M. M.法德尔，P. L.弗利，N. F.卡塞尔和K. S.李，“组氨酸减弱蛛网膜下腔出血模型兔子的脑血管痉挛，”外科神经学号，第43卷。1，第52-58页，1995。视图:出版商网站|谷歌学者
42. S. P. Butcher, R. Bullock, D. I. Graham和J. McCulloch，“大鼠大脑中动脉闭塞后氨基酸释放与神经病理结果的相关性”，中风第21卷第2期12，第1727-1733页，1990。视图:谷歌学者
43. H. Naritomi, M. Sasaki, M. Kanashiro, M. Kitani, T. Sawada，“通过体内31P和32Na核磁共振波谱研究脑能量障碍和Na+泵故障的流量阈值”，脑血流与代谢杂志，第8卷，第2期1，第16-23页，1988。视图:谷歌学者
44. J. Drejer，H. Benveniste的N. H. DIEMER，和A. Schousboe，“从在体内和体外的脑组织局部缺血诱导的谷氨酸释放的细胞来源，”神经化学杂志，卷。45，不。1，pp。145-151,1985。视图:谷歌学者
45. J.桑切斯-普列托和P.冈萨雷斯，《大Ca的发生》^{2 +}在离体神经末梢(突触体)缺氧时谷氨酸的独立释放，”神经化学杂志，第50卷，第5期。4，第1322-1324页，1988。视图:谷歌学者

版权

版权所有©2013 Carla S. Jung等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。