新兴的分子脑卒中后修复的目标

文摘

领域的神经保护生成一致的临床前研究细胞死亡机制,但这些没有被翻译成诊所。方法结合的调制,抑制环境一起促进内在的轴突前结果需要进一步工作联合治疗策略将转移到临床试验。只有当一些答案很可能已经发现这些问题将我们治疗的努力满足我们的期望。中风是一种临床异质性的疾病和组合治疗需要更大的在药理学和毒理学测试工作。遗传学的进步和整个人类基因组计划(HGP)的结果提供了新的未知信息与中风。遗传因素并不是唯一的决定因素对一些疾病的反应。这是很早就认识到,“后生”因素的主要参与者许多中风等疾病的病因学和进展。主要参与者是小分子核糖核酸,代表着最合适的非编码rna的子类。表观遗传机制环境条件和生理压力转化为长期的基因表达变化和翻译。表观遗传学在中风还在起步阶段,但提供巨大的希望更好地了解中风的病理和潜在治疗新策略的可行性。

1。我们在哪里?

经典的分子靶点中风包括那些参与水肿/炎症控制,轴突再生/可塑性、神经发生/血管生成和事件,支持经济复苏。几十年来,老中风的目标是基于观察卒中后的分子和细胞的变化。许多炎症标记物,生长-蛋白质,细胞周期蛋白,NMDA受体,分子参与突触可塑性,树突分支,神经发芽或细胞外基质重塑关键目标。神经保护领域生成一致的临床前研究细胞死亡机制,但这些失败转化为临床治疗。许多临床试验进行了使用剂量,已在临床试验中是无效的,或者采用时间延迟外建立治疗窗口。一些试验是基于临床数据显示相对较弱的影响,或者仅仅是建立在一个有限的模型。类似的问题可能发生在神经修复没有认真工作与临床相关的要点翻译(1]。神经修复策略的有效交付卒中后复苏的另一个主要问题。一些生长因子和细胞因子已被证明调解神经发生和血管生成2]。然而这些pleiotrophic分子有可能multiorgan效应当交付系统。微调的方法结合的调制,抑制环境一起促进内在的轴突结果需要进一步的实验工作之前联合治疗策略将转移到临床试验。只有当一些答案很可能已经发现这些问题将我们的治疗努力满足我们的期望3]。选择性运载系统,或更多的选择性小分子,需要发达的神经修复治疗副作用降到最低。纳米药物可能是打开新的机会在这一领域,因为它可以提供机会提供大量额外的可能目标疗法的药物到特定的大脑区域(超顺磁的粒子)和交付特定细胞类型后抗体介入内吞作用[4]。

中风是一种临床异质性的疾病,一般以梗塞发生在不同组织隔间(白质和灰质)和大脑区域(基底节、皮层、丘脑、脑干),和最常发生在老年个体。组合治疗需要更大的在药理学和毒理学测试工作。进一步治疗,促进解剖重新布线需要管理的结合行为活动来帮助“邮票”的大脑重新布线模式的适应性,避免不良连接模式的形成。一个有前途的实验治疗需要,至少,要测试在几个不同的啮齿动物中风动物模型和年龄。尽管有这些问题,人们越来越清楚的认识到常见的部分恢复中风后大脑与重组相关电路,这些方法可以安全有效地增强重组可能有很大的临床价值5]。重要的是要记住,所有的中风患者表现出某种程度的功能恢复。这个过程发生在几天之内,继续最显著的第一个月上、下肢运动功能(6),长达一年的语言和其他认知模式(7,8]。这次复苏只是部分,导致这种疾病的长期巨大的个人和财务负担(9,10]。协调自然神经修复中风和药理推动改善复苏目标是什么?许多这样的结构和生理变化过程中风后一直与复苏,但神经修复中风的因果机制尚未定义。轴突的从大脑皮层侧针对颈脊髓和脑干梗塞侧前肢梗塞与复苏的使用(11,12]。卒中后神经发生与功能恢复有关,在卒中后,阻止有丝分裂活动减少认知恢复(13]。卒中后血管生成的程度在人类与复苏的水平(14]。干细胞、生长因子和细胞因子促进功能恢复的治疗与血管生成和神经发生梗塞[附近15,16]。

近年来,神经修复领域的行程已经确定了蜂窝系统的重组和可能的新的分子机制。然而,现在概念性障碍限制临床上有用的一代代理。首先,它是不清楚的因果机制的神经修复中风。第二,适当的神经修复药物运载系统失败,需要确定候选分子。第三,特别应用现有的药物,提高注意力、情绪,或兴奋中风未果。新方法,特别是利用学习和记忆的分子系统为中风修复药物提供了一条新途径。第四,组合治疗神经修复需要考虑临床疗法。最后,神经修复疗法作为一个目标改变大脑连接,也就是说,重新认知地图和活跃的神经网络。这些行动也可能触发一系列独特的“神经修复的副作用”,需要考虑在临床试验计划17]。未来的研究将需要解决上述限制在这一领域,翻译中存在的问题从基础科学到卒中后诊所。

2。朝着第二十二世纪

整个人类基因组计划(HGP)早在二十一世纪迎来了一波乐观和期待,新的治疗甚至治愈许多疾病将很快即将到来(18]。除了令人印象深刻的进步在减少[型的成本19),承诺提供的计画已基本实现,尤其是在与中风(20.]。超过100的全基因组关联研究(21)成为可能的新计画提供的信息产生了许多有趣的发现中风相关的脑损伤的基因,但通常都远不及识别遗传基础脆弱性脑缺血(22]。例外的单基因疾病的全基因组关联研究(GWAS)一般都没有一个有效的策略来阐明疾病的遗传机制,尤其是在复杂的疾病如缺血性脑损伤(23]。这些研究告诉我们,大多数疾病病理,包括那些与脑缺血有关,是多基因,从基因涉及高度可变的贡献。这些发现提出重要的问题:为什么复杂疾病的遗传成分变量呢?Polygenomic病理学以及个体基因变异导致许多GWAS中风中描述。早在计画完成后,认识到遗传因素不是唯一的,甚至不是最重要的,对一些疾病的决定因素。这是很早就认识到,“后生”因素主要参与者在许多疾病的病因学和进展24]。完成计画后,表观遗传机制的理解已经迅速扩大,现在认识到,表观遗传调控涉及三个主要类别的机制(25,26),也就是说,DNA甲基化减弱基因表达;酶添加和删除组蛋白赖氨酸残基的乙酰基,从而促进或抑制DNA的分离与随后的基因表达的增加或减少,分别;通路,调节微- rnas (microrna)的合成和作用调节信使核糖核酸的翻译。小分子核糖核酸ncRNAs的代表最子类。在一起,这些表观遗传机制环境条件和生理压力转化为长期变化在基因表达和翻译。DNA甲基化和组蛋白修饰相比,microrna的主要功能与信息相关的主要翻译而不是基因转录。microrna分子直接绑定mRNA和延缓或加速其降解。此外,microrna的绑定信使rna可以阻止消息翻译(27]。microrna的序列编码通常来自intronic DNA和调节基因产物由相邻的外显子编码。超过1000个独特的microrna的已确定序列,和在一起这些调节大约30%的哺乳动物基因(27]。一个microrna能帮助调节多个不同的基因产物,和一个可以由多个不同的microrna基因产物。因此,microrna扮演关键角色在许多细胞功能和心血管生物学中尤为重要28- - - - - -33]。microrna的表达和行动改变与发展,以应对营养压力(34]。特定的microrna分子的行为可以抑制reverse-sense antagomirs,这些已被证明有用的microrna的函数(在很多研究中35,36]。

3所示。RNA的机器

染色体rna是不可分割的一部分,为他们的组织结构37,38]。现在变得明显的是,染色质结构和表观遗传记忆是由RNA-directed监管过程,虽然确切的机制尚未被理解,涉及招聘组蛋白修饰复合物和DNA甲基转移酶特定位点(39]。这些非蛋白而长非蛋白编码rna是经典与剂量补偿的规定和动物基因组印记40),他们似乎发挥更广泛的作用发育的表观遗传控制轨迹(39]。例如,ncRNAs可能抑制基因表达和与复杂的表观遗传现象41,42]。小ncRNAs一直与异染色质的形成通过RNA干扰(RNAi)的过程。高级核组织和染色体动力学也受ncRNAs在各种系统。这些发现揭示RNA-based机械这些过程在有丝分裂之间的联系。RNAi通路以及导演的组蛋白修饰也调节核仁组织(43,44]。在哺乳动物中,转录的ncRNAs有助于各种流程包括T细胞受体重组(42),维持端粒(45,46),x染色体配对所需剂量补偿(47,不活跃的x染色体perinucleolar本地化(48]。染色质的功能性组织也可以由ncRNAs来源于重复元素。考虑到大量的转录重复序列,这可能代表一个全基因组的控制策略在真核生物染色质域可能是守恒的。此外,这些和其他的观察结果显示:大部分的基因组可能功能活跃,transposon-derived序列可能不是可靠的中性进化的速度指数(49]。

4所示。一个非编码rna的世界

上面的示例提供理论水平,RNA可以调节基因的表达在许多方面和使用广泛的机制。编码项目的分析显示,至少93%的人类基因组核苷酸是转录在不同的细胞,与类似的发现在老鼠和其他真核生物,这表明可能存在一个巨大的水库的生物学意义的rna可能大大超过~ 1.2%编码蛋白质。rna的一小部分较短的开放阅读框(orf)潜在编码多肽的但另一方面分类帐目前许多注释并不是守恒的,可能是假的,这可以减少人类基因组蛋白质编码的基因的数量。有争论这些ncRNAs(主要)功能或者只是噪音。在某些情况下,它可能是成绩单或仅仅是转录,或两者,相关的。然而,许多观测表明,大量的ncRNAs内在功能。其中包括许多位点产生拼接(或者拼接)发育调控的成绩单。很大一部分ncRNAs表达在特定的大脑区域,表现出精确的细胞的位置。细胞内的一些马克的新领域,这意味着ncRNAs也将在细胞生物学产生重大影响。比较分析表明,ncRNA推动者,平均而言,比蛋白质编码基因,ncRNA更保守序列,二级结构和拼接网站主题受到净化选择。 Moreover, many ncRNAs are evolving quickly, and some have undergone recent positive selection, as exemplified by HAR1 RNA expressed in the human brain, which contains the sequence conserved in mammals that most rapidly diverged after the human-chimpanzee separation. Although the need for large-scale approaches to explore the function of ncRNAs is evident, a glance at the genome browser will show noncoding expressed sequence tags associated with most genes of interest that may have regulatory functions. ncRNAs are already being identified as markers for cancer and associated with other complex diseases such as coronary disease, diabetes, and Alzheimer’s. The elucidation of their function may significantly contribute to the understanding and treatment of such conditions. It may also transform our understanding of the genetic programming of multicellular organisms, particularly as it appears that regulation dominates the information content of complex systems [49]。

5。RNA-Based表观遗传机制与中风

脑血管疾病的易感性和发展涉及环境和内在血管之间的动态相互作用,系统和中枢神经系统的风险因素。越来越多的证据表明,这些自我平衡的破坏和塑性事件涉及到一系列的管制表观遗传过程(50]。升值的潜在参与表观遗传机制在中风的发生率和结果已经开始激励的研究这些机制与脑缺血和中风。DNA甲基化被建议为延迟缺血性脑损伤小鼠和人类一直在与中风风险。组蛋白修饰LPS-induced涉及大脑神经元损伤和炎症和氧化可能是神经缺血后在啮齿动物的大脑17]。

6。ncRNAs和RNA的监管网络

最近公认的表观遗传机制的范畴包括通路参与转录、加工、行动类的短(≈20 - 25核苷酸)RNA分子识别为微- rnas (microrna) [51]。小分子核糖核酸是第一个转录作为了主要的microrna的成绩单,可以有多个功能microrna嵌入一个成绩单。处理这些主要microrna形成成熟大约22个核苷酸分子调节sequence-specific大量目标基因的表达与信使核糖核酸(mRNA)分子的相互作用。小分子核糖核酸绑定到3监管区域和特定的编码区域的同源mrna,导致隔离存储或退化和转化镇压。脑缺血动物模型与高度选择性和暂时监管档案的microrna在脑缺血后52]。微分microrna的表达在大脑缺血后与微分mrna表达自己的目标,包括许多涉及转录调节、离子通量、炎症和其他压力反应。这些结果表明,microrna的网络调节脑缺血后的频谱的过程。微rna - 140是一个快速的microrna在大脑中调节3小时后大脑中动脉闭塞和持续72小时。microrna的验证目标mrna之一- 140编码基质细胞衍生因子1,起着重要的作用在中枢神经系统调节神经祖细胞增殖和迁移,脑缺血后组织修复(53]。这个观察表明,microrna - 140可能是负责任的,在某种程度上,减轻脑缺血后的再生反应。此外,一些microrna在脑组织高度差异表达同样可以在外周血中发现(54),不仅表明,这些可以作为小说这些microrna临床生物标志物还可能参与调节系统对脑缺血的反应。

多能间充质基质细胞(msc)有潜在疗效治疗神经系统疾病和损伤。msc与和改变大脑实质细胞通过直接信息交流和/或间接因子的分泌,从而促进功能恢复。在另一项研究中,使用多功能间充质基质细胞(msc)治疗大鼠受到大脑中动脉阻塞(MCAo)显著增加microRNA 133 b (mir - 133 b)水平在同侧半球。体外培养的神经元接受exosome-enriched分数从msc暴露在MCAo大脑提取显著增加神经突分支数和总神经突的长度。这项研究提供了第一个示范,msc与脑实质细胞,调节神经突的转移产物mir - 133 b通过液(神经细胞55]。

此外,小分子核糖核酸(microrna)调节髓鞘少突胶质细胞的形成。超表达mir - 219和mir - 338 oligodendrocyte-specific microrna能充分促进少突细胞分化。这些发现说明,microrna少突细胞分化有重要的调控作用,为髓修复提供新的目标(56]。

长ncRNAs代表另一个重要的和新兴的子类ncRNAs中风也可能起着一定的作用。长ncRNAs角色在本地和远程染色质重塑,转录调控,可变剪接和其他形式的转录RNA加工后(57]。他们涉及的发展轴突和树突和突触连接调制与神经网络的可塑性有关。长ncRNAs也可能参与长期势差的生成是学习和记忆(58]。lncRNA可以绑定到细胞周期蛋白D1基因的关键中介缺血性神经细胞死亡(59]。ANRIL(NCBI EntrezGene 100048912)是一个未知函数的lncRNA与动脉粥样硬化的发展,糖尿病,和动脉瘤,可能通过对血管平滑肌增殖和迁移的影响。GOMAFU(440823年NCBI Entrez基因)表达的是另一个lncRNA发展中神经细胞的细胞核。尽管的功能GOMAFU是未知的,病例对照协会的一项研究发现了一个单核苷酸多态性与GOMAFU轨迹作为心血管疾病的易感性因素(60]。除了microrna lncRNAs,其他ncRNA成绩单,比如像病毒样30家族的点缀,重复,移动(即遗传元素。反转位子活动),还增加了脑缺血后小鼠大脑。这些病毒样30 ncRNAs缺血引起的矛盾一定会多核糖体,尽管他们不是翻译。这些病毒的分布30-like ncRNAs核糖体分数是有别于mrna的分布翻译或平移压抑并建议为这些ncRNAs小说结构或催化作用。在一起,这些观察暗示的表达和功能的若干新发现子类ncRNAs可能与中风的发病机理有关61年]。图1代表小分子核糖核酸的生物起源。

图1

有三个主要的表观遗传机制。(1)第一类包括机制介导的DNA甲基化,通常在基因启动子区域的胞嘧啶残基。这些反应减弱基因表达和由多个不同的亚型DNA甲基转移酶催化。这些反应的一个重要需求是一个甲基供体,通常通过饮食提供叶酸。(2)第二个表观遗传机制的范畴包括酶乙酰化物,脱去乙酰基赖氨酸残基上组蛋白蛋白质。这些酶调节染色质结构,包括组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶抑制剂。一般来说,从DNA和组蛋白乙酰化作用促进离解促进基因表达,而脱乙酰作用促进重新组合和基因表达减少。(3)第三表观遗传包括转录的通路,过程,和运输微rna,内生短干扰rna (siRNAs)和外生siRNAs。内源性小分子核糖核酸从核基因转录成主要的微rna转录,裂解成微rna前体成绩单。核蛋白质、5间,传输前兆小分子核糖核酸到细胞质中,在由一个不完美的miR-X帽子:miR-X *双工。 One strand of the duplex is degraded and the remaining, mature microRNA binds Dicer and Argonaute (Ago) proteins to form RNA-induced silencing complexes (RISCs). MicroRNAs target sequences within cellular mRNAs. Parallel processes in the cytoplasm produce siRNAs derived from endogenous transposons, or from exogenous siRNAs and target cellular or viral mRNAs.

7所示。RNA编辑和DNA重新编码在中风

这个过程与ncRNA表达密切相关,是另一种表观遗传过程中,RNA编辑、改变核苷酸在RNA分子机制,允许代重要的记录在一个高度environmental-responsive方式的多样性。在短暂性脑缺血模型中,海马CA1锥体神经元的死亡是由rna编辑的差别有选择性的对这些酶的主要缺陷编辑ionotropic glutamatergic -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸GluR2受体亚基,影响的脆弱性hippocampalCA1锥体神经元ischemia-associated细胞死亡(62年]。通过改变RNA的核苷酸,编辑不仅有能力改变氨基酸和蛋白质编码转录调节剪切位点的选择,但它也有角色在ncRNA-related过程如microrna的本地化,目标多元化,功能(63年]。MicroRNA监管网络动力学由RNA编辑可能与中风。例如,microrna - 151是发现在神经元和大脑中动脉闭塞后的差异,和不成熟的microrna的形式- 151(主要microrna - 151)受到RNA编辑影响处理的主要microrna为成熟microrna在中枢神经系统(64年]。有趣的是,microrna - 151被认为是目标不同的细胞周期调控以及蛋白质酪氨酸激酶2(粘着斑激酶),一个nonreceptor酪氨酸激酶参与整合素和生长因子信号通路调节大脑中动脉闭塞后的不同,参与调节神经突结果,神经可塑性,在缺血半影和恢复神经网络完整(65年]。这些观察结果表明多层交错表观遗传控制,包括RNA编辑和microrna的监管网络参与中风。另一个miR120与更好的预后呈正相关中风病人和拮抗剂miR497注入中风之前,减少梗塞体积。然而,到目前为止,还没有发现神经保护microrna的模仿或antagomirs时有效的卒中后交付。识别神经microrna, Selvamani等人研究中起到已知,胰岛素样生长因子(IGF) 1,为特定的microrna的目标网站,目标是抑制这些microrna提升当地的IGF - 1水平卒中后。igf - 1和低中起到至关重要的内源性的神经正常肽激素水平与缺血性心脏病和中风的发病率和死亡率增加。外源性igf - 1在许多物种减少缺血性损伤,促进中风诱导神经发生和促进神经元存活,神经髓鞘形成,血管生成。两个守恒IGF通路调控小分子核糖核酸,可以抑制Let7f miR1,模仿,甚至延长IGF - 1提供的神经保护。集体这些数据支持小说miRNA-based治疗中风后神经保护策略在实验模型(66年]。

此外,apolipoprotein-B—(飞机观测)编辑催化亚基(APOBEC)家族的RNA编辑和重新编码DNA酶可能在中风也扮演了一定的角色。这些酶是胞嘧啶核苷脱氨酶,编辑(脱氧)胞嘧啶核苷(脱氧尿苷)和作用于RNA和DNA分子(67年]。这些酶的底物之一飞机观测(NCBI Entrez基因338)mRNA,编码一个重要乳糜微粒中载脂蛋白和低密度脂蛋白。突变的飞机观测基因和其监管区域引起血脂异常(如hypobetalipoproteinemia和高胆固醇血症),和遗传变异APOBEC1 APOBEC2与高水平的血清低密度脂蛋白和增加动脉粥样硬化(68年]。APOBECs可能通过影响影响中风的危险飞机观测信使rna编辑;然而,APOBECs可能在大脑扮演更多的角色。APOBEC-mediated DNA重新编码保护基因组的稳定性并提高其多样性和可塑性64年]。虽然这些功能主要是免疫系统中的特点,令人吃惊的是,APOBEC3酶亚大大扩大在灵长类动物和某些成员(即。在postmitotic神经元中表达的,APOBEC3G)69年]。此外,越来越多的证据表明,RNA编辑和DNA重新编码可以通过特定的类功能与中枢神经系统内的反转录酶,可以调解RNA-directed DNA修改(70年]。也,就像免疫系统,中枢神经系统表现出细腻度调节细胞功能可塑性的身份和连通性。因为这些观察,我们曾提出,DNA在大脑中重新编码可能代表一个新颖的机制传输生产RNA编辑事件回postmitotic神经元基因(61年]。

这表明可能的多基因遗传进化机制来解释复杂的认知和行为特征和中风的风险概况,以应对生产和环境不良事件。除了负责表观遗传调控的分子机制,多种证据与表观遗传调控在长期环境影响基因调控。最著名的这样的例子之一是皮尔斯的流行病学研究,他们发现一群荷兰个人独有的冠状动脉疾病的风险升高(17]。这群之间的共同特征是孕产妇食品限制荷兰饥荒在世界大战期间。这些早期的研究证实,胎儿营养压力可能产生终生的变化容易心血管疾病,和后续工作,进一步建立了表观遗传基础的“血管编程”。同样的,其他的研究也涉及表观遗传机制在长期对缺氧的反应(71年- - - - - -74年和缺血75年- - - - - -77年]。特别相关的中风是发现microrna参与缺血性预处理[79年),甚至可能在缺血后调节中发挥作用。在一起,这些结果强调,环境影响可能产生长期的生理变化的基因表达模式通过表观遗传机制。

8。表观遗传学和短暂的缺血

短暂性脑缺血(TGCI)后系统低灌注与海马CA1锥体神经元的选择性和延迟死亡通过一系列平行的表观遗传过程的中介。的差别在脆弱的神经元中,有选择性的对这些ADAR2和有缺陷的Q / R网站编辑的ionotropic glutamatergic AMPA, GluR2受体亚基,导致的表达death-promoting钙透水GluR2同种型和相关的障碍在GluR2 mRNA和蛋白表达,受体装配、膜贩运和突触的目标。异质性ADAR2 - R介导GluR2 Q /网站编辑增强海马CA1锥体神经元的脆弱性全球ischemia-associated退化。同时,TGCI诱发休息在这些脆弱的神经元的选择性表达与相关抑制GluR2 CA1 -选择性m-opioid受体1 (MOR1)抑制性中间神经元通过一系列的组蛋白修饰,包括MOR1发起人H3/4脱乙酰作用,H3K9 dimethylation和相关招聘G9a的组蛋白甲基转移酶。这是假设代表失败的抑制性中间神经元抑制CA1锥体神经元的会放纵GABA释放。Ischemia-induced改变组蛋白的代码可能是早期的结果去磷酸化和失活的组件的神经元ERK1和CREB1凋亡的信号转导途径,同时减少表达,proapoptotic bcl2基因并激活表达,caspase-3效应途径(80年- - - - - -83年]。

也有证据表明,焦中风的常见综合征由于大脑中动脉的闭塞与异常的DNA甲基化和组蛋白H3脱乙酰作用,而且系统性管理的HDAC抑制剂减少缺血性梗塞的体积而并发应用程序的HDAC抑制剂DNA脱甲基代理授予对温和但不严重的缺血性损伤的神经保护84年]。越来越多的证据表明,复杂的表观遗传过程也可能操作调节发病前的血管病理和响应代理减弱缺血性风险因素。例如,小说deubiquinating酶、泛素羧基末端水解酶L1 (UCHL1),在一种罕见的遗传变异形式的帕金森病,通常是存在于人类颈动脉粥样硬化病变的血管内皮细胞和变弱病理血管重建通过抑制肿瘤坏死因子a-induced NF-kappaB激活(85年]。有趣的是,转录活动的正常平衡和相关的组蛋白乙酰化和甲基化在脑缺血取决于中断,部分维护平衡的组蛋白H2A、H2B mono-ubiquitylation通过UCHL1的行为[介导的86年]。此外,近来发现他汀类药物通过抑制HDAC活性和相关的组蛋白H3乙酰化作用增强87年]。

瞬态局部缺血在成年鼠大脑调节预测小分子核糖核酸的表达目标蛋白质调节炎症,转录,神经保护,受体功能,大脑中离子体内平衡。mRNA水平重要的蛋白质微rna生物转化途径,包括Drosha,帽子,代数余子式帕夏,和的前身microRNA运输车5间,短暂缺血后并没有改变。然而,短暂的缺血压抑mir - 145表达,导致增加了翻译的mRNA目标,超氧化物dismutase-2 post-ischemic成年鼠大脑。有趣的是,在网上研究显示8个短暂缺血引起的小分子核糖核酸互补877基因启动子,表明小分子核糖核酸也调节基因的表达88年]。也有特殊的感应mir - 497的老鼠大脑短暂缺血后,在鼠标N2A神经母细胞瘤(N2A)细胞oxygen-glucose剥夺后86年]。mir - 497水平与oxygen-glucose deprivation-induced N2A细胞的影响:降低mir - 497抑制细胞死亡,而增加了mir - 497增加了神经元的损失。mir - 497直接结合的30-UTR bcl - 2 / - w,击倒的小鼠的大脑mir - 497增强bcl - 2 / - w蛋白质含量在缺血区域,减毒脑梗塞,改善局部缺血后神经系统的结果。这些研究表明,mir - 497促进缺血性神经元死亡压抑bcl - 2的表达和Bcl-w支持细胞凋亡的作用在缺血性脑损伤的发病机制89年,90年]。

9。小分子核糖核酸的分子研究在人类中风

全基因组表达微阵列可用于研究基因表达在血液,这部分来自白细胞,不成熟的血小板和红细胞。由于这些细胞在中风的发病机制十分重要,RNA提供索引这些细胞反应中风。人类研究表明缺血性中风后基因表达的变化。这些基因资料预测在58%的病源不明的患者中风的原因。新技术来测量所有编码和非编码rna或者拼接成绩单将显著推动人类中风的分子研究[91年]。

血小板止血的维护是至关重要的,导致血栓形成和血管闭塞,中风和急性冠脉综合征。虽然血小板无核,包含信使rna和蛋白质合成的能力(89年]。人类血小板已被证明含有小分子核糖核酸和帽子在Ago2蛋白质复合物,以及mRNA的P2Y purinoceptor 12参与血小板聚集,表明小分子核糖核酸的作用在这个系统92年]。

线粒体DNA突变负责线粒体encephalomyopathies的光谱,包括线粒体脑病等乳酸酸中毒和中风发作。虽然港这些突变的DNA序列通常不编码蛋白质,其中许多编码传输(图示)和核糖体rna (rrna)。数组的线粒体疾病临床症状出现在强调功能的重要性nonprotein-coding rna (ncRNAs)如图示和核糖体rna转录的蛋白质编码序列。事实上,一系列的神经发育的发病机制,神经退行性和神经精神疾病日益与突变ncRNAs [61年]。

10。小分子核糖核酸作为新型生物标志物在脑缺血

大脑是炫耀性消费的能源资源,和脑缺血的一个主要后果是破坏的能量代谢和疲惫的三磷酸腺苷。因为RNA可以迅速被激活、修改、运输、和退化,它是一种高度灵活、高保真、信息编码、功能分子。RNA分子的动态存储、转换和传输“数字化”和“模拟”信息的一个关键特性RNA-based系统(61年]。

研究支持潜在小分子核糖核酸和小说血管损伤和疾病的生物标记物。表达式分析小分子核糖核酸的脑缺血大鼠的大脑显示在多个微- rnas显著变化,有些表达的小分子核糖核酸高度缺血大脑的血液样本中发现(93年]。缺血性中风患者的外周血检查揭示了微分microrna的表达与内皮细胞和血管功能、红细胞生成,血管,神经功能,和缺氧,改变小分子核糖核酸检测甚至几个月后中风的发病(94年]。大鼠缺血模型、脑出血和kainate-induced癫痫还透露监管microrna的表达在每个治疗组海马和血液中,其中许多改变两组织(> 1.5倍95年]。

证据还表明,小分子核糖核酸作为效应器血管内膜病变形成,血管生成在正常和受伤的大脑。mir - 17 - 92集群是人类内皮细胞高表达和mir - 92 a,这个集群的一个组成部分,目标几个mrna proangiogenic蛋白质。mir - 92 a的超表达内皮细胞阻塞血管生成,和系统性管理mir - 92 a antagomir导致增强血管生长和功能恢复受损组织的小鼠模型的肢体缺血和心肌梗死93年]。同样,分析小分子核糖核酸的球囊损伤后血管壁显示miR-21受伤的维管组织中,这miR-21损耗抑制新生内膜病变的形成。损耗miR-21减少细胞增殖和细胞凋亡增加,和目标的miR-21包括磷酸酶和tensin同族体蛋白(PTEN)和bcl - 2 (96年]。

11。外遗传性医学的时代

用于治疗中风,RNA-based疗法和额外的表观遗传策略非常有前途。事实上,基因沉默的方法,使用短监管ncRNAs,包括microrna和相关短干扰RNA(核糖核酸干扰)已经被用来识别新的分子靶点治疗中风,如bcl - 2和19-kDa相互作用蛋白3 (97年)和carboxyterminalmodulator蛋白(98年];然而,RNA interference-based基因沉默中风治疗尚未超越“初步研究。使用其他定制的寡核苷酸治疗方法也正在开发内源性RNA转录的调制。例如,小说反义寡核苷酸现在已经由修复和重组异常疾病有关的rna的能力。这些药物的作用机制包括变更前mRNA加工(例如,可变剪接)和促进trans-splicing,导致建立一个复合信使rna从2单独pre-mRNAs [99年]。尽管RNA-based这些方法仍处于初级阶段,他们提供潜在的动态和高度的选择性重编程基因表达和功能。由于他们独特的特性,功能的RNA分子可能是理想的候选人未来的治疗策略。例如,通过sequence-specific数字与DNA的相互作用,RNA-based治疗分子可能作为一个特定的路标基因组序列。通过模拟与蛋白质,rna也可能作为招聘的DNA甲基化和分子信标histone-modifying给定基因组位点酶复合物。因此,多功能与绑定域名DNA和RNA分子对这些酶复合物可用于目标表观遗传修饰单个基因位点或多个基因位点港口一个共享的基因组序列。此外,因为RNA分子可以与DNA, RNA,蛋白质,和小分子,RNA-based疗法也可能提供必要的灵活性和特异性选择性操作复杂的基因转录,次生代谢和翻译等目标表观遗传效应物核小体和核染质的再塑造复合物,多个ncRNAs(例如,microrna和lncRNAs), DNA和RNA编辑和重新编码的酶。虽然这些方法还有待验证,中枢神经系统的进化RNA-based治疗给药方法和飞速发展,包括RNA寡核苷酸适配子的出现(RNA分子工程与高亲和力结合特定分子靶点如小分子、蛋白质和核酸),表明这种策略现在可能(One hundred.]。未来疗法也可以作为设计目标因素的关键调节器CNS-specific表观遗传事件,从而促进神经细胞和组织选择性表观遗传重编程。小说为例,这些策略可以使用代理激活或抑制特殊at富集sequence-binding蛋白2 (SATB2),阻遏元素1沉默转录因子/神经元限制性沉默因素(REST / NRSF)和辅阻遏物element-1-silencing转录因子(核心)。作为一个环境敏感的神经细胞命运决定在开发过程中监管机构(101年),SATB2调节神经元基因表达促进协调不同染色体上的多个基因参与调节功能基因网络集成。这些分子过程涉及核体系结构的动态重组,允许无缝RNA转录和转录后的处理事件之间的联系和相关的质量控制机制。SATB2也涉及监管lncRNA与SATB2 coexpressed [102年]。这些观察表明,治疗药物针对SATB2or相关lncRNA可能导致神经元基因表达的动态重组,甚至神经细胞identityand的神经连接模式对神经再生至关重要。休息和核心是至关重要的表观遗传因素调节主要位点基因镇压,基因激活和长期大范围的基因沉默基因在神经发育,体内平衡,和可塑性,包括但不限于那些编码增长因素,轴突引导提示,离子通道、神经递质受体,突触囊泡蛋白,细胞骨架成分和元素的细胞外基质(103年]。

此外,休息和核心调节ncRNAs的表达式的几个类,包括microrna和lncRNAs。这些分子作为动态模块化平台招聘的一系列广泛的表观遗传因素神经基因位点的编排每个地点都不同,全基因组染色质重塑。背后的分子机制之一暂时性缺血后细胞死亡依赖GluR2亚基的镇压和休息μ阿片受体1 (104年,105年]。休息也调节大量的microrna的表达在脑缺血后差异表达(52]。这些观察结果表明,治疗目标的休息和核心可能显著影响高度集成的表观遗传调节机制,可以促进神经细胞的重编程来提高神经再生中风的关键技术发展事件负责建立和改造神经细胞身份和神经网络的连通性。额外的治疗策略也可能被开发来调整表观遗传机制,调解细胞内RNA的修改和贩卖。中更突出的分子的目标可能是监管ncRNAs(例如,microrna和lncRNAs), RNA结合蛋白和细胞骨架蛋白(例如,动力蛋白,驱动蛋白),在多样化进程上扮演重要的角色在表观遗传调控下,包括可变剪接;编辑;核出口;稳定;时间,空间,活动依赖性本地化;和翻译的rna。例如,合理设计小分子结合microrna和调整他们的活动现在在发展早期阶段,和这些代理可能专门设计针对microrna在中风(管制106年]。此外,新的治疗方法可能选择性地影响复合物的组成,携带mrna, ncRNAs,蛋白质,和其他功能相关的因素。这些结构,称为RNA操纵子,axodendritic运输中扮演关键性的角色,协调当地mRNA翻译和突触可塑性107年]。高阶管理机制协调相关RNA操纵子的动态调节他们的单个组件,顺行和逆行axodendritic交通动力学和依赖性活动的部署和神经元RNA的函数。这些机制被称为核糖核酸调节子。在缺血后神经元细胞死亡的难易程度与病理改变RNA操纵子和调节子动力学和应激反应导致平移(108年]。这些观察暗示操纵RNA转录后的加工可能是有用的在缺血后神经元促进细胞重新编程和选择性地激活反应favorneuronal生存和维护神经网络的完整性。此外,RNA操纵子和调节子与双向axodendritic运输负责传送RNA编辑事件的突触在postmitotic神经元细胞核DNA重新编码。因为这些过程涉及多基因遗传,治疗干预措施针对RNA编辑事件和相关的神经细胞基因组的重新编码可以实现直接改变中风的风险甚至在未来几代人。表观遗传机制也参与调节信息交流,包括主动转运rna之间相邻的神经细胞通过多种信号通路,更遥远的网站在同一组织,通过血液传播到其他器官系统的路线,甚至回到生殖系;这些过程可能代表未来治疗计划的新靶点[109年]。特定的RNA干扰的系统性传播所需的跨膜蛋白表达在成人大脑优先领域与学习和记忆有关。此外,微泡(即。,exosomes) containing mRNAs and ncRNAs are produced by neural cells and secreted locally and into the peripheralcirculation [110年]。这些微泡可以通过本地和负责信息交流更长距离RNA在细胞间的转移,因为他们表达细胞识别分子表面选择性靶向和吸收到受体细胞,信使RNA可能是翻译和ncRNAs可能起到监管作用。调制的微泡成分和运输途径可以作为小说的目标调节顺行和逆行信号跨突触,加强本地和远程神经网络连接,信号(即其他器官系统。免疫系统)可能扮演的角色在中风的发病机理和演化综合症和相关并发症。随着表观遗传过程开始揭示了很多先前隐藏层的功能信息嵌入到基因组,许多未来的战略设想,利用这些过程来开发新的治疗方法。事实上,表观基因组提供了多层次的上下文控制复杂交错并可能修改的,和一个表观遗传干预甚至可能有一连串的影响在许多相互关联的过程,包括那些可能重要的绕过中风的发病机理和后遗症。例如,DNA双螺旋结构本身有潜力替代结构构象形式具有独特的表观遗传特性,可以用于治疗中风。实际上,当神经细胞因子,集落刺激因子1,缺失核染质的再塑造酶被激活,左撇子DNA立体异构体称为Z-DNA structurecan被发现在该地区积极转录(111年]。Z-DNA立体异构体的形成可以反过来调节一系列流程负责微调转录事件,调节染色质结构,促进特定形式的RNA编辑(112年]。因此,了解复杂的表观遗传机制及其在调节中枢神经系统功能互补的角色,在健康和疾病,对于发展下一代技术是很重要的动态重组神经细胞治疗复杂的神经系统疾病,包括中风(61年]。

12。最终结论

对中风表观遗传机制的研究还在起步阶段,但提供巨大的希望更好地了解中风的病理和潜在治疗新策略的可行性。相应地,抑制剂已经提出的组蛋白修饰在脑缺血动物模型和神经颅内出血。反过来,microrna在神经元可以扮演不同的角色,胶质,endothelia应对中风。此外,microrna已经提出调节缺血对水通道蛋白表达和功能的影响,在某些情况下可能是神经。microrna也可能有助于解释性别差异对脑缺血的反应。RNA编辑,一个相关的表观遗传机制,在一定程度上是负责生成环境响应性的细腻度和分子多样性。此外,未来locus-specific治疗策略的发展和全基因组基因和功能基因调节网络通过RNA转录的调制,次生代谢(如RNA的修改,质量控制,细胞内贩卖,和本地和长途胞间运输),和RNA的翻译。这些新方法为神经细胞和tissue-selective重组的表观遗传调节机制可能会促进更有效的神经保护和神经再生反应来维护,甚至恢复中枢神经系统的功能。数据积累到目前为止强烈建议进一步研究这些机制是合理的和未来的出版物所产生的这些研究值得关注。

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