文摘
早期脑损伤(EBI)已成为近年来了极大的兴趣和似乎是一个共同的病理生理学全球短暂缺血和蛛网膜下腔出血(SAH)。在这篇文章中,我们强调脑灌注不足的重要性和其他机制发生在串联病态和强调其可能的角色引发出血性或缺血性中风后大脑损伤。
1。介绍
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)与重大的发病率和死亡率有关,占~所有中风病例的5% (1,2]。SAH的死亡率估计40 - 45%的出血后30天前发病和死亡率高达15%住院(3]。经过多年的研究和广泛的长官,病理生理调查人们在动物模型对SAH后通路被激活,这可能导致脑损伤。然而,很少有人类被证明是有效的治疗靶点[4,5]。
SAH已经在多个报告建议复杂,多系统,和多方面的发病机制可能有多个正在进行的流程激活导致其最终发病机理和高度病态的表现(4- - - - - -8]。有一些共同的影响,然而,大型和小型脑动脉血管收缩等。因此,很难研究途径之一,一个蛋白质,和一个目标潜在的疗效。有转变研究了解连接所有的表现,互动,进一步造成这一病理。已经取得了很多的成就,了解常见的二级SAH后出现的并发症,尤其关注早期并发症发生,通常被称为早期脑损伤(EBI) [9,10]。有些EBI的并发症包括延迟神经受伤或死亡(DND),氧化应激和炎症破坏的实质,和缺血性赤字导致皮层扩散性抑制(CSD)。这些并发症被理论化发病机制中发挥重要作用,可能对SAH后可怜的发病率和结果作出了重大贡献。
个人几次要并发症的研究揭示共享机制和途径被激活后之前或期间甚至出血,这或许可以解释这些次要的表现。研究也从考虑转移主要血管造影血管痉挛是导致贫困的主要因素结果和其他辅助机制,也可能发生在早期在出血与血管造影血管痉挛,使大脑显著延迟伤病和糟糕的结果(10- - - - - -13]。
最近的研究提出了额外的机制背后的大脑损伤易感性和糟糕的结果,其中包括全球缺血,延迟脑缺血(DCI)和皮层扩散性抑制(CSD) [14- - - - - -16]。最近的研究也集中在试图描绘出血性和缺血性赤字之间的根本差异的侮辱和SAH后早期脑损伤(EBI)可能与暂时性缺血或实际上可能是一个结果的出血早期缺血性赤字了。瞬态全球缺血发生之前或期间出血,从而诱发大脑提到次要并发症?或者是暂时性缺血一个单独的实体都有自己的表现,机制,和并发症,分开那些属于长官吗?
在本文中,我们讨论了二级SAH后出现的并发症,发病机理的关系,和最近的工作,解读他们的触发器和角色在贫穷的结果。此外,我们将讨论全球缺血之间的相似之处发病机理和长官。
2。全球脑缺血和中风
缺血通常定义为减少脑血流量(CBF)低于临界阈值,导致整个大脑损伤(全球缺血必然是短暂的,如果病人是为了生存,因此这种类型的全球缺血通常是研究动物模型)或一个焦点区域灌注相对较低(17,18]。全球脑缺血时的血液供给大脑的全部或大部分是阻碍19]。全球脑缺血可能也会出现心脏骤停等一系列临床条件持续大约10分钟以上19]。这短暂的侮辱可能导致永久性脑损伤和其他实质变化,不是完全理解。由于大多数全球脑缺血性侮辱发生由于心脏骤停,大量的努力已经分配给建立正确的管理和有效的复苏协议协议为心脏骤停患者(19]。尽管最佳复苏和足够的持续的支持措施,postarrest时期往往伴随着持续的脑缺血或没有回流到多个的大脑区域。脑缺血的这个阶段是紧随其后的是一个短暂阶段的脑灌注不足的充血和长期阶段持续时间从几小时到几天,与重要的神经认知,行为,感觉,和运动的赤字19]。
其他类型的中风包括SAH与类似的模式相关联的大脑缺血性侮辱,分享相似的细胞病理生理学。SAH的老鼠与upregulation vasoconstriction-mediating受体,内皮素(ETB)和5 -羟色胺受体(5 -1 b)和减少血管舒张药如一氧化氮(NO) (20.,21]。同样,在全球缺血大鼠模型的瞬态,约翰逊和他的同事证明了动物们长期神经赤字以及功能性upregulation相同的等B和5 -1 b在前脑脑动脉受体。这些发现表明脑动脉血管收缩的贡献,脑灌注不足,暂时性缺血和神经损伤,模仿类似的发现在SAH [22]。
3所示。二次SAH后并发症
3.1。早期脑损伤:延迟神经元损伤
卒中后细胞死亡主要由细胞凋亡或坏死(23]。两者都认为全球脑缺血和SAH后发生。确切的通路激活在这些类型的中风并不完全解决和可能有不同的贡献的凋亡和坏死的细胞死亡。记录是暂时性脑缺血事件可以触发多个细胞并激活途径,导致内皮细胞凋亡和坏死的细胞死亡,胶质,神经细胞(24]。
在颅内动脉瘤的破裂导致SAH,压力可以增加足以导致全球脑缺血。在某些情况下,如果继续出血和颅内压力没有减少,那么病人立即死去,可能继发于急性心脏改变二次增加颅内压和近乎即时脑死亡。然而,在幸存者,瞬态的贡献全球缺血脑损伤是可变的。一些患者有非常小的出血,不松散的意识,因此没有暂时性缺血。他们仍然DCI的风险(25]。有趣的是,病人成为暂时性的无意识的时候他们的长官,然后唤醒可能暂时性脑缺血事件,可能是在更高的风险DCI [26]。患者也只有出现急性局灶性脑缺血SAH后立即在大约3%的情况下(27]。
据报道,细胞凋亡的机制EBI SAH后,几项研究已经调查。这些研究主要集中在大型脑动脉和SAH后发现内皮细胞凋亡28,29日]。在皮层和海马神经元凋亡检测到在人类SAH后(30.]。在动物实验中,神经元、星形胶质细胞和少突神经胶质SAH后也表现出凋亡[31日]。在一些研究中,有更少的海马和内皮层神经元层5天在大鼠SAH后(32]。
途径参与细胞凋亡SAH后没有被广泛研究。凋亡通路包括内在(caspase-independent和线粒体)和外部(细胞死亡受体)通路(33- - - - - -35]。
缺血引起的颅内压(ICP)的增加可能是第一个激活细胞凋亡的过程。观察细胞凋亡在大鼠SAH后几分钟内血管内穿孔SAH模型和持续至少24小时12,35]。缺血后SAH引起凋亡细胞死亡在大脑通过几个途径如诱导热休克蛋白70 (HSP70) [36]。HSP70是一个敏感的生物标志物,激活整个大脑一天广泛SAH后诱导大鼠血管内穿孔。它继续被激活SAH后5天(36]。缺血也与excitotoxic机制有关氨基酸谷氨酸介导的流出。谷氨酸激活了n -甲基- d(门冬氨酸)受体后缺血,导致大量的钠和钙神经元和随后的神经元死亡(37]。这种机制被建议引起神经细胞凋亡在体外和在活的有机体内(38]。
死亡受体通路已经涉及到脑缺血后细胞凋亡,长官。这个途径由多个细胞膜受体被激活,包括肿瘤坏死因子受体(TNFR), Fas, DR3-5 [6,29日]。这些受体的配体包括TNF -α,TNF-related凋亡诱导配体和Fas配体。这个途径被激活的脑缺血(23]。它已经表明,肿瘤坏死因子-α是调节内皮的狗底动脉SAH后,与广谱的抑制细胞凋亡抑制剂预防血管痉挛(39]。狗也有改善神经结果(39]。肿瘤坏死因子-α绑定TNFR激活半胱天冬酶8和在某些情况下,半胱天冬酶10。然后激活下游还存在,还存在包括3和9。半胱天冬酶3是一种常见的凋亡通路中的主要成分(39]。裂解半胱天冬酶3,内在的一个组件,发现caspase-dependent通路,在海马和皮层实验SAH后(12,40]。线粒体凋亡途径可能参与了脑缺血。Akt蛋白激酶B)和增殖蛋白激酶(MAPK)是蛋白激酶,当激活,抑制细胞凋亡,与伯灵顿交互、坏,糖原合成酶激酶3、细胞凋亡信号调节激酶1,半胱天冬酶9。Akt活动是减少脑缺血后及其预防减少缺血性神经元死亡(35]。抑制一种蛋白激酶磷酸化,激活它,与EBI实验SAH后,和超表达Akt减少脑损伤(34,41]。MAPK也可能参与EBI [35]。
其他机制包括caspase-independent固有细胞死亡通路参与线粒体凋亡诱导因子(AIF)、核酸内切酶G、Bcl2 /腺病毒E1B 19 kDa-interacting蛋白质(BNIP3) [35]。核易位如果被发现脑缺血后,表明这条通路的激活;然而,它的作用在SAH较少研究[42]。
细胞自噬是一个过程,形成一个multimembrane结构称为自噬小体,它吸收的细胞质和细胞细胞器为了降低和回收细胞质43]。它发生在基底的水平在许多组织和发展是非常重要的,分化和器官和组织的重构。自噬与细胞凋亡有关,但尚不清楚它是否导致细胞死亡或被激活凋亡通路(44]。自噬被建议提供神经保护作用在维持细胞内稳态43]。另一方面,在一定条件下,它可以产生有害的神经退行性影响(45]。实验SAH后,自噬被观察到的基底额叶皮层的神经元和星形胶质细胞在电镜和脑匀浆的增加膜结合microtubule-associated蛋白轻链3 (46]。组织蛋白酶D,酶与降解蛋白质和beclin-1受损有关,也与自噬和也明显高于SAH后(46]。Beclin-1 bcl - 2是一种与蛋白质的积分在自噬过程(47]。激活自噬与雷帕霉素减少脑损伤SAH后标记,而抑制自噬与3-methyladenine加重脑损伤。这表明SAH后自噬起神经保护作用[44,47]。
正如上面所讨论的,所有的细胞凋亡途径也可能重要的全球缺血性赤字缺血性中风后(19),可能确实占一些EBI SAH后。而神经元和其他脑细胞死于脑缺血后细胞凋亡,细胞死亡的主要机制是由于坏死,尤其是在核心的缺血性脑24]。此外,激活apoptotic-deficient死亡受体通路的情况下会导致一种称为necroptosis的组合形式的细胞死亡。报告表明,神经元在核心倾向于展示液化坏死,而半影倾向于接受神经元细胞凋亡(23,48,49]。脑缺血后细胞凋亡发生通过内在和外在途径(48,50]。内在途径,缺血导致的代内线粒体膜渗透毛孔,导致大量的释放proapoptotic因素,最终导致了脱氧核糖核酸(DNA)碎片和坏死(51,52]。全球缺血后线粒体独立通路往往激活受体如TNFR和Fas死亡。还也倾向于在凋亡中发挥重要作用的激活脑缺血和长官(52,53]。
4所示。一氧化氮和一氧化氮合成酶(NOS)
一氧化氮的血管舒张药和生理作用抑制剂血小板激活和炎症(54]。没有被认为有助于减少血管造影血管痉挛SAH后(55,56]以及EBI [57,58]。在10分钟内大鼠SAH的急性血管收缩可能由于清除没有(58]。没有浓度随之增加高于基底的水平在SAH后24小时59]。另一种机制,通过这种机制没有和合成酶(NOS)可引起血管造影血管痉挛和脑损伤是由内皮细胞NOS解偶联。这是证明小鼠脑组织的长官,也增加超氧化物和硝基酪氨酸生产,并显著减少没有形成的障碍以挪士(60]。因此,虽然没有从以挪士可能引起血管舒张,减少血管造影血管痉挛和脑损伤,在某些情况下也可能是有害的(61年]。
虽然大多数SAH依靠药理研究的操作,对缺血性中风和短暂的全球的贡献不缺血一直在评估转基因小鼠(62年,63年]。小鼠减少神经元或诱导NOS减少梗塞大小,而那些以挪士有更多的减少(63年]。
5。氧化应激
活性氧和氮物种(如过氧亚硝基)假设是重要的脑损伤脑缺血后,长官。多项研究表明,有释放活性氧(ROS)实验和人类SAH后(64年- - - - - -69年]。活性氧会加剧炎症和广义SAH后氧化应激增加脂质过氧化反应,导致直接DNA损伤和蛋白质氧化。这些过程反过来激活凋亡信号和进一步损害大脑的炎症级联(66年]。活性氧的主要来源SAH后被认为是氧化反应的催化血红素组的血红蛋白明显丰富在SAH后蛛网膜下腔67年]。
可以生成活性氧的NOS亚型(内皮细胞、神经细胞和诱导NOS)。多个报道表明在氧化环境下,NOS,尤其是以挪士,可以导致生产过剩的过氧亚硝基的反应没有和超氧化物阴离子自由基70年]。过氧亚硝基氧化四氢生物蝶呤,以挪士的辅因子,和以挪士zinc-thiolate复杂,可以分开以挪士并导致一代的超氧化物阴离子自由基(70年]。另一个超氧化物阴离子自由基在大脑血管膜结合酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(71年]。NADPH氧化酶的电子转移NADH或NADPH氧气分子通过黄素酶的蛋白质结构的存在。似乎这还生成超氧化物阴离子自由基不断产生在脑动脉在低水平。从结构上看,NADPH氧化酶膜结合和胞质单元。功能,它是一个持续活跃的酶,这种酶可以调节血管舒张,例如,在兔脑小动脉在活的有机体内(72年]。NADPH氧化酶在SAH的病理生理学的作用还没有被广泛研究。在一项研究中,NADPH氧化酶的抑制diphenyleneiodonium减少大脑中动脉血管痉挛在大鼠SAH后(73年]。血管生产超氧化物阴离子自由基和NADPH氧化酶活性增加SAH后24小时在这个模型中,这是与膜易位p47phox, NADPH氧化酶亚基之一。
的另一个来源SAH后氧化应激可能是黄嘌呤脱氢酶。这种酶被发现在内皮细胞产生尿酸从嘌呤74年]。缺血可以将它转换成黄嘌呤氧化酶,产生尿酸,超氧化物阴离子自由基和过氧化氢。这是参与脑缺血后的脑损伤的病理生理学。Marklund SAH后,和他的同事们发现,延迟脑缺血与次黄嘌呤浓度增加,尿囊素,样品和尿酸在脑微量透析可把时程延长,可能由于黄嘌呤氧化酶活动(75年]。然而,在狗实验SAH后,脑脊液尿酸增加,这是抑制与别嘌呤醇(76年]。这并没有减少血管造影血管痉挛。
活性氧也假定是重要的在脑缺血和梗死。一氧化氮介导缺血后血管舒张也可以是有益的。然而,它也可以有毒性作用,例如,抑制复合物I和II在线粒体传递链(19]。此外,正如上面提到的,它可以与超氧化物阴离子自由基反应生成过氧硝酸盐。过氧亚硝基代促进无羟基自由基等活性氧的形成和二氧化氮。这些nitrosylate酪氨酸残基在蛋白质会导致进一步的结构性实质损害(77年]。没有也已被证明能够上调保利(ADP-ribose)聚合酶的活性从而导致神经元死亡通过ATP消费(77年]。此外,在脑缺血,本构NOS活性从内皮细胞和神经元NOS亚型可以增加由于各种谷氨酸受体的激活,导致增加细胞内钙和细胞毒性19]。一般来说,梗死体积和结果更糟在老鼠身上缺乏以挪士,支持血管内皮的有益作用[62年]。另一方面,基因删除nNOS或伊诺倾向于改善结果。
6。炎症
炎症是假设调解大脑损伤和血管造影血管痉挛SAH后(78年,79年]。促炎细胞因子的增加,包括TNF -α白介素1 -β(摘要意思-β)和白细胞介素6敏锐地实验SAH后(80年- - - - - -82年]。此外,它已经表明,药物抑制肿瘤坏死因子-α或摘要意思-β减毒EBI和改进SAH后血脑屏障(BBB)函数(80年,81年]。另一种蛋白质参与炎性级联激活NF -κ内皮细胞的转录因子B,成为我的磷酸化导致随后的失活κB -α(83年]。当NF -κB在动脉壁被激活,TNF -增加α摘要意思- - -β和粘附分子。吡咯烷二硫代氨基甲酸,NF -的抑制剂κB,减少血管痉挛和炎性细胞因子和粘附分子的增加。白细胞在SAH后的免疫反应中发挥作用在激活细胞因子如endothelin-1通过他们的作用,在实验和临床血管收缩剂,成为提升SAH [84年]。在SAH患者224年的一项研究中,白细胞计数大于15×109/ L与增加3.3倍的概率发展血管造影血管痉挛(85年]。
Selectins来自一个家庭的细胞粘附分子在炎症反应中发挥作用79年]。分为白细胞(L) selectin,血小板selectin (P)和内皮(E) selectin一起调解捕获、滚动、粘附白细胞在血管79年]。功能,E selectin徒通过绑定到碳水化合物网站有助于白细胞目标网站的白细胞炎症。增加selectins脑脊液的SAH患者和动物模型的SAH支持他们在招聘中的作用的白细胞SAH后大脑血管和大脑(86年]。免疫组织化学的破裂脑动脉瘤发现增加E selectin在动脉瘤壁,这可能也是一个因素87年]。
脑损伤后暂时性缺血涉及类似途径激活SAH后(19]。脑缺血导致迁移的外围中性粒细胞和单核细胞进入大脑。多种促炎细胞因子释放的神经元和神经胶质,导致大脑血管,增加selectin和粘附分子SAH后观察到类似。细胞因子也同样参与由于缺血脑损伤的发病机制。Interleukin-1β(il - 1β)已经被报道在脑损伤中发挥的作用,而促炎的il - 6和抗炎细胞因子il - 10有确定的角色19]。此外,肿瘤坏死因子-α已经发现加重缺血性脑损伤或缺血性耐受(促进发展19,88年]。
7所示。血脑屏障破坏和脑水肿
脑水肿是一种证据确凿的现象,发生在多种动物模型实验SAH后(6,89年]。Claassen等人也得出结论,基于CT扫描的解释,全球约10%的患者脑水肿SAH后24小时内(90年]。全球脑水肿是可怜的结果和死亡率的独立危险因素。脑水肿可能会由于BBB功能障碍,也记录了急性实验SAH后(7,8,29日]。多个进程可能导致BBB破坏SAH后,包括内皮细胞凋亡(29日]。血液分解产物如氧合血红蛋白和氧化应激引起的血红蛋白可以促进BBB破坏(91年]。此外,促炎细胞因子如TNF -α与凝血恶烷2引起内皮细胞凋亡,为BBB功能障碍(92年]。炎性细胞因子增加基质金属蛋白酶(MMP),也扰乱了BBB。燕等人报道,p53改善内皮细胞凋亡的抑制和衰减BBB破坏和脑水肿在大鼠SAH后(93年]。
越来越多的证据表明角色MMP-9早期破坏的BBB SAH后94年]。MMP-9脑微血管基底膜的降解细胞外基质,包括第四胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和interendothelial紧密连接蛋白等带occludens-1 [95年- - - - - -97年]。基底膜降解早在6小时开始,山峰实验SAH后48小时由血管内穿孔在老鼠98年]。类似于脑缺血后SAH后,有一个释放促炎细胞因子,例如TNF -α和il - 1β从神经胶质,导致代粘附分子的血管可导致削弱BBB [99年,One hundred.]。因此,BBB破坏SAH和脑缺血后发生,易诱发流体/蛋白质外渗到间隙空间导致脑水肿。
8。Excitotoxic氨基酸
兴奋性氨基酸可能在SAH的发病机制中发挥作用。杰等人报道,NMDA受体拮抗剂,felbamate,减毒BBB破坏SAH后48小时101年]。针对已知的felbamate行动,这表明NMDA受体激活的角色BBB SAH后中断。此外,Unterberg等人发现大脑谷氨酸升高患者的颅内微量透析可把时程延长延迟缺血赤字在人类[SAH后102年]。类似的发现在脑缺血,谷氨酸和其他兴奋性氨基酸增加脑组织中(19]。谷氨酸会假设脑缺血后的脑损伤可能无法证明,但是这个过程可能发生在SAH后,特别是在局部缺血患者由于延迟血管造影血管痉挛或其他并发症或那些减少脑灌注压力来自脑肿胀和水肿。在会假设,大脑能量损耗,在分的情况。谷氨酸,最丰富的兴奋性氨基酸,迅速流出到细胞外室由于神经元去极化。它激活NMDA受体导致增加细胞内钙和钠(19]。增加钙激活分解酶和细胞死亡信号通路(38]。封锁或缺陷excitotoxic再吸收的氨基酸半胱氨酸导致抗氧化细胞内谷胱甘肽的耗竭商店,据称造成神经受伤和死亡38]。此外,使用antiexcitotoxic代理NMDA和AMPA-R拮抗剂授予神经保护等通过改进glutamate-induced会引起缺氧缺血性脑损伤(38]。这样的成功并没有被翻译成人类缺血性中风,然而。这些药物在临床长官也没有广泛测试,部分原因是他们没有人类缺血性中风。
9。总结
SAH,脑缺血分享一些共同的病理生理学机制。脑缺血通常被视为SAH的并发症。早期脑损伤也成为一个重要的并发症,SAH后发病率和死亡率的一个原因。再次,常见的机制可能参与EBI和脑缺血。事实上EBI的一部分,可能是短暂性脑缺血或至少一个共同的低灌注机制之间脑侮辱(图1)。需要进一步的研究来帮助阐明EBI之间的差异在SAH缺血性脑损伤。
确认
m·萨布和大肠小姑娘没有披露。r·l·麦克唐纳接收来自医生的赠款支持服务整合基础,脑动脉瘤基金会、加拿大中风网络,和心脏和中风安大略省的基础。