小血管脑血管疾病:过去,现在和未来

文摘

由于小血管脑血管疾病脑梗死(SVCD)也被称为小血管梗塞(SVI)或“腔隙”stroke-accounts 20%至25%的缺血性中风。从历史上看,SVIs一直与短期预后良好。然而,多年来的研究已经证明SVCD / SVI也许是一个更复杂的和良性的现象比普遍认为的少。当前使用的诊断和治疗策略是基于历史和当代SVCD / SVI的观念。是什么在未来将揭开发现SVCD / SVI的真实面貌,帮助提供更准确的预测计划和有效的治疗这种疾病。本文概述SVCD / SVI关于过去的发现,目前所知的情况,将在未来持续的调查表明。

1。介绍

一个67岁的老人高血压(HTN)礼物的悠久历史与复发性卒中表现为急性发作时左hemisensory损失。他第一次中风8个月前表现为进行性加重,在几周内得到解决。当时,他接受了一个广泛的诊断检查显示没有证据表明craniocervical大型船steno-occlusive疾病或心脏异常。脑磁共振成像(MRI)进行的第一次中风和放射科医生解读为是一种急性左内部胶囊内“腔隙梗塞。他开始在一片阿司匹林和抗高血压药物是“优化。“他的核磁共振现在显示一个新的“腔隙梗塞”涉及对丘脑(图1)。史密斯博士,谁是承认内科医生,是合法的担忧和困惑这个病人的中风复发和咨询值班医生询问是否增加阿司匹林剂量或“开关”到另一个抗血小板剂。此外,史密斯博士还想知道是否有“其他”可以从诊断的角度直接更有效的预防策略。

上面是一种常见的临床场景中遇到的神经学家。的确,在医疗领域的决策,这种情况下根本就是复杂的。这不仅仅是一个猜想,装饰图案的病人患有小血管脑血管疾病(SVCD)。很明显的他的中风复发,病情可能是中度到重度。他提出了小血管梗塞(SVI),典型的梗死类型与SVCD和中风在历史上被称为“腔隙”。SVIs占所有缺血性中风的20%到25%,每100000人年发病率大约15 (1- - - - - -3]。在过去的几十年里,大量集中对急性中风和预防治疗已经被放置在大血管脑缺血或梗塞。随后,临床数据严格与SVI稀缺。尽管科技进步已经授权尖端照顾中风患者一般来说,就好像SVCD的管理仍然是一个永久的血管神经病学治疗难题。在逐步实现世界中风的治疗,它是公平的大胆建议病理实体描述在50年前贫困仍然是一个补救?在本文中,我们将试图回答这个问题通过回顾过去,现在,和未来SVCD / SVI。

2。过去的

(从“洼地”腔隙拉丁=湖)是一种组织病理学术语根据生成在尸检脑解剖发现了在1800年代完成。在这些患者中,充满液体的小蛀牙被发现在深白质,像小湖泊,因此术语“洼地”(图2)。在1960年代,费舍尔进行尸体剖检系列和进一步广受好评的任期时,他描述了他五个经典的“腔隙综合征:纯电动,纯粹的感官,混乱的轻偏瘫,dysarthria-clumsy手,和混合的感觉运动(4]。费舍尔指出,这些“可见”与内在关联小小动脉的异常,他描述为“节段性小动脉的无序”[5]。然后他指定的术语lipohyalinosis这种形式的微血管病和组织学检查详细的结果小血管壁增厚,局部小动脉的扩张,失去正常的血管壁结构,外渗血的组件,通过墙(5]。基于这些发现和他解释的临床相关性,费舍尔证明他的结论是“腔隙假说”。

随着时间的推移,额外SVIs机制提出了费舍尔和认可他人,包括动脉粥样硬化通路与一个新的名称:microatheroma(6]。Boiten等人认为,“腔隙梗塞患者可以分成两组:用一个“洼地”那些主要有动脉粥样硬化危险因素,和那些有多个“可见”和一个强大的历史HTN [7]。最后,它提出了这些机制都是传统血管危险因素的影响,包括尤其是HTN及糖尿病(DM)。其他研究人员注意到,并非所有患者SVI遭受HTN和DM。霍洛维茨等人报道说108年一群患者SVI、HTN在68%,DM在37%;都发生在28%,无论是发生在23% (8]。他们还注意到,那些没有HTN或DM,有32%可能的颈动脉或心脏病因。一个microembolic假设当时先进的显示栓子引起的更大的动脉或射孔的心脏造成阻塞血管,导致SVIs [9]。证据支持这一假设是在大型聚集从研究涉及灵长类动物模型10]。

“腔隙梗塞的定义是一种病变,直径小于15毫米的灌注领土小穿透动脉(4]。术语“洼地”、“腔隙梗塞,”和“腔隙综合征”争议的话题。一些人相信,在一代医学齐名的人逐渐变得过时,所以应该过时的术语。名称应该修订,更具描述性的、有代表性的病理生理学的条件。摘要尽管SVI和“洼地”将会交替使用,前者是首选,因为它是一种健康相关的病理描述中风亚型。

3所示。目前的

3.1。疾病的行为

SVCD不是一个简单的实体。当病人与SVI礼物,很难确定他或她SVCD广泛。如果病人有证据广泛的白质病(慢性微血管缺血)或多个过去SVIs MRI T2 /天赋,可以推导出,他或她患有中度到重度SVCD SVIs复发的风险(图3)。否则,一个血管造影机制,明确量化的严重性SVCD并不存在。随后,一个人不能确定病人的中风是一个孤立的事件由于焦段小血管steno-occlusion或更广泛的SVCD的代表。简单地说,只有“冰山一角”可能是明显的在我们的视野中。如果是这种情况,预测和确定复发的风险无疑成为挑战。在过去的几十年里,研究旨在估计SVI复发的速度报道变量数据。一项研究报告了第一年的复发率为2.83%,而另一项研究观察122例患者的平均时间58.3个月第一次和周期性的SVI、报告83% (11,12]。日本的一项研究中,各级大学腔隙梗死预后研究(郁金香),跟踪调查了885名中风患者1年后指数相关事件和得出结论,SVIs复发率为6.2%(最低的13]。然而,在郁金香,随访期相对较短,目前还不清楚如果所有患者接受最大治疗。不管摇摆不定的利率在文献中报道,至少从长远来看,SVIs似乎有复发的倾向。不幸的是,有时候这种情况尽管优化中风的预防治疗。

之前收集的证据“沉默”或症状SVIs脑成像无疑是有用的在预测复发的风险(图3)。的前瞻性研究175例患者平均随访一段12个月发现单个SVI患者的复发率为7.7%和24.3%的患者的多个SVIs脑成像(14]。之前的一项研究对死亡率、德容等人得出结论,预测复发性中风,和整体功能的结果与一个或多个“腔隙”中风患者预先存在的沉默病变不如那些没有[有利6]。重要的是要记住,第一次SVI可能是也可能不是“沉默。“因此,初期症状SVI可能最初的一瞥更深刻的神秘的脑血管疾病,即使没有先前存在的病变。

根据正在进行的调查,似乎更复杂的SVCD / SVI病理生理学除了一个简单HTN和DM可能的结果。变量的行为SVCD / SVI从一个病人到另一个证明了这一观点。虽然这些病因可能排斥传统的血管危险因素,他们都达到顶点相似的小血管形态学机械变形所描述的费舍尔。当然可能是一种遗传协会。如何在一群相同的血管危险因素的患者,一些开发大血管动脉粥样硬化而其他人获得SVCD小大血管疾病的证据吗?在曼哈顿北部中风研究(坏疽性口炎)、HTN的患病率,DM,吸烟,高胆固醇血症患者没有差异SVI和那些与其他中风亚型(15]。有没有可能SVCD继承作为一种独特的基因型的实体类似CADASIL(脑常染色体显性遗传和皮层下梗死动脉病和脑白质病)或遗传形式的脑淀粉样血管病(CAA) ?

最近的一项研究表明,卒中家族史可能是一个独立的危险因素与无症状SVIs SVI表型年轻(16]。然而,本研究认为中风的家族史广义上说,没有描述中风亚型的家庭成员。在澳大利亚的队列,雅尼等人报道,组织纤溶酶原激活物(tPA)基因的多态性(−7351 c / T) SVIs的危险因素,但不是其他中风亚型17]。其他协会已报告包括多态性的血管紧张素转换酶(ACE)和白细胞介素- 6 (il - 6)基因(18,19]。这些研究代表基因连接的重要证据,表明SVI可能导致遗传易感性inflammation-mediated损伤与动脉粥样硬化的危险因素(20.]。

费舍尔隐含在1969年,“腔隙梗塞预后相对较好。也许他预期,希望SVCD的新疗法是在地平线上。仅仅考虑单一的大小,SVI孤立,它可能是真的,这些中风承担恢复更有利的预后比其他中风亚型(21]。然而,他们自然历史可能不会像通常认为良性。在最近的一项研究中55 - 85岁的患者有12年的随访期间,急性中风指数归因于SVCD与贫穷有关长期生存和更高的心脏死亡的风险比其他中风亚型(22]。“预后良好”大概与SVIs只有在发病的早期。年梗塞后,有一个增加的死亡风险,主要来自心血管原因(23]。此外,SVIs复发的累积效应需要考虑。病人遭受额外的形式的“沉默”strokes-coalescence SVIs-even和添加剂的影响这些图像可能最终导致重大残疾通过步态失用症,尿失禁,皮层下血管痴呆,情绪不稳/尿失禁(球麻痹),和情感障碍。SVI SVCD进步的主要原因是汽车造成的赤字(24]。预测后的死亡率首次SVI是年龄、程度的神经功能障碍,和功能残疾在第七天25]。因此,临床医生必须把SVCD / SVI逐渐衰弱状态常常表现为延迟,不可逆的后果。

3.2。治疗的质询

这几十年来一直理解HTN优化管理和DM理论上防止恶化SVCD,从而,SVIs的复发。这种治疗的努力扭转已经进展疾病吗?什么是“最佳”二级SVI预防治疗除了HTN和DM控制?已经有越来越多的迹象显示,SVIs不同于大型容器(或“nonlacunar”)梗死病理生理学,病因和预后。尽管如此,当前的美国心脏协会(AHA)指导方针,预防中风患者的中风或短暂性脑缺血发作不区分两个关于治疗和预防措施(26]。这种“一刀切”的政策适用于SVCD / SVI吗?

3.2.1之上。抗血小板药物

早期临床试验观察抗血小板药物的作用和抗凝血剂显然证明这些药物的好处一般二级预防中风的27,28]。这些研究并没有专门看SVIs,因此数据特定于这个中风亚型稀缺。多年来,SVI预防的基石已经控制HTN和DM。抗血小板药物规定SVI患者作为一个通用的一部分中风预防方案。然而,一些神经学家认为,抗血小板药物不一定是巨大的利益在SVCD和重点应该严格有效地治疗HTN和DM。因为伦理问题,是不可能进行比较抗血小板剂和安慰剂的临床试验在二级SVI预防。然而,一项研究并探索,和有趣的结果报道。的西洛地唑中风预防研究(csp)是一个多中心、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验研究西洛地唑在脑梗死复发的影响(29日]。西洛地唑是一种抗血小板剂,增加了血小板的环磷酸腺苷水平通过抑制磷酸二酯酶。西洛地唑被发现二次中风的风险降低41.7%而安慰剂。csp调查报道,最大的风险减少被发现的患者最初有一个腔隙梗死(43.4%西洛地唑和安慰剂,),这表明对SVCD西洛地唑具有特定的作用。然而,重要的是要提到这一事实接近75%的患者在每个部门有一个SVI作为初始事件。这病人分配不均可能已经创建了一个偏见的结果,但它清楚地表明,抗血小板药物不是徒劳的SVIs的二级预防。随后CSPS-2研究证明了西洛地唑的非阿司匹林,但重点是一般中风预防而不是特定于SVIs [30.]。总之,抗血小板药物在预防SVIs SVCD表示。为什么一个病人有一个后续SVI的抗血小板剂可能是由于周期性SVIs不一定和药物治疗失败的结果。

3.2.2。他汀类药物

的AHA指南也不解决效用3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA还原酶抑制剂(β- RI)或“他汀类药物”专门SVIs的二级预防。至于一般预防中风,指南建议“强化降脂”以减少中风和心血管事件的风险患者缺血性中风或短暂性脑缺血发作(TIA)的证据,动脉粥样硬化或C(低密度)低密度脂蛋白水平≥100 mg / dL (26]。虽然使用他汀类药物在治疗脑血管疾病患者最初是由食品和药物管理局(FDA)批准的心脏保护研究,这个建议在很大程度上是基于预防中风的胆固醇降低SPARCL研究最大()研究[31日,32]。了五年的绝对风险降低2.2% (SPARCL研究最大复发性中风与管理)高剂量(80毫克)阿托伐他汀与安慰剂相比。SVI患者进入事件被包括在研究。number-needed-to-treat(例数十分)258阻止第一次中风复发的一年,许多SPARCL研究最大的问题的结果。此外,存在一定程度的犹豫在一些神经治疗SVCD高剂量他汀类药物患者颅内出血的危险,因为(我)。有一些证据表明患者SVCD可能遭受慢性脑microhemorrhages“沉默”,可能会转化为更大的出血性病灶或弗兰克我(33]。SPARCL研究最大不过,调查人员认为,主题与SVI基线与大剂量他汀类药物治疗的好处主要终点(结合任何致命或非致命的中风的危险),几乎是相同的效益在整个研究人口,没有整体的治疗相关的死亡我的频率差(34]。事实上,有我的速度增加SVCD, SVI条目患者接受与他汀类药物强化治疗(HR 4.99;95%可信区间,1.71 - 14.61)34]。然而,作者认为维持这一发现缺乏统计数据有效性,因为高倾向假阳性(34]。94年另一项研究患者SVI的阿托伐他汀80毫克每天没有改善严重脑vasoreactivity和微血管内皮功能障碍评估超声技术(35]。考虑到这些发现,实现高剂量的他汀类药物SVCD / SVI患者仍存在争议。它尚未确定的整体效益高剂量他汀类药物在SVCD / SVI病人超过我的较高风险。也许更高的患病率HTN在患者SVCD / SVI这种风险起着推波助澜的作用。

3.2.3。静脉溶栓

美国国立神经疾病和中风(研究所)溶栓试验报告说,所有中风亚型,包括SVIs,对静脉注射(IV)重组组织纤溶酶原激活物(rtPA) [36]。一些专家反对这一观点。在他的书里《中风第四,Caplan表达了他的怀疑的好处关于rtPA SVIs。他提出几个陷阱研究所rtPA试验包括less-than-thorough由调查人员考试,脑成像不足,治疗和安慰剂组之间不同的主题数(37]。Caplan进一步断言指定的一个委员会进行事后研究所rtPA数据的分析后认为,中风亚型有关试验的结论是无效的38]。直到进一步的数据可用,没有证据表明IV rtPA在急性SVI的好处。因此,第四rtPA不应根据坊间声明保留,因为它仍然只在急性SVI急性治疗选择。此外,它并不总是可能的临床联系“腔隙综合征”,如纯运动麻痹性痴呆,SVI。non-SVI机制负责25%的情况下,存在一个“腔隙综合征。“(15]。如果我们决定保留管理第四rtPA纯粹基于临床理由(腔隙假说),理论上我们可以剥夺患者治疗1每4,进行所谓的“腔隙综合征”。

3.2.4。颈动脉手术

一个具有挑战性的场景是当一个人遇到一个病人SVI和同侧颈内动脉(ICA)狭窄。这被认为是一个“症状”ICA狭窄,这个病人应该接受颈动脉内膜切除手术(CEA) ?回想一下,动物模型证实了其插子的理论发生SVIs面对一种侧ICA疾病(10]。亚组分析,北美症状性颈动脉内膜切除手术试验(NASCET)集团报道,SVIs经常发生与温和(< 50%)ICA狭窄,狭窄患者50%至99%,相对风险降低中风从东航可能SVI和non-SVI 35%和61%分别(39]。欧洲颈动脉手术实验(科普)也发现SVIs与温和的ICA狭窄的情况下,但坚称小数量不允许在东航的疗效确凿证据SVI严重狭窄患者(40]。因此,科普调查人员得出的结论是,严重的SVI ICA狭窄患者通常是偶然的,因此应该被视为“无症状。“Tejada等人发现重大SVIs患者隔离侧ICA狭窄的发生率在ICA的领土,尤其是身体的同侧的多个SVIs [41]。作者提出了一个重要的关系的模式分布SVIs在只有一个半球和侧ICA狭窄超过70% (OR, 4.4;95%可信区间,0.9 - 19;)。不幸的是,在缺乏其他证据支持一种方法由于模糊的,相互矛盾的信息。情况下可以在复杂性范围从多个SVIs领土的严重狭窄的ICA(缺乏SVIs在其他地区)在50%到69%范围狭窄和一个孤独的在其灌注SVI域。有一些数据表明在温和的ICA狭窄患者,独特的超声发现(和脑血管反应性进一步内膜-中膜厚度)可以帮助区分SVI由于ICA疾病,否则42]。当然是需要进一步的研究来阐明这一点。最终,仔细检查和决策需要在个案基础上,考虑个人因素如年龄、共病情况,当然,机构的围手术期并发症。

4所示。未来

SVCD / SVI的未来取决于两个主要方面:准确预测和有效管理。Autopsy-centered调查等这些由费舍尔并不容易进行,因为低病死率SVIs [43]。此外,组织病理学从这些调查获得的数据可能不会提供任何额外的信息关于疾病的病理生理学和自然历史。这是除非目的是利用复杂的染色技术发现病理性血管壁内的积累创新艺人经纪公司或类似淀粉样多肽Notch-3在CADASIL蛋白质。

预测SVCD / SVI要求能够预测复发的风险。如果一个折扣研究之间的不平等的随访时间,据变量复发率可能归因于几个可能的理论。首先,多种病原学和病理生理机制可能涉及SVCD的发展,本质上都与发生SVIs有关。再一次,这些机制可能完全排斥HTN和DM,或受到他们。探险的努力应该专注于生物和炎症标记物可能更普遍SVCD / SVI和潜在的患者易于修改和/或治疗。作为一个例子,最近的一项研究认为患者的多个小血管病变或广泛的白质疾病对大脑核磁共振有更高水平的血清tPA和低水平的纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)与一个孤独的患者相比SVI [44]。作者假定不同的活动组件的纤溶系统可能参与SVCD的病理生理学。也有证据表明,涉及慢性内皮功能障碍评估通过测量循环水平的细胞间粘附分子1 (ICAM-1) thrombomodulin (TM),组织因子(TF)和组织因子途径抑制剂(TFPI) [45]。另一项研究表明,调整了潜在的混杂因素后,血清肿瘤坏死因子-α(tnf) > 14 pg / mL和ICAM-1 > 208 pg / mL是早期神经恶化和独立与SVI[患者3个月预后不佳46]。同时,单核细胞计数可能是炎症的风险标记发展SVIs [47]。的炎症标记物的水平在治疗中风(限制)在一个正在进行的前瞻性观察研究旨在确定血清炎症markers-such为高敏c反应蛋白水平(hsCRP),血清淀粉样蛋白A (SAA)、CD40配体(CD40L)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)预测复发患者中风和其他血管事件的历史SVI [48]。这些生物和炎症标记物可以作为未来潜在的治疗靶点。

第二,SVCD可能是一套独特的遗传性疾病或障碍与不同的表型变量外显率或表现性和随后严重性。几个不同的基因可能参与SVCD的病理生理学。个体遗传因素也许使中风亚型,而不是中风整体(49]。探索这些概念需要长期、纵向调查病人谱系规范中风亚型的家庭成员。的兄弟姐妹与缺血性中风的研究(瑞士)是一个多中心观察研究兄弟姐妹对和决心确定地区的人类基因组与患缺血性中风的风险(50]。本研究进行全基因组屏幕使用从整合和不和谐的兄弟姐妹对获得的DNA。尽管瑞士调查人员没有进行亚型分析(还),主题与SVI包括在内。一旦完成,未来的化验瑞士可以提供一个洞察SVIs的基因。

第三,初始SVI可能是由于一个焦点,孤立的小血管狭窄或反映出一个更宽敞的疾病。如前所述,血管造影术是有限的使用对精确测量SVCD的严重程度。然而,大脑灌注研究在这方面可能是有用的。计算层析灌注- (CTP)派生的皮层下白质脑血流量(CBF)已被证明是独立与白质疾病严重程度(51]。众所周知,大白质疾病负担与SVI相比其他缺血性中风亚型,因此更严重的一个标志SVCD [52]。但是MRI缺乏广泛的白质病完全排除严重SVCD吗?后期比较磁共振成像和组织病理学显示”MRI无形的“SVCD的存在53]。定量核磁共振成像技术,如弥散张量成像,可以帮助揭露SVCD否则无法觉察的常规磁共振成像(53]。虽然这样复杂的成像模式可能不是广泛使用,未来的研究利用这项技术可以提供额外的角度SVCD的准确预测。

所有上面提到的可能性大致预测预后影响我们的能力。他们还有助于的前景为SVCD / SVI找到更有效的治疗方法。更敏锐到SVCD提前的原因直接etiology-tailored HTN和DM可以帮助治疗。然而,直到小说的治疗选项出现,神经学家只局限于医学目前可用的补救措施。因此,第一步在治疗勘验SVCD / SVI优化当前的疗法。有一个关于最佳血压的数据缺乏,血清葡萄糖,和选择药物SVIs的二级预防。在有效避免二次中风的预防方案(自称),超过50%的患者遭受了指数SVI作为事件,没有区别氯吡格雷和阿司匹林/延长释放双嘧达莫对有效预防中风复发的54]。在承认的另一个胳膊,证明用替米沙坦治疗(一种血管紧张素受体阻滞剂)在缺血性中风后很快开始,持续了2.5年没有显著降低中风复发的比率(55]。的皮层下小中风的预防研究(SPS3)是一种临床实验的努力寻求解决最优治疗患者SVI完成,预计在2012年春天56]。在SPS3合格SVI病人随机双盲的方式接受阿司匹林325毫克/天或325毫克/天,氯吡格雷阿司匹林的组合75毫克/天。高血压SVI患者随机接受抗高血压治疗的目标收缩压小于150毫米汞柱或< 130毫米汞柱。主要结果措施复发性中风,主要血管事件,或认知能力下降。我,全身出血,和积极的抗高血压治疗的副作用是指定为二级结果的措施。限制和SPS3采用相同的池的主题来确定炎症标记物预测哪些人会回应最好双重抗血小板治疗(氯吡格雷和阿司匹林)。推荐的研究的数据和安全监测委员会,国家神经疾病和中风研究所(研究所)停止抗血小板成分的研究由于增加的主要出血和死亡患者接受抗血小板治疗结合。此外,徒劳的分析证明受益的可能性小的阿司匹林+氯吡格雷在复发性中风应该继续研究的结论。血压干预研究的组件被允许继续下去。

其他调查方法更精确定义疗法可能涉及比较各种抗高血压或降糖药在目标确定的理想类药物预防SVI的代理。在关闭,实验治疗研究涉及患者SVCD / SVI是急需的。

5。结论

上面的问题鼓励采取一个更广泛的观点SVCD / SVI的诊断和管理。许多讨论的点多年来一直众所周知,继续挑战神经学家的思想和临床医生。逐渐变得明显的是,SVCD / SVI是一个更复杂的现象比几十年前被费舍尔。“最优”治疗对预防二次SVIs仍然是最低的。只是建议最大控制HTN和DM是理想的治疗和抗血小板药物之间来回切换成为自我实现的策略。也许时间已经到来,我们努力超越费舍尔的“腔隙假说”,寻求进一步解释为什么SVCD所以特有的行为方式。

利益冲突

作者报告没有利益冲突。

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