钙和钾离子通道在实验性蛛网膜下腔出血和暂时性缺血

文摘

脑血管的健康细胞表达的几种不同的离子通道家族成员调节静止膜电位,血管直径,血管张力和参与脑自动调整。在动物模型中,由于蛛网膜下血,离子通道的表达和功能的动态过渡,急性和长期的影响不同。大脑血管初始低灌注后接触氧合血红蛋白与电压门控钾通道活性的抑制,脑血管痉挛而推迟涉及其他钾通道和电压门控钙通道的变化表达和功能。此外,离子通道的表达模式和功能似乎主要和小外围血管之间的不同,这可能是背后的关键在理解机制蛛网膜下腔hemorrhage-induced血管痉挛。这里,钙和钾离子通道的表达和功能的改变在蛛网膜下腔出血和暂时性缺血动物模型系统地回顾及其临床意义进行了讨论。

1。介绍

尽管目前的治疗方案,延迟脑缺血后动脉瘤的蛛网膜下腔出血(SAH)仍然是与高发病率和死亡率(1]。大脑血管的狭窄血管痉挛代表延迟脑缺血的主要原因(2]。因为已知血管痉挛的平滑肌细胞去极化的控制(相比3,4),这些细胞离子通道的表达和功能在SAH后极大的兴趣。此外,l型钙通道的抑制剂nimodipine仍然是黄金标准SAH后血管痉挛的治疗和预防。然而,最近的研究表明,离子通道几个不同的亚科由SAH的影响,可能导致延迟血管痉挛。本分析的目的是评估离子通道表达和功能在健康大脑血管以及SAH后。

2。离子通道健康大脑血管

2.1。钾离子通道的表达和功能在健康大脑血管

脑血管平滑肌细胞的膜电位,从而扩张和收缩的脑动脉直接依赖钾电导(5,6]。四个钾总科的成员已经被证明是健康大脑血管的平滑肌细胞表达:内心整流(K_红外),ATP-dependent (K_{三磷酸腺苷}),电压门控(),large-conductance calcium-activated (BK)钾离子通道。K_红外2.1信使rna和蛋白质在基部的动脉也可以发现大鼠和狗的7,8),而K的存在_{三磷酸腺苷}在脑血管平滑肌电生理决定的(9),详细综述了Ploug et al . 200810]。成绩单的通道亚单位1.11.6,2.1,2.2,在健康的老鼠大脑血管和检测3.1,3.4,4.3健康狗大脑血管,但只有蛋白质1.2,1.5,2.1,2.2亚基可能被识别7,11,12]。原位杂交显示存在不同的BK通道拼接变体(X1_{+ 24}X2_{+ 92}SS2,_{+ 174}和SS4_{+ 81})结合β1,β2,β4单元在老鼠脑动脉(13]。成绩单的K_红外2.1和K_红外2.2已确定在脑血管平滑肌14,15),在那里他们被认为起着关键作用的神经与血管的耦合协调当地血管舒张反应神经元活动增加(16- - - - - -18]。

功能的生理作用的研究和BK通道在健康大脑血管显示他们对血管张力的调节血管细胞的静止膜电位去极化限制通过促进K⁺流出(19]。BK通道在脑动脉阻力特别重要,在去极化,引起细胞内钙向外引出BK电流代表一个负反馈回路,这对抗血管收缩(20.,21]。此外,BK通道中也扮演着重要的角色在血管舒张原则途径(一氧化氮合酶途径),因为它们是由循环GMP-dependent激活蛋白激酶(PKG), cGMP的NO-induced增加刺激的22]。有趣的是,最近的一项研究发现的老鼠脑实质小动脉small-conductance (SK)和intermediate-conductance (IK) calcium-activated钾电流在孤立的内皮细胞除了BK电流在孤立的细胞(23]。都似乎导致血管舒张,溢出的大脑皮层与SK和反向通道抑制剂apamin TRAM-34,分别减少了休息皮质CBF [23]。

在健康大脑血管激活K_{三磷酸腺苷}渠道导致血管细胞超极化,因此血管舒张(5,18,19]。几种抗高血压药物如血管舒张药氯甲苯噻嗪,cromakalim, pinacidil发挥他们的治疗效果通过激活K_{三磷酸腺苷}渠道(24,25]。K_{三磷酸腺苷}渠道出现在大脑自动调整发挥着重要的作用,作为其抑制大鼠会损害健康的自身调节的血管舒缩性低血压反应及其逆转。此外,K_{三磷酸腺苷}通道的激活也涉及一些病理生理反应如脑循环的反应性充血后缺氧(26](Ko看过的et al ., 200827])。

2.2。表达和钙通道功能在健康大脑血管

l型电压门控钙通道(VGCCs)是传统上认为主要控制Ca^{2 +}涌入脑血管平滑肌细胞;然而最近的研究揭示了各种Ca的表达式^{2 +}渠道及其亚型。蛋白质和成绩单的α亚基1.2 (l型)VGCC表达强烈底动脉的狗28)和大鼠(29日]。然而,有趣的是,大鼠基底动脉(和侧向分支),成绩单的低压激活通道3.1表示VGCCs中是最强的,超过其他四个相对mRNA水平的确定VGCCs按照以下顺序:3.1(衣架) 1.2 (l型) 1.3 (l型) 3.2(衣架) 2.3(异形战机)。同样的研究发现,在蛋白质水平,3.1和1.2都明确表示底动脉平滑肌细胞3.2蛋白表达要低得多,2.3蛋白质仅限于表面的容器,和1.3蛋白质并没有检测到。然而,作者没有找到证据2.2 (n型)VGCC蛋白质或mRNA表达被发现在基底动脉的狗28]。在狗抑制L -和衣架式Ca^{2 +}渠道和nimodipine mibefradil分别导致放松等长张力下健康的动脉,而封锁,n型的Ca^{2 +}通道(没有影响30.]。

值得注意的是,表达VGCCs似乎异构脑血管平滑肌细胞:在狗底动脉低压激活(LVA)目前由超过50%的总电流在12%的细胞,在细胞的26%不到10%,10%和50%之间,62%的细胞(28]。此外VGCC表达式可能取决于容器大小:郭和同事(31日描述high-voltage-activated Ca^{2 +}当前显示衣架式通道动力学,对硝苯地平和nimodipine衣架式拦截器mibefradil被阻塞。有趣的是,当前的分数是高较小的船只和随容器的大小。这些电流可以代表low-voltage-activated衣架式电流,还“中压——“激活异形战机电流,对dihydropyridines但也引起了mibefradil [32]。这种vessel-size-dependent差异表达模式VGCCs大脑血管的血管收缩意味着l型VGCCs的贡献是最大的在大型基底大脑血管,而dihydropyridine-insensitive VGCCs扮演更重要的角色在较小的船只。其他调查人员表明,l型钙^{2 +}渠道可以负责vasomotion, non-L-type Ca^{2 +}渠道控制血管张力(29日]。

3所示。早期SAH后离子通道功能障碍

除了推迟大脑血管痉挛、急性低灌注后立即动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔血代表SAH病理学的另一大特点(33- - - - - -35]。相对血容量减少、脑循环受损由于颅内压升高,异常自动调整,以及尽可能地讨论了早期血管痉挛病因急性背后SAH后灌注不足(33,35- - - - - -38]。一些洞察潜在的分子机制可能从动物实验中获得。从大鼠SAH模型数据发现即使是很小的蛛网膜下腔出血后急性血管收缩(35]。在培养的灵长类动物脑血管平滑肌细胞显著增加细胞内自由钙^{2 +}早在2分钟后观察到暴露于氧合血红蛋白(oxyHb)和维持7天(39]。oxyHb同样竹中平藏和他的同事们发现,内皮素,5 -羟色胺,去甲肾上腺素,前列腺素F2α,白细胞三烯C4和D4但不产生急性胆红素增加细胞内存在剂量依赖的相关性^{2 +}浓度(40在培养脑血管平滑肌细胞。此外,竹中平藏和同事报告说,l型^{2 +}通道阻断剂维拉帕米不抑制细胞内钙的oxyHb-induced上升^{2 +}曝光后,这意味着non-L-type钙通道在急性血管收缩的血管血(41]。这一发现可能是由于数据从石黑浩和同事42)表明,孤立脑动脉,急性oxyHb暴露诱发血管收缩和抑制电流VGCCs但不影响。长期(5天)oxyHb接触另一方面增强表达VGCCs,指向的重要角色渠道在急性血管收缩和VGCCs SAH后延迟血管收缩。

4所示。离子通道的表达和功能的改变在推迟大脑血管痉挛

4.1。钾离子通道的病理生理作用在脑血管痉挛延迟的起源

以下4.4.1。电压门控钾(在SAH)通道

降低K⁺电导引起的脑血管细胞去极化在SAH后脑血管痉挛延迟背后的最早的假设,实际上许多现代研究支持这个模型(43- - - - - -45]。然而,它已经变得越来越明显,不同钾通道的家庭成员以不同的方式影响SAH后,提出许多新的问题。几个作者强调失去功能的几种K⁺通道()针对长官,主要负责K的干扰⁺电导。SAH后七天,2.2,2.1转录和蛋白质被发现是减少在底动脉的狗7,43]。免疫组织化学染色的兔脑动脉显示减少surface-expressed1.5蛋白质oxyHb曝光后5天(46]。此外,石黑浩描述的重新分配1.5蛋白质oxyHb曝光:在未曝光的血管定义1.5观察在大区域的细胞膜,并与phosphotyrosine-rich水泡隔间附近等离子体膜,而OxyHb敞口减少引起的1.5表面染色,剩下的再分配1.5为较小的病灶出现融合phosphotyrosine-enriched囊泡。站在支持的假设oxyHb-induced镇压1.5通道是由一种机制涉及增加酪氨酸phosphorylation-dependent走私通道的从细胞表面(46]。

4.1.2。内心整流钾(K_红外在SAH)通道

旁边渠道,表达内心的整流钾通道被发现受到长官。SAH后七天,狗底动脉细胞显示增强表达的K_红外2.1蛋白质和成绩单(7,45]。因此,堵塞的K_红外2.1渠道在动脉等距SAH的张力产生更大的收缩比控制动脉。因此可能增加K的表达式_红外2.1通道SAH后可能代表的适应性反应减少干扰细胞K⁺平衡和脑血管痉挛连续。

4.1.3。大电导Calcium-Activated (BK)在SAH钾离子通道

BK通道是否影响SAH引起血管痉挛是一个有争议的问题,在这个问题上,作为数据已经被证明是有些矛盾的。据报道,在狗底动脉细胞,BK电流密度,动力学,Ca^{2 +}和电压灵敏度、单通道电导和明显的Ca^{2 +}亲和力是影响SAH [44]。Aihara等人报告说,尽管BK通道α亚基的表达是SAH后不变,BK通道的表情β1亚基mRNA(但不是蛋白质)减少7天在SAH后狗底动脉细胞与血管痉挛的程度(7]。Koide等人发现,尽管SAH不会改变BK通道密度或单通道属性兔子,长官会导致明显减少^{2 +}spark-induced瞬态BK电流,相应减少了阿诺定2型受体蛋白的表达(47]。Ca^{2 +}火花焦Ca^{2 +}版本通过阿诺定受体(RyRs)肌浆网(SR),反对全球胞质Ca的收缩行为^{2 +}BK通道的激活导致超极化和减少Ca^{2 +}通过VGCCs涌入48,49]。发现Koide等人表明,受损的亚细胞信号从SR BK通道在细胞表面,由于减少RyRs导致更少的焦Ca的表情^{2 +}火花放电,可以SAH后血管痉挛的关键机制。

4.1.4。ATP-Dependent (K_{三磷酸腺苷})在SAH钾离子通道

K的一个重要的角色_{三磷酸腺苷}渠道在SAH-induced血管痉挛动物模型出现的可能性,一些实验研究表明,药物激活K_{三磷酸腺苷}渠道可以显著减弱血管痉挛。K_{三磷酸腺苷}通道激活levcromakalim兔基底动脉血管舒张增加SAH后三天(4),在狗底动脉SAH后七天50]。此外,内生K_{三磷酸腺苷}通道激活剂降钙素相关基因肽(CGRP怎样)显示疗效扭转SAH后血管痉挛在兔子和猴子51,52),但未能显著减弱血管痉挛更大程度比标准的护理(nimodipine)在临床试验中包括117名患者(53]。

4.1.5。在SAH VGCCs

VGCCs在血管痉挛的作用可能是显而易见的,但在临床实践中,l型钙^{2 +}通道阻滞剂,如nimodipine,脑血管痉挛的预防和治疗的黄金标准。这确实是反映在实验调查提供证据支持的巨大贡献l型VGCCs在某些大脑血管收缩血管。然而,最近的研究结果揭示了血管痉挛的异形战机和衣架式通道的重要性。尽管通常被high-voltage-activated Ca^{2 +}渠道,异形战机钙通道被激活的潜力之间的低和高VGCCs,代表一个中间VGCC。这个通道是血管痉挛的兴趣,作为其表达是直接联系SAH可打开休息在去极化的血管痉挛的脑血管细胞的潜力。

静脉管理nimodipine五分钟后SAH改善循环和减弱小鼠血管痉挛54]。Nicardipine (dihydropyridine)颗粒位置旁边的基底动脉被证实能够减少血管造影血管痉挛的发生在从SAH病人剂量依赖性的方式55,56]。然而,l型对手无法完全反向SAH-induced血管痉挛。在这方面,发现尽管l型VGCC拮抗剂废除脑动脉收缩和阻止VGCC电流在脑动脉细胞健康的兔子,缺乏其功效兔子SAH后对应的增加异形战机水流和α_{1 e}(2.3孔隙形成亚基)蛋白质和信使rna (57]。这是符合最新发现的妮可缇娜等人发现high-voltage-activated Ca (HVA)^{2 +}通道电流明显降低和low-voltage-activated (LVA)在血管痉挛4电流增加,7,SAH后21天在狗28]。本研究显示蛋白表达增加的衣架(3.1和3.3α亚基)和异形战机VGCCs和l型下降(1.2和1.3α亚基)VGCCs狗SAH后底动脉。然而,有趣的是不同的妮可缇娜et al .,石黑浩等人无法观察异形战机增加蛋白质和mRNA的基底动脉在SAH后或其他更大直径的货船,但只在较小的船只。几个作者表明,异形战机通道的功能意义可能躺在小直径血管和血管大小不同的长官(有不同的影响58]。此外,接触的器官培养的兔脑动脉oxyHb诱发的表达异形战机VGCC mRNA在小血管呈现血管敏感snx - 482(异形战机拮抗剂)和地尔硫卓(太敏感59]。snx - 482还发现减弱CBF减少在大鼠SAH后(60]。

除了异形战机VGCCs low-voltage-activated(衣架)通道3.1和3.3已被证明是调节在SAH后狗底动脉(28];然而这一发现的功能意义是一个有争议的问题:表达的增加衣架VGCC渠道提出了功能无关紧要,因为这些通道应该在去极化的灭活细胞。事实上,衣架频道报道灭活在多数平滑肌细胞的静息膜电位75−−65 mV (17]。池状的应用nicardipine衣架的但不是对手mibefradil降低CT血管造影测量血管痉挛在猕猴猴61年),在协议的功能渺小衣架VGCCs在去极化的细胞。

5。离子通道的表达和功能的变化后SAH后暂时性缺血

增加ICP和减少CPP SAB引起暂时性缺血后(家)62年- - - - - -64年]。区分哪些分子变化可以归因于蛛网膜下腔血液,家是很困难的;然而家(没有SAH)的研究可以帮助。很少有人了解离子通道的表达和功能的改变在大脑血管暂时性缺血。家的唯一研究描述直接影响离子通道在脑动脉(即发现小猪小动脉的反应。扩张)K_{三磷酸腺苷}渠道的活化剂aprikalim iloprost受损1小时后家但规范化在2 - 4小时(65年]。有趣的是,这种减少的脑小动脉的扩张激活K_{三磷酸腺苷}渠道可以预防非甾体类抗炎药物吲哚美辛。此外急性provasoconstrictive效果,家最近描述provasoconstrictive延迟效应。在two-vessel颈动脉闭塞模型,瞬态前脑缺血引起的功能性upregulation等_B和5 -_{1 b}受体鼠ACA、MCA侮辱(后48小时66年]。SAH-induced家的情况下,一个upregulation血管收缩剂受体可能导致血管痉挛,从而延迟脑缺血。

更多的了解家对神经元离子通道的影响。瞬态前脑缺血大鼠l型VGCCs的差别导致了对这些脆弱的海马CA1神经元氧化调制,而l型钙^{2 +}渠道在CA3不受影响67年]。有趣的是,封锁的l型而不是N -或P / q型VGCCs恶化神经元生存,同时,更重要的是,l型钙通道受体激动剂应用在再灌注后显著降低神经损伤大鼠受到前脑缺血(67年]。这些结果的被广泛接受的观点站在强烈的对比脑缺血后excitotoxic机制,使glutamate-induced负责诱导的凋亡蛋白胞内钙超载和有毒分子(68年,69年),但阐明可能有针对性的参与钙信号在细胞的生存。实际上其他研究重视这一假设在缺血和差别的l型对这些可能最终导致修改视图的calcium-mediated神经毒性(70年- - - - - -72年]。异形战机VGCCs也可能调解神经保护在局灶性缺血,老鼠缺乏异形战机VGCC显示梗死体积大小比野生型小鼠大脑中动脉闭塞后(73年]。尽管n型VGCCs (l型,P / q型)已报告是全球缺血后海马和皮层的调节(74年,75年神经保护的有效性,其抑制剂是一个有争议的问题,作为证据是相互矛盾的76年]。此外,药物抑制衣架VGCCs已被证明有神经保护作用在全球大鼠缺血后海马神经元也ischemia-induced推迟细胞死亡的体外模型大鼠海马切片organotypic文化(77年,78年]。然而,2012年的一项荟萃分析的有效性的钙通道拮抗剂在缺血性中风包括7731名患者在34个试验得出结论:钙通道拮抗剂对主要结果没有影响或卒中后生存,但nimodipine高剂量与贫穷相关的结果(79年]。

6。结论

很显然,K的减少⁺电导和从HVA Ca的转变^{2 +}电流LVA Ca^{2 +}在脑血管细胞代表关键现象SAH-induced血管痉挛;但是我们还没有放在一起的部分建立模型SAH病理学背后复杂的机制。本文对离子通道,因此过程在细胞表面,但一个不能忽视的下游影响离子通道信号通过蛋白质相互作用蛋白激酶C (PKC) VGCCs的重要调节器。几个VGCCs和几乎所有的K⁺通道高度受PKC。SAH后,血红蛋白改变表达水平不同的PKC和诱发细胞溶质的易位到质膜(PKC -δ第四天,PKC -α7天)80年]。有人建议,PKC -δ参与发起SAH-induced血管痉挛而PKC -α扮演一个角色在其耐力(81年,82年]。PKC磷酸化Ca_v1.2亚基的l型钙通道和导致双重调制和抑制刺激血管平滑肌细胞的影响。异形战机VGCCs也构成PKC-mediated Ca^{2 +}端依赖刺激(83年,84年]。而且钙调蛋白,另一个监管电压门控钙的蛋白质^{2 +}渠道,显著影响长官,显示一个减少在SAH后48小时内(85年]。可以推测,失衡的calmodulin-mediated失活和PKC-mediated Ca^{2 +}端依赖刺激的异形战机Ca^{2 +}渠道可能导致自我Ca^{2 +}在血管痉挛涌入。钙调素拮抗剂三氟啦嗪是证明减少脑血管痉挛的SAH后严重但剂量远远超出正常人类接受的治疗范围(86年]。

暂时性缺血SAH后可能导致神经损伤的差别,对这些基因的l型VGCCs海马的CA1区(67年),但也可能导致血管痉挛的发生增加的血管收缩剂受体和K的功能障碍_{三磷酸腺苷}渠道在脑血管细胞(65年,66年]。

的努力发展中更好的药物疗法和prophylaxes血管痉挛,病人很可能最终会受益在体外调查研究离子通道信号和蛋白质交互合作伙伴详细。在每一个疾病,确定具体目标为了发展特定调节器是关键,而缺乏可能是困难的根源与l型拮抗剂在治疗血管痉挛,如nicardipine或nimodipine,也在其他离子通道的调节具有重要影响87年,88年]。此外,血管痉挛的程度对SAH后的不良预后仍然是一个有争议的问题。虽然几个作者错误地引用CONSCIOUS-1作为证据,血管痉挛并不导致糟糕的结果(这项研究没有动力检测发病率的变化,死亡率,或临床结果),最近的证据表明,减少脑梗死的但不是血管痉挛与更好的神经结果(89年燃料的辩论在SAH后病理现象的因果关系。在这方面,可能需要考虑进一步nimodipine提高临床结果的机制。几个不同的脑缺血动物模型的实验研究已经发现nimodipine神经保护作用[90年- - - - - -92年];然而临床研究仍然是不确定的。尽管nimodipine被发现没有影响主要结果或卒中后生存在最近的34个临床试验的荟萃分析,一项研究发现nimodipine降低频率的相对风险CT-scan-documented动脉瘤性SAH后的脑梗死和缺血性神经功能缺陷的但不是脑血管痉挛的血管摄影发现(93年]。综上所述,这些研究结果都强调需要实验和临床调查背后的分子机制的治疗效果nimodipine因此钙通道封锁。

作者的贡献

m·a·坎普和m . Dibue同样这项工作。

引用

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