成功攀登“楼梯”:克服实验缺血性中风治疗失败的翻译

文摘

中风治疗学术工业圆桌会议(楼梯)提供初始(1999年)和更新(2009年)建议的目的,改善临床前中风治疗评估和提高转化实验中风治疗的潜力。中风是很重要的临床前研究人员经常考虑和重新审视这些概念,特别是有前途的实验性中风治疗继续在人类临床试验失败。因此,本文将重点考虑的几个关键方面中风临床前研究,包括中风动物模型的选择和执行,药物/实验处理管理,结果措施改善实验有效性和翻译的潜力。具体讨论的兴趣点包括人类共病合并的条件和药物,定义一个提议的作用机制的好处,使用多种方法复制的结果,使用临床相关路线的管理和治疗时间窗,并执行和报告好实验方法减少偏见等,所显示更新后的楼梯建议,样本量的计算,随机分配隐藏,致盲,适当纳入/排除标准。我们希望审查和重新审视这些因素将有利于研究人员调查中风的治疗和增加转化的可能性成功对抗中风。

1。介绍

中风是死亡和成人残疾的主要原因在美国。一个巨大的社会负担,中风影响每年大约有795000人的生活,和成本达到每年数十亿的10年代(1]。然而,不幸的是,尽管经过数十年的研究,FDA批准照顾缺血性中风,中风的最常见类型,结果从一个阻塞(通常是一个血块)阻塞大脑血管,保持组织纤溶酶原激活物(tPA,最初于1996年批准)和血管内血栓检索/删除技术包括谢谢设备和模糊系统(批准了在2004年和2008年,分别地。)(2]。此外,tPA管理必须遵循临床验证,中风是缺血性和出血性,被限制为3 - 4.5小时后中风发作,和出血性转换风险,而设备需要设备和专业知识(3]。重要的是,很多中风治疗受益或看似治愈中风动物模型,但最终失败的翻译临床试验。这导致了资源的浪费和损失,对治疗中风的新办法,因此需要讨论如何克服这个巨大的科学和医学的障碍。

增加了临床前研究克服失败的翻译质量的总体目标是中风治疗学术工业圆桌会议(楼梯)当它首先给“推荐标准关于临床神经保护和恢复药物开发”在1999年和2009年更新的建议4,5]。不幸的是,13年以来最初的楼梯的建议,我们仍然面临着发展中新的临床中风治疗失败。虽然今天楼梯建议也许更广为人知,潜在的中风治疗尚未受到更全面的临床前评价。此外,临床前研究表明巨大的变化的方法。检查,例如,在54研究菲利普等人发现8局灶性缺血模型,15种,6组织学染色梗塞大小和19行为测试在很亲近6]。因此,回顾楼梯的建议去修改当前实践/习惯根据新的问题和知识可能改善的可能性不是“迷失在翻译。“为此,我们使用楼梯作为一个平台来考虑潜在的临床前中风调查的局限性,以及提出建议如何克服这些局限性。

2。动物模型

选择适当的动物模型可用在多种临床中风研究应该考虑以下几点:(1)物种和应变,(2)治疗提出的作用机理,和(3)人类共病合并的条件。楼梯通常建议使用大鼠第一,除非使用转基因如转基因,基因敲除小鼠,然后复制结果在至少一个其他物种,最好是gyrencephalic物种和最佳非人灵长类动物(4]。

2.1。物种和应变

重要的是,不应该认为诱导一个类似的手术操作,也表现为一种生物(通常是老鼠)将完全转化到另一个物种在细胞和分子水平的病理生理学。例如,立体定向注射endothelin-1引起短暂的血管痉挛和大脑血管阻塞的发生,通常表现在老鼠身上,产生无梗塞当老鼠独自管理(7]。这一原则也适用于实验动物菌株之间的差异(8之间)和转基因动物和野生类型。这种差异的原因可能包括,例如,神经与血管的解剖学上的差异或侧枝循环,可能会影响组织的大小受缺血或补偿机制的功效reperfuse缺血区(9]。的确,在全球脑缺血模型中,MF1小鼠神经元损伤和缺血压力少,高血压,和更大的脑底动脉环可塑性相比更常见的C57Bl / 6 j小鼠研究[10]。然而,它一直认为啮齿动物缺血后果密切复制人类的病理学和啮齿动物模型对人类也有类似的脉管系统,而最大的啮齿动物模型的缺点是,他们不是gyrencephalic,白质占更大比例的人比啮齿动物的大脑,和可变性的啮齿动物,啮齿动物实际上是一致的翻译经验的异构人口中风和包含在临床试验(综述愿意et al ., 2009) (11]。相反,即使在一个鼠标应变,动脉环的完整性存在差异,导致一些研究人员绕过这个解剖变异与大脑中动脉闭塞远端中风模型(12]。最后,一个实际的考虑模型的选择是如何昂贵的实验治疗的研究。例如,1毫克/公斤治疗剂量需要更多药品管理的质量比一只老鼠一只老鼠。

2.2。治疗的作用机制

实验治疗中风的机制可能不会转化为人类,是逻辑表明,非人灵长类动物,可能最接近人类中风的实验模型,也许应该用于最小化这个问题。事实上,类似中风模型(例如,MCA闭塞模型、自体栓塞模型,photothrombosis,等等),啮齿动物和人类行为测试中可用lissencephalic gyrencephalic非人灵长类动物,那里的猕猴属fascicularis可能是一个好的模型由于其gyrencephalic大脑,collateralization水平相对较低,容易诱发中风(13]。然而,相对较少的人员今天有必要的经验,设备,或访问/审批执行非人类灵长类动物工作。伦理性考量,费用,和随后的困难为此类研究有足够多的动物大量有效的统计分析。幸运的是,啮齿动物实验中风研究相对负担得起的和可以提供基因操纵有用的概念验证治疗的作用机制。这些遗传操作可能理想的正面和负面的方向进行,例如,转基因动物,过表达机制的一个组成部分(积极的动物操作)或亚等位基因,击倒淘汰赛,或者dominant-negatives(负动物操作)。此外,更复杂的和特定的技术可以进行包括特异性或诱导基因操作,例如,使用Tet-on系统。定义一个治疗提出的翻译的作用机制是重要的临床尤其是众所周知,类似的机制可能发生在人类身上,虽然这不是一个保证成功的临床翻译。此外,这些知识可以帮助预测潜在的有害的治疗副作用;然而,副作用(或缺乏)的动物模型也可能会或可能不会转化为人类。此外,如果定义了一个机制,可以测试的另一个更具体的治疗机制或测试(可能更容易翻译)目前FDA批准的药物,众所周知,在所需的机制下运行。

2.3。人类共病合并的条件

这可能是最重要的考虑因素在选择动物模型增加翻译中风临床前研究的潜力。中风的并存状况主要包括年龄、高血压、糖尿病和高胆固醇血症,强调在更新后的楼梯建议必要时包括的额外研究在研究年轻健康男性(5),以及代谢综合征、心脏疾病(尤其是房颤),吸烟、饮酒和高(1,14]。这些条件可能会强烈影响中风的病理生理学和内生反应。因此,并存状况应该被纳入临床前研究和复合尽可能提高翻译的潜力。例如,18个月岁与高血压和糖尿病老鼠更准确地代表了疾病往往比3 - 4月在人类中风患者健康的年轻成年老鼠通常用于临床前研究。此外,研究也应纳入更多的测试雌性,易感性,流程和应对中风不同性别之间(15,16]。事实上,女性有更高的一生中患中风的风险在55岁到75岁,20 - 21%相比,男性14 - 17% (1],遭受30天死亡率更高,在男性(20%到14%17];然而,女性仍然未被充分代表的实验研究。

最后,潜在的中风患者更有可能吸毒治疗并存状况,而这些药物可能直接交互或生理实验中风治疗方法。例如,一个人患有心脏病可能服用ACE抑制剂,aβ杀杀杀,他汀类药物,或一位老妇人可能服用钙和维生素D补充剂的骨质疏松症。更新后的楼梯建议提到需要这种互动研究与治疗剂和药物常用于中风患者(5]。确实有这些其他生物活性化合物“装船”深刻地影响大脑受损和如何回应中风,中风治疗的疗效。讨论药物管理的时候中风治疗方法是在“药品监督管理局:数量和Polypharmacology”小节。因此,将“共病药物”纳入临床前研究可以提高翻译的潜力。

集体,提高成功的可能性在临床试验中,所选择的动物模型在检测临床中风治疗应该适合使用的中风模型,消除潜在的混杂物种/应变差异和复制在一个不同的物种(建议在楼梯的建议)4]进一步定义疗法的作用机理通过特定的积极的和消极的转基因动物和人类包括并存状况和药物。

3所示。中风模型

有许多缺血性中风诱导模型,通常与多个变化和通常针对大脑中动脉,临床前研究,包括:可用endothelin-1应用,电凝法,管腔内的灯丝(缝合),剪辑或机械阻塞,photothrombosis,插子的模型包括自体血栓栓子引起的政府,以及凝血酶注射。每一种模型都有其优点和缺点,包括最临床相关模型的自体血凝块栓子与高可变性相关联的大小和位置以及潜在的早期自我分解,出血,和高死亡率(看过的麦克雷,2011)18]。另外,最近一个模型描述使用栓子的“红色”红细胞/纤维蛋白凝块,而不是传统的“白色”血小板/纤维蛋白凝块,可能更相关的人类中风(19]。另一方面,photothrombosis梗塞大小和位置是相对非常可再生的,但与增加水肿有关人类中风(未见18]。不幸的是,目前没有一个模型可以概括所有的复杂的人类中风。事实上,最近已经提出,最常用的类型的中风模型、瞬态机械血管闭塞(例如,管腔内的纤维模型),应该取消完全从中风临床前研究。这个论点是基于瞬态机械血管闭塞的位置产生不同的病理生理学和缺血后再循环机制允许一个较长时间的治疗窗实验模型比人类中风(可用20.,21]。然而,尽管这些模型不完全复制人类中风,翻译一些因素可能会增加潜在的包括(1)梗塞生成的大小,(2)缺血时间,(3)生理监测。

3.1。梗塞生成的大小

梗塞大小和位置,有时在中风模型之间有很大的差异,和全球缺血模型和非常大的图像可能不会翻译。相比之下,大脑中动脉闭塞远端和photothrombosis产生相对较小的皮质梗塞,而缝合模型能产生相对较大的梗塞(18]。大型梗塞模型可能是不利的,因为他们往往更准确地代表人类恶性比典型的中风梗塞[22]。这也可能是一个关注转基因动物梗塞比野生类型。特别关注的,大梗塞会导致毁灭或组织与监管角色的影响(温度、激素等),这可能混淆调查。例如,丘脑、下丘脑、海马和中脑损伤可能发生在动脉内的缝合闭塞(尤其是遮挡大于60分钟),未见的人类中风,大约10%的小鼠发展蛛网膜下腔出血(22]。非常大的梗塞的另一个后果是,动物可能有更高的死亡率,这将只选择人口生存的动物的结果的措施;然而,属性,允许人口生存(除了被测试的变量)可能会影响最终的调查和后续翻译的潜力。因此,死亡数字,原因应该报道。最后,大梗死可能影响不同的神经类型比那些通常直接影响人类中风。例如,如果一个在海马神经保护治疗比皮质神经元,海马损伤模型,包括可能显示减少梗塞大小与治疗,但如果减少是由于保护海马神经元不是一般人类中风梗塞的翻译可能是羞愧。因此,局灶性缺血可能优于全球缺血和感应更小、更可再生的梗塞优先于更大的梗塞。然而,可用模型一直生产小型梗塞也有局限性。例如,photothrombosis导致高vasogenic和细胞毒性水肿比人类中风(类似于创伤性脑损伤22]。此外,神经保护的报告非常小的图像可能会误导人,因为一个大变化百分比梗塞大小可能高估了少量的回收的组织。此外,远端MCA梗塞模型可能产生小梗塞导致特定须桶皮层赤字难以评估。这可以一定程度上克服阻碍侧或颈动脉;然而,由此导致死亡率增加导致的开发模型,该模型结合了远端MCA闭塞和1小时的缺氧,称为“DH中风”(23]。据说DH中风脑底动脉环的最小化问题可变性在C57BL / 6 j小鼠,增加梗死大小和行为的影响,而不影响海马体或显著增加死亡率。最后,非常小的实验图像可能会低估人类缺血性中风梗塞大小的典型。

3.2。缺血的时间

脑动脉闭塞是多久了还应该考虑和刘在重要的细节等。24]。除了增加梗死大小超出了人类,长时间阻塞可能改变活细胞功能的神经血管单元超出人类中风,这可能是困难的,如果可行,检测。另一方面,永久闭塞模型不包括再灌注损伤组件,可能与中风相关伤害人类,和侧枝血管可能发展和血流量恢复到受灾地区。事实上,自发的血管再通的速度/再灌注是重要的在人类和贡献在病理生理学变化和结果(19]。此外,随着溶栓和血栓检索和删除设备变得更加有效,再灌注和潜在的再灌注损伤可能会变得更频繁。因此,提高翻译的潜力,应该选择一个适当的模型,代表了人类对中风的机制是有针对性的建议和治疗机制的行动,特别是在治疗可能有利于政府与tPA在人类。

3.3。生理监测

生理参数包括血液气体、血压、血糖水平、体温,和脑血流量(CBF)应该评估期间和中风模型以外的过程。例如,重要的是要确定一个实验性治疗仅仅影响中风梗塞大小或恢复通过间接机制通过改变生理参数(如神经保护体温过低)。因此,由于固有的可变性之间和内部模型,研究人员也应该详细报告包含/排除标准(包括死亡),使用它可以提高翻译。重要的是,一个因素可能会影响生理参数所使用的麻醉,像一些麻醉剂与神经保护相关联,体温过低、脱水、或其他影响(24- - - - - -26]。此外,麻醉效果可能不同物种之间/株,与治疗,或影响中风的病理生理学和响应。例如,氯胺酮是归类为一个NMDA受体拮抗剂,被发现在其他非目标网站进行交互(27,28]。因此,一个可能需要角度,中风的研究测试神经麻醉实际上是执行测试的两种药物组合治疗(8]。因此,我们建议实验中风的结果也被证实与另一种麻醉剂。CBF可以使用激光多普勒系统监控。虽然楼梯最初建议减少激光多普勒信号≥60%,以确保适当的局部缺血(4),这似乎太低,太宽范围的有效性和一致性作为中风的病理生理学和响应之间的差别很大,例如,61%和97%。相反,我们建议遮挡≥80 - 85%和减少CBF治疗组之间比较系统地评估CBF的差异是否与结果的措施。此外,瞬态模型的CBF应该监控(1)阻塞一个基线阅读之前,(2)在闭塞的开始获得一个令人满意的CBF减少,(3)结束时阻塞,确保船仍然阻挡,和(4)再灌注开始时验证从闭塞的CBF值增加。事实上,楼梯更新强调记录足够的持续闭塞和监测的重要性由多普勒流或再灌注灌注成像(5]。尽管如此CBF监测的重要性,菲利普等人报道,只有不到30%的研究报道监测CBF [6]。

集体,提高转化潜在人类中风药物治疗实验中风模型应该执行一个适当的模型来产生图像,不影响监管结构或诱发副作用未见的人类。此外,生理参数应该被监控,特别是CBF,验证中风过程本身和确定治疗是否混淆对生理的影响。

4所示。药品监督管理局

(1)数量和polypharmacology,(2)时机,和(3)的药物/治疗管理不仅是极其重要的评估实验模型的治疗效果,而且对转化的潜力。

4.1。数量和Polypharmacology

楼梯的建议非常强调研究人员需要定义包括完整的药代学和药效学剂量反应曲线(最好是比钟形sigmoidal-rather)额外的最小剂量的有效性和最大剂量的公差从血清和一致的最低浓度神经保护4,5]。虽然这些非常重要的评估潜在的翻译方面,这些研究在实验室级别可以非常时间和资源代价高昂,可能不是可行的执行没有第一的强有力的证据效力。

另一个考虑是使用“鸡尾酒”或“polypharmacology”,还提到在楼梯的建议4),治疗包括调制的多个目标可能不止一个药物(不一定是在同一时间)。Stankowski和Gupta了许多早期中风的病理机制,强调需要neurotherapeutic可能干扰几个中风过程(29日]。尽管组合药物方法很少使用在实验室中风研究,它有很高的潜力,因此,或许应该吸引更多的关注。组合治疗中重要的测试将小说与临床相关的tPA治疗(或另一个溶栓)30.,31日]。的确,鉴于氧气和葡萄糖的角度来看,恢复将永远是最好的神经保护治疗缺血性中风,tPA有许多独立影响溶栓与精氨酸(可能由于其配方),潜在的优点和缺点的组合与tPA治疗需要评估(32]。正如前面所讨论的,鸡尾酒的方法,应考虑的另一个方面是使用建议的治疗药物用于并存状况已经“装船”来检测潜在的相互作用,可能是相关的人类。因此,其他药物实验开始前可以给中风和中风后仍然是“上”(建模共病药物,上面所讨论的),或给定的时候中风治疗(组合,polypharmacology)与实验治疗研究。此外,中风的治疗目标不同的方面不同的机制,目标,和/或时间框架可以联合治疗中获益。例如,可以用药物来抵消会敏锐地卒中后早期神经保护的优势但不是更长期可能损害神经可塑性neurorepair所需,结合抗炎剂后或重叠的时间框架,避免抑制急性炎症反应的限制,加快防御是必要的,但对于减少长期炎症的优势可能有损于修复。通常这些好处也可能利用给予神经保护代理来减少损伤和恢复代理促进修复。简而言之,如果一种药物是已知的机制,第二个药物可以用来赞美第一药物潜在的加法或表现为协同作用。然而,随着更多的药物“上”的一个主要问题是潜在的中和或有害的药物相互作用和稳态失衡,这将需要详细调查(32]。因此,polypharmacology或“鸡尾酒的方法”应该调查更多但是这样做时要格外小心,因为它可能是一个“高风险高回报”的方法来提高翻译的潜力。

4.2。时机

中风的病理生理学、内生反应和干预的机会极其与时间有关,和研究人员应该试图在临床前研究中使用临床相关的治疗窗中风的潜在治疗方法。这可能限制预处理和治疗并发与中风发病的相关性研究可以预测特定中风发生在医院/手术环境中,通常因为我们不能预测何时会发生中风或者通常立即开始治疗。事实上,绝大多数的中风患者不要让3 - 4.5 h t-PA治疗窗口,从而减少治疗的临床相关性中风后几个小时内服用,否则在人类有关。此外,将住院病人在中风的风险中风“预处理”药物可能不是实际给他们的条件。此外,中风进化和过程不仅长,而且改变随着时间的推移,预处理和并发治疗可能在可行的治疗目标病理阶段不是通道窗口为可行的治疗效果(假阳性),相反,可能有限的能力影响慢性损伤机制或修复可行的治疗效果(假阴性)。最后,另一个难题是“唤醒”的现象中风,在症状出现的确切时间可能不被人知道的。尽管tPA历来没有给那些遭受中风醒醒了,最近的证据报道Manawadu等人在美国心脏协会国际中风会议(2012年)表明,tPA也有类似的功能和安全的结果相比个人治疗卒中后4.5 h发作(33]。集体,而中风进化模型之间的差异,一个潜在的可翻译的中风治疗或许应该致力于功效在之后的时间点,当管理≥3 - 4.5小时受伤后在动物模型中,最早和最优定义和最新有效的治疗时间,从而确定相对啮齿动物治疗windows楼梯所显示的建议(4]。

4.3。的给药途径

临床相关路线的管理、安全或有效的治疗管理路线/很容易被用于一个潜在的中风病人,中风临床研究应考虑增加翻译的潜力。虽然路线选择将取决于当前的治疗形式的性质,并可能影响血脑屏障的完整性在治疗的时候政府(尽管这可能障碍是卒中后明显中断最小化这个特别关注),研究人员应该考虑,例如,腹腔内(ip),静脉输液,肌肉(即时),皮下,或鼻内(在其他潜在的管理路线)比intracerebroventricular临床相关(I.C.V.)或鞘内线路,用于更直接的目标治疗中风损伤。为病人输液访问了在医院,和ip,即时消息,subcutaneous, or intranasal administration is relatively easy to accomplish, these methods are preferred over potentially damaging routes used in animals. Importantly, oral administration, although convenient, may be less clinically relevant if a patient is unconscious, has difficulty swallowing, or requires imminent surgery. Therefore, if an experimental stroke treatment could not be given via a clinically relevant route, researchers might consider additional or alternative methods. For example, reducing the chemical structure of the treatment to a smaller size that retains efficacy but achieves better distribution, using a similar treatment that operates via the same signal transduction mechanisms at the same level, or using a downstream effector of the treatment that operates via the same mechanism at a lower signal transduction level and can be given via a clinically relevant route.

集体,中风临床前研究潜在的新疗法应该执行确定治疗的药代学和药效学包括剂量反应曲线几乎一样,可能更少强调预处理或治疗受伤的管理时间,用更多的努力“鸡尾酒的方法”特别是“共病药物和临床相关的管理。

5。结果测量

执行的两个最重要的和最常见的结果的措施,强调在楼梯的建议基本评估(4),是测量梗死体积和感觉运动功能测试。这些都是关键的执行以有效的方式增加翻译中风临床前研究的潜力。此外,至关重要的是,个人执行结果每个动物的治疗措施是盲目的,和测试应该是随机的。事实上,楼梯建议报告样本容量的计算,适当的随机化,和分配隐藏;然而,菲利普等人报告说,只有10%的研究报道调查员是否盲目的治疗期间管理(5,6]。同样,系统分析的研究发表在《2008年脑血流量和新陈代谢的最近的动物研究表明,只有22%的人报告随机化,8%分配隐藏、盲法评估结果,15%和14%包含/排除标准(34]。这将是至关重要的改进这些措施和报告,以确保研究的有效性。

5.1。测量梗死体积

最常见的临床前实验确定梗死体积测量脑组织与氯化三苯四唑组织学染色(TTC),苏木精和伊红()),尼氏小或甲苯基紫。TTC染色可能准确地使用通过卒中后第七天35),但在之后的时间点是不可靠的梗塞浸润的炎症细胞可能会影响最终的测量(通过梗塞人为出现较小)。此外,当量化梗塞体积,校正因子应该是应用基于同侧(抚摸)半球和肿胀明显梗死,梗死体积变化大小量化不是蒙羞,因为只有肿胀、水肿的一个主要因素。

5.2。感觉运动功能测试

功能测试在临床前研究的合适的选择也是必不可少的增加中风的转化潜在治疗。常见的功能测试包括圆柱体测试,paw-placement反射测试,阶梯测试,梁测试,grid-walking测试,达到任务,和rotarod任务等等。这些测试每个人都有优点和缺点,选择最终将取决于使用的中风模型(例如,中风模型结果爪子电动机赤字应该是测试,包括爪运动,等等)和合成功能障碍。一般建议包括随机测试的测试人员是谁训练有效且一致地执行测试,谁瞎了动物的治疗条件(优化再现性和减少偏见),通过使用更多的简单和自然,减少测试人员主观任务,减少焦虑、恐惧或过度活跃的动物。reflex-paw的例如,一个测试位置由接触引起同侧鼻毛在一个坚硬的表面可能是复杂的老鼠由于动物抵抗被定位在这样一种方式,导致变异动物迁移,气质,动机,等等,共同导致不可靠的测量数据。此外,一些达到任务涉及食品不足可能会引入混淆与被剥夺食物有关,包括激素和动机的变化,除了从药物潜在的混淆饥饿更改。因此,在协议的楼梯,研究者应该执行多个行为测试不同,敏感的赤字,减少混淆影响动物。

感觉运动测试的持续时间也是一个重要的考虑因素,以确保稳定的结果。虽然最初的楼梯建议只提到许多临床研究评估结果缺血后1天,现在看来,研究者通常评估中风发作后行为较长时间段的。长期测试很重要,因为在一天后缺血梗塞大小常常没有完全进化在许多中风模型,和结果不稳定。此外,一些治疗可能有卒中后早期的好处后逆转或有害的机制不影响后阶段。因此,我们建议在可能的情况下,功能测试应该进行至少2到3周后受伤,再如果有一组或多组没有稳定的功能。最后,实验动物拥有一些自发stroke-induced感觉运动功能障碍的康复,可以很健壮;因此,治疗的效果必须验证不同于自发的复苏。

其他结果的选择和必要措施取决于治疗的作用机制。例如,给出一个建议的抗炎机制可能有结果测量评估炎症细胞,标记,信号,等等。而一个抗凋亡剂可能执行TUNEL、caspase-3乳沟,Annexin-V污渍等等。此外,这些端点可能的临床意义如果翻译成相关的生物标记物,可以测量人类直接或间接地,建议在更新后的楼梯的建议(5]。

集体,结果措施应包括蒙蔽梗塞区域的体积测量使用适当的染色与肿胀、校正和至少两个不同的感觉运动功能测试选择敏感性的赤字,减少测试人员的偏见和混杂的方式进行对动物的影响,并进行了长时间的持续时间,以确保结果的稳定性。

6。结论

增加实验室实验中风治疗的潜力转化为成功的临床试验,研究人员有许多因素需要考虑。这些考虑,总结在图1中风,应该包括动物模型,模型,药物管理和结果措施确保每个方面几乎一样临床相关的可能的。一般来说,复制多个中风模型由多个独立的调查人员发现的强烈建议,建议在楼梯建议更新。虽然这些注意事项和楼梯看起来陡峭,潜在转化成功的最终结果值得爬。

承认

作者要感谢博士Farida Sohrabji非常有用的谈话的主题。

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