遗传易感性与动脉粥样硬化

文摘

动脉粥样硬化是一个复杂的多焦点的动脉疾病涉及多种基因和环境因素的相互作用。分子遗传学技术的进步表明,遗传易感性显著地影响动脉粥样硬化血管疾病。除了进一步调查的无性生殖的疾病、候选基因遗传多态性,和易感性位点与动脉粥样硬化相关疾病近年来已确定,和他们的数量正在迅速增加。主要论述了遗传研究领域与人类动脉粥样硬化血管疾病有关。文章结尾讨论未来基因研究的方向和意义与强调前瞻性预测动脉硬化从小的个体倾向于发展不成熟的动脉粥样硬化以及促进新药物靶点的发现。

1。介绍

动脉粥样硬化是一个复杂的多焦点的中期和大型动脉的动脉疾病涉及多种基因和环境因素的相互作用。它的特点是内皮功能障碍、血管炎症、积聚的脂肪,胆固醇,钙,和细胞碎片内膜的血管壁内的1]。这种结构导致斑块形成动脉内壁上积累,随着动脉壁变厚,血缩小的途径,这可以减少或阻止靶器官血流量减少氧气供应。动脉粥样硬化是一个全球领先的死亡和残疾原因(2]。

虽然环境因素如饮食或吸烟在动脉粥样硬化发展发挥重要作用,遗传因素是重要的行列式的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。分子遗传学技术的进步表明,遗传疾病显著影响对动脉粥样硬化血管疾病的易感性。大量的候选基因,遗传多态性和易感性位点与动脉粥样硬化相关疾病近年来已确定,他们的数量正在迅速增加。基因控制的颈动脉的动脉壁特性影响动脉粥样硬化的易感性。动脉粥样硬化的遗传风险是授予部分通过已知的代谢危险因素如高血压、dyslipidaemia,和糖尿病,但在一起,已知的风险特性似乎不足以解释动脉粥样硬化的遗传倾向。然而,仅这些危险因素不占整个贡献动脉粥样硬化疾病的风险。近年来,大量的兴趣更多的遗传风险因素的识别动脉粥样硬化不可避免地生长。

几种类型的遗传研究和方法进行最后一年为了证明遗传影响动脉粥样硬化的过程。

1.1。无性生殖的遗传

单基因(孟德尔)疾病最显著的例子代表的遗传影响动脉粥样硬化(3]。几个单基因疾病提高血浆低密度脂蛋白的水平损害肝脏低密度脂蛋白受体的活性,通常明显从血浆低密度脂蛋白。家族性高胆固醇血症是第一个单基因疾病引起血浆胆固醇水平升高。家族性高胆固醇血症的主要缺陷是低密度脂蛋白受体的赤字,和超过600个突变LDLR基因已确定这种疾病患者(4]。这个基因缺陷的频率是1 1000000年。杂合的家族性高胆固醇血症患者只有50%的正常肝脏低密度脂蛋白受体数量。杂合的人产生低密度脂蛋白受体正常数量的一半,导致血浆低密度脂蛋白水平的增加2 - 3倍,而那些纯合子的低密度脂蛋白水平是正常水平的6到10倍。纯合子的人严重的冠状动脉粥样硬化和通常在儿童死于心肌梗塞(5]。此外,缺乏脂蛋白运输破坏运输活动,导致高胆固醇的吸收和低密度脂蛋白的合成。例如,突变飞机观测- 100基因编码的载脂蛋白b - 100,减少载脂蛋白b - 100的约束力低密度脂蛋白受体和缓慢血浆低密度脂蛋白的间隙,造成障碍被称为家族ligand-defective载脂蛋白b - 100 (6]。五个不同的突变位于这一地区的飞机观测据报道基因导致高胆固醇表型。每1000人中有一个人是其中一个突变杂合的。这些患者被诊断为家族性缺陷飞机观测(身上),临床与家族性高胆固醇血症(4,7]。突变PCSK9最近被证明导致孟德尔的形式增加低密度脂蛋白的水平。PCSK9编码NARC-1(神经细胞凋亡调节转化酶),一个新发现的人类subtilase肝脏中高度表达,导致胆固醇体内平衡(8]。

ATP结合盒转运体1的各种功能(ABCA1)变得明显在1999年被发现后,突变ABCA1丹吉尔疾病引起的基因(TD),一种常染色体隐性遗传性疾病的特点是严重缺HDL,固醇沉积在巨噬细胞,过早动脉粥样硬化(9- - - - - -11]。从细胞ABCA1促进胆固醇和磷脂流出lipidpoor载脂蛋白(apoA1),高密度脂蛋白的前体,扮演着重要的角色在胆固醇体内平衡和反向胆固醇运输(12]。Sitosterolemia,一种罕见的常染色体疾病,结果丧失突变的基因编码两个ABC转运蛋白,ABCG5和ABCG8,一致行动,胆固醇导出到肠道内腔,从而减少胆固醇的吸收(13,14]。

非常罕见的遗传性高胆固醇血症的发病率< 1例/ 1000万人是常染色体隐性高胆固醇血症。分子造成缺陷的存在是一个假定的肝适配器蛋白质,然后不清楚血浆低密度脂蛋白与低密度脂蛋白受体(15]。突变基因编码蛋白提高血浆低密度脂蛋白水平类似的纯合子家族性高胆固醇血症(16]。

1.2。多色的遗传

然而,在大多数情况下是不可能确定单一基因因素,又有几个主要基因可能导致疾病的表现。我们大多数的成功理解常见的动脉粥样硬化形成的遗传基础来自研究候选基因,基因检测在动脉粥样硬化中的作用在体外,体内,和在协会的研究17]。在一般人群中,在对脂质代谢基因多态性,炎症和血栓形成可能是动脉粥样硬化疾病的广泛负责。候选基因的一个很好的例子载脂蛋白E(apoE)。然而,在1970年代,Utermann等人发现了共同的遗传差异(多态性)apoE,后来的研究表明对血浆胆固醇水平和III型高脂血症(18]。的apoE基因位于染色体19 q13.2。这种基因变异的等位基因E2,E3,E4在大多数人口构成了常见的多态性。这些变异,apoE3是最常见的(> 60%)在所有人口研究[19]。的作用apoE血浆脂质代谢研究集中(20.,21]。多态性的功能影响脂蛋白代谢介导通过肝绑定,吸收,分解代谢之内,乳糜微粒残留,极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白亚种22]。III型高脂血症是一个有趣的基因相互作用的例子。几乎所有这罕见的为纯合子的高脂血症患者E2等位基因,但大多数人都是纯合的E2等位基因没有障碍(23]。我们可以从这些观察总结,其他基因或环境交互需要产生高脂血症除了纯合性的E2等位基因。另一个有趣的例子是CYBA基因多态性,包括C242T(rs4673)和−930年^{A / G}(rs9932581)与动脉粥样硬化的过程从早期心血管疾病的临床阶段(24,25]。的CYBA 242吨等位基因一致地显示了一个保护协会的慢性炎症过程表现为损伤内皮功能和冠状动脉疾病的发展26]。此外,CYBA−930^{A / G}基因多态性可能修改的影响吸烟和高血压早期在动脉壁结构改变(27,28]。

另一个基因的方法是进行全基因组关联研究发现atherogenesis-regulating数量性状位点(QTL)定位。此外,最近,在人类和小鼠全基因组序列的可用性,特别是丰富的SNP和单体型信息,使得它可以执行全基因组关联研究,以确定基因负责。全基因组协会被认为是更强大的比全基因组关联分析来检测常见等位基因位点,但它更强大,如果感兴趣的极端表型是由于许多相对罕见的等位基因的分离的轨迹(29日]。最近实验研究揭示了某些遗传背景的氧化低密度脂蛋白在血管壁,初始损伤早期脂质条纹的形成,主要包括巨噬细胞。随后,一系列lipid-modifying酶已确定在血管壁,产生炎症介质的能力,从而进一步刺激血小板生长通过增强细胞涌入(30.]。lipid-modifying酶之一,产生了大量的兴趣最近5-lipoxygenase (5 lo)这是由巨噬细胞和酶是一个重要的脂质分子花生四烯酸转化为白细胞三烯。因此,5看哪可以作为一个基因驾驶慢性炎症从而动脉粥样硬化斑块的进展。符合这一假说,5看哪最近所示遗传和基因敲除研究老鼠在促进斑块增长发挥重要作用[31日]。基于这些发现在老鼠中,启动子这么多态性5看哪研究了在病人和与病变的发展形成基于测量血管壁的厚度(32]。这些开创性的观察基因相互作用5看哪在主要位置作为冠状动脉疾病(CAD)的候选基因。这些基因包括ALOX5AP5、编码lo-activating蛋白质(瓣)。最近的一项研究由解码遗传学Helgadottir等人阐述了成功的临床问题,通过执行一组链接研究在一个大的冰岛家庭(33]。总和的296个家庭进行了研究,其中包括713名患者心肌梗塞,生成一个高度susggestive连杆峰轨迹13号染色体上q。

随后,这个染色体区域进一步调查协会与120个微卫星标记分析研究包括800例左右和控制。这个屏幕导致的检测单体型生成两个基因包括ALOX5AP。德怀尔等人的研究也调查了的基因-环境交互作用研究饮食的影响5看哪启动子多态性(32]。首先,航空公司的子群一个特定的启动子变种被发现,显示出颈动脉内膜中层厚度增加。第二,它是显示在这些等位基因携带者饮食花生四烯酸,底物5看哪、炎症介质的产生增加受试者相比,美联储“海洋”的饮食与n - 3脂肪酸。另一个基因识别在人类联系的研究心肌梗塞,命名,myocyte-enhancing因子2(MEF2A),冠状动脉内皮细胞的表达。一双21-base删除被确认在第11外显子在所有十生活在家人,而不是家庭成员和一个额外的119人与正常血管造影,强烈建议删除负责在这个大家庭(心肌梗死34]。MEF2A心肌梗死的突变可能是一个罕见的原因,因为他们中只有不到2%的美国人口的207名患者(35]。此外,脂联素认为各种代谢影响肥胖、胰岛素敏感性和动脉粥样硬化。识别基因影响血浆脂联素水平的变化,凌等人进行了全基因组连锁和关联扫描两组的患者脂联素(36]。全基因组关联扫描进行了789年的家庭成员2280年土耳其和欧洲南部和北部和西部欧洲。整个基因组协会(WGA)分析进行了约1000 1000名受试者血脂异常和正常的超重受试者脂质。总之,这些结果支持DNA变异的影响ADIPOQ轨迹(脂联素结构基因)影响血浆脂联素水平。然而,在这个位点DNA序列变异的程度影响健康和疾病仍有待观察。此外,这些分析表明,单核苷酸多态性ADIPOQ轨迹是最与脂联素在整个基因组变化密切相关。

2。动脉粥样硬化的遗传模型

遗传模型的使用极大地协助调查的自然历史,机制和潜在的治疗动脉粥样硬化。在过去的几年中,分子技术的出现使得调查人员产生额外的小说遗传疾病模型,进一步增强血管生物学和医学的研究。特别有价值的模型在血管疾病调查是天生的基因品种,转基因动物,通过同源重组基因打靶,在活的有机体内基因转移(37]。不同类型的实验设计,利用近交品系小鼠有不同的倾向动脉粥样硬化显示更精确的血脂水平的差异是否仅限于特别饮食方面或反映一个潜在的遗传因素,导致动脉粥样硬化的易感性。动脉粥样硬化的最常用的小鼠模型是纯系小鼠高脂模型喂高脂肪和胆固醇的食物,ApoE -缺乏的老鼠喂食物,西方饮食Ldlr缺乏一个西方饮食的老鼠或高脂肪和胆固醇的饮食38]。为了免除血脂异常作为动脉粥样硬化发展的一个关键因素,第一个调查人员在这个特定的区域,使用apoE缺陷小鼠品系,广泛研究了动脉粥样硬化的动脉粥样硬化小鼠模型的发展食物饮食(39- - - - - -41]。作者培育apoE缺乏小鼠C57BL / 6 j或应变容易动脉粥样硬化和摘要/ HeJ,一个典型的动脉粥样硬化小鼠耐药菌株。这项研究表明,在老鼠的apoE缺乏背景喂食物的饮食,没有血浆脂类的主要差异。然而,同样的研究显示,与C57BL / 6 j小鼠背景开发明显比小鼠动脉粥样硬化影响HeJ背景,表明动脉粥样硬化易感性的差异不存在于血浆脂质水平的差异。有多种细胞参与动脉粥样硬化过程,包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞。遗传变异影响这些细胞类型可能影响对动脉粥样硬化的易感性。在第二个系列的实验中,史和合作者已经分析了细胞间有一个角色在动脉粥样硬化小鼠的遗传易感性39]。他们产生嵌合体小鼠C57BL / 6 j进行骨髓移植的骨髓为影响西南老鼠和影响西南C57BL / 6 j小鼠骨髓。他们已经证明C56BL / 6 j小鼠接受影响西南骨髓没有防止动脉粥样硬化,和影响/ SW收到C57BL / 6 j小鼠骨髓没有开发增加了动脉粥样硬化。一般结论本研究动脉粥样硬化的发展是由基因型决定主机而不是骨髓捐赠者的基因型,表明动脉粥样硬化易感性遗传差异不是受制于造血细胞。一些新奇的研究已经取得了类似的结果(42]。按顺序体外研究内皮细胞与C57BL / 6 j小鼠呈现明显的感应面板有限的促炎基因(MCP-1,csf,VCAM-1,血红素oxygenase-1)为了最低限度改性低密度脂蛋白(MM-LDL),内皮细胞从影响HeJ老鼠没有。这些结果表明动脉粥样硬化易感性差异的合理性这两只老鼠菌株之间遗传差异与内皮细胞的促炎反应到特定的炎症刺激,MM-LDL。

3所示。结论

除了传统的危险因素,减少动脉粥样硬化的危险因素的发展近年来正在坚定地评估。这些努力的结果不仅揭示动脉粥样硬化的分子基础,也使未来的预测从小的个体倾向于发展不成熟的动脉粥样硬化以及促进药物靶点的发现和个性化药物对疾病。我们理解这一过程的发病机制已经发展在过去的几十年里,指导我们的努力找到治疗方法。最近的相对升值,炎症反应在动脉粥样化形成中起着关键作用意味着抑制炎症可能提供新的anti-atherosclerosis疗法。

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