轻度低体温变弱细胞间粘附Molecule-1感应通过激活细胞外Signal-Regulated Kinase-1/2在局灶性脑缺血模型

文摘

细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)在脑缺血引起的血管内皮侮辱触发白细胞浸润和炎症反应。我们研究了低温抑制机制的ICAM-1局灶性脑缺血模型。大鼠大脑中动脉闭塞接受了2个小时的,保持在37°C或33°C在闭塞和再灌注后立即再正常温度。在低温条件下,健壮的激活细胞外signal-regulated kinase-1/2 (ERK1/2)观察到血管内皮缺血的大脑。低温抑制ICAM-1被ERK1/2抑制逆转。磷酸化信号传感器和转录激活3 (STAT3)在缺血性血管被体温过低减。STAT3抑制剂抑制ICAM-1生产引起的中风。ERK1/2增强磷酸化和DNA结合活性的抑制STAT3在低温条件。在这项研究中,我们表明,低温抑制ICAM-1感应是由增强ERK1/2 STAT3行动的激活和随后的衰减。

1。介绍

细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)是免疫球蛋白超家族成员,主要配体白细胞关联antigen-1 (LFA-1),整合素家族的一员。ICAM-1 / LFA-1粘附系统协助白细胞运动组织。LFA-1-positive白细胞是诱导坚持ICAM-1-positive内皮表面(1,2),然后通过基底膜进入组织(3,4]。许多动物和人类的研究表明,ICAM-1有牵连在缺血性心血管和脑血管疾病的发病机制5- - - - - -8]。特别是在再灌注期中风,白细胞渗透造成二次损伤通过产生有毒物质,损害大脑细胞,破坏血脑屏障(9,10]。由于ICAM-1白细胞浸润和再灌注损伤的一个重要因素,干预ICAM-1感应的一种很有前途的治疗策略对中风。

轻度体温过低的显著好处在脑缺血长期以来被公认和仍然是最强大的神经保护策略在脑缺血实验和临床11]。许多研究表明,炎症反应明显有助于缺血后继发损伤(12,13),由轻度低体温与抗炎相关流程和保护(14- - - - - -16]。尽管有相当大的兴趣的潜在治疗作用导致体温过低,低温保护的分子基础仍然主要是未知的。

以前,我们和其他人证明体温过低减毒ICAM-1感应(17- - - - - -21卒中后)和中性粒细胞浸润攻击(15,16,22]。在大多数研究中,低温应用在缺血性或缺血后几个小时。因此,低温应用程序和有时间差距ICAM-1感应温度时已经恢复正常体温。由于体温过低是已知干扰部分缺血相关的信号通路和基因表达23,24),我们假设低温应用在缺血影响ICAM-1表达式的上游通路和分子机制研究的血管内皮缺血大脑。

2。材料和方法

2.1。动物模型

实验按照指南进行了实验动物的动物保健和使用协议批准我们大学实验动物保健管理面板。老鼠被安置与食物和水可以随意在昼夜光线条件下和温度控制的环境,直到天的实验。

2.2。局灶性脑缺血的短暂性大脑中动脉闭塞(MCAO)

男性Sprague-Dawley老鼠重290 - 320克与安氟醚麻醉手术期间和维护。生理参数监测和之前保持在正常范围内所示(14]。缺血诱导使用阻塞管腔内的缝合。裸30毫米长段3 - 0尼龙单丝缝合与顶端圆形火焰插入颈总动脉和先进的树桩颈内动脉大约11日毫米从分岔为了封闭大脑中动脉的门口。2小时后缺血期间,缝合被除去,动物被允许恢复。Sham-operated动物治疗以同样的方式作为缺血性动物,但没有应用缺血。在手术期间,直肠温度之间保持37-38°C。轻度低体温(直肠温度33°C)实现使用范例与神经保护(如前所述14]。冷却开始在缺血发作,维持2小时,再灌注后立即终止。抑制ERK1/2激活,U0126(0.5毫克/公斤,细胞信号技术)是通过尾静脉接种MCAO前30分钟。Cucurbitacin我或jsi - 124(0.1毫克/公斤;选择性JAK / STAT抑制剂,Calbiochem)腹腔注射MCAO前1小时。

2.3。大脑内皮细胞培养和氧葡萄糖剥夺(OGD)研究

弯曲。3cells, mouse brain endothelial cell line was purchased from American Type Culture Collection (Rockville, MD). The cells were cultured with DMEM containing 10% FBS at 37°C in a humidified 5% CO₂孵化器。jsi - 124 (10μ米)或U0126 (10μ米)是前30分钟OGD治疗。OGD转移细胞是由厌氧室(形式)5%股份的氛围₂,5% H₂,90% N₂。培养基的更换三次缺氧PBS和自由媒体OGD血清。文化被置于湿润37°C或33°C孵化器内的厌氧室4人力资源。氧张力与氧电极监测仪表,并保持在0.02%以下。OGD被添加了5.5毫米的葡萄糖培养基,和文化回到常氧(37°C)或低温(33°C)孵化器(再灌注)。培养细胞和媒体是收获深造。

2.4。组织准备和梗塞面积测量

老鼠被过量二氧化碳安乐死,立即与冷生理盐水灌注。大脑很快被删除,分为2毫米厚片开始使用大脑额极矩阵切片机。一些片浸在2% 2、3、5-triphenyl氯化四唑(TTC、σ)和孵化在37°C 20分钟。评估病变区域,由Image-J TTC-stained片拍摄和分析分析软件(在NIH公共领域软件开发,可用http://rsb.info.nih.gov/ij/)。病变区被确定为侧半球总面积的百分比。为进一步研究其他片加工。

2.5。免疫组织化学

从石蜡包埋切片,6μ米厚的部分被削减。deparaffinization后,部分接受0.03% H₂O₂和阻止1%牛血清白蛋白和5%正常血清。与初级孵化后抗体ICAM-1(1: 100年,Serotec)磷酸化ERK1/2(1: 200年,圣克鲁斯),总ERK1/2(1: 200年,圣克鲁斯),STAT3磷酸化在Ser727(1: 200年,细胞信号)和总STAT3(1: 200年,圣克鲁斯),分别biotin-labeled anti-IgG二级抗体(1:200年,向量实验室)治疗。抗体检测使用向量ABC工具包(精英Vectastain ABC工具包,向量实验室)和彩色的0.05% diaminobenzidine(民建联、向量实验室)。负控制并行运行使用相邻部分孵化与免疫球蛋白的主要抗体。荧光染色,我们用FITC或Cy3-labeled anti-IgG二级抗体(1:200年,杰克逊)而不是biotin-labeled抗体。

2.6。免疫印迹分析

大脑样本均质Laemmli裂解缓冲加蛋白酶抑制剂。整除包含30μ克蛋白质受到10% sds - page。蛋白质乐队被转移到聚乙二烯二氟化物膜(微孔),探索通过孵化主要抗体,后跟一个辣根过氧化物酶共轭二次抗体(1:2000年,圣克鲁斯)。我们使用以下主要抗体针对ICAM-1(1: 500年,Serotec)磷酸化ERK1/2(1: 1000年,圣克鲁斯),总ERK1/2(1: 1000年,圣克鲁斯)磷酸化STAT3(1: 1000年,细胞信号)和总STAT3(1: 1000年,圣克鲁斯)。确定主要的特异性抗体,我们使用抗体preabsorbed阻断肽而不是主要抗体。墨迹使用ECL可视化系统(Amersham)根据制造商的指示,和接触x射线胶片。平等的蛋白质加载测量证实了β肌动蛋白(1:5000年,反β肌动蛋白,σ)。光密度测量是由这部电影使用gs - 700成像密度计(Bio-Rad),然后使用Multi-Analyst量化(Bio-Rad)。量化的相关蛋白表达,蛋白质的光密度的兴趣是规范化的光密度β肌动蛋白的凝胶。

2.7。Microwell比色STAT3 DNA结合分析

STAT3的绑定能力测定其DNA共识序列使用商用设备(Trans-AMTM STAT3,活动主题)。在这个分析,组织溶解产物分离脑组织和测试的能力绑定到一个双链寡核苷酸探针包含STAT3的共识绑定序列。样本均质3毫升冰冷的裂解缓冲(20更易/ L玫瑰,pH值7.5;350更易与L氯化钠;20%甘油;Igepal-CA630 1%;1更易/ L MgCl2;0.5 L更易与EDTA;每克0.1更易/ L EGTA)组织。溶菌产物在10000 g离心10分钟4°C。 The supernatant was used to measure the protein content by a Bradford-based assay (Bio-Rad). STAT3 activity was determined by the sample’s ability to bind to consensus sequences (5′-GGGACTTTCC-3′) in a 96-well plate. A primary antibody that recognizes an epitope on STAT3 and is accessible only when STAT3 is activated and bound to its target DNA was added to the wells, followed by a secondary horseradish peroxidase-conjugated antibody. Developing solution (tetramethylbenzidine) was added and the colorimetric reaction was stopped by adding stop solution (0.5 mol/L H₂所以₄)。后停止反应,吸光度测量5分钟内分光光度计在450 nm波长625 nm的引用。海拉全细胞提取物被用作积极控制。STAT3的野生型和突变共识寡核苷酸,以监测试验的特异性。

2.8。统计分析

数据给出±SEM手段。比较组间进行了使用标准的统计方法使用SigmaStat (SPSS)。分析的数据是单向方差分析,克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析排名,或未配对以及。统计学意义是在决定的水平。

3所示。结果

3.1。体温过低会使ERK1/2磷酸化的血管内皮缺血大脑

我们观察到的存在磷酸化或激活ERK1/2缺血性脑使用免疫组织化学(图1(一)),展示了其定位在内皮用荧光双标记抗体CD31、脑组织的内皮细胞标记在MCAO后2小时(图1 (b))。找到相关的证据表明内皮ERK1/2通路是ICAM-1感应,我们首先研究了低体温ERK1/2的激活的影响。从免疫组织化学研究中,磷酸化的数量和强度ERK1/2免疫反应性是在低温组高于正常体温(图1(一))。获得定量数据,我们进行免疫印迹分析和观察到ischemia-induced磷酸化ERK1/2水平低体温症组显著高于正常体温时总ERK1/2不受温差影响(图2(一个))。

3.2。低温抑制ICAM-1 ERK1/2抑制剂逆转

演示的作用ERK1/2 ICAM-1体温过低的衰减的感应,我们管理U0126 ERK1/2 MEK抑制剂抑制磷酸化,动物和测量了缺血性脑ICAM-1水平。U0126的最佳剂量评估的试点研究,和激活大脑几乎完全抑制ERK1/2当U0126(0.5毫克/公斤)管理MCAO开始前30分钟(图2 (b))。在U0126未经处理的动物,ICAM-1感应减少低体温。但U0126治疗后,ICAM-1感应不是抑制体温过低(图2 (b))。

3.3。STAT3磷酸化被低温诱导缺血和减毒

尽管hyperactivation ERK1/2似乎抑制ICAM-1感应,ERK1/2磷酸化和ICAM-1表达之间的关系没有明确报道。所以我们第一次调查中涉及的信号通路调节ICAM-1表达在我们的模型中。在缺血再灌注后,直到几个小时启动,观察磷酸化STAT3在缺血性脑,特别是血管(图3(一个))。在缺血后24小时,STAT3中没有观察到血管。免疫印迹分析表明,增加缺血STAT3磷酸化在2和6小时并拒绝在24小时的基础水平。观察体温过低的衰减的STAT3磷酸化在免疫组织化学染色组织和西方涂抹凝胶图像(数字3(一个)和3 (b))。

3.4。STAT3抑制剂减毒ICAM-1归纳

磷酸化STAT3的存在,它充当一个转录因子,在血管及其抑制体温过低意味着STAT3 ICAM-1表达是很重要的。得到更多的证据STAT3在ICAM-1感应的作用,我们对待动物与jsi - 124, STAT3的抑制剂,在MCAO前1小时。的蛋白质水平ICAM-1之间比较STAT3 inhibitor-treated和vehicle-treated组。ICAM-1诱导缺血在24小时后被显著地抑制jsi(图- 124治疗3 (c))。

3.5。ERK1/2抑制STAT3磷酸化和DNA结合活性

根据数据到目前为止,似乎增强ERK1/2激活和减少STAT3激活的主要角色球员是低温抑制ICAM-1归纳。探讨这两个因素是否独立开展工作,我们对待U0126并观察磷酸化STAT3和DNA结合的活动。在低温条件下,STAT3激活在MCAO后2小时是减少。但U0126对低温组时,磷酸化STAT3的水平增加到正常体温条件(图4(一))。活动以来,作为转录因子STAT3可以使用绑定能力间接估计STAT3的共识序列在启动子区域,我们测量STAT3的DNA结合活性。组织缺血脑组织的溶解产物低体温症组取自动物治疗或没有ERK1/2抑制。U0126治疗显著增强的绑定活动STAT3(图4 (b))。

4所示。讨论

本研究旨在探讨低温抑制机制的脑缺血后ICAM-1感应。我们的数据总结如下。ICAM-1感应抑制了卒中后体温过低。中风激活ERK1/2温和性常温条件下,低温强化ERK1/2激活强劲。中风激活STAT3在性常温组和低体温变弱。增加ERK1/2抑制STAT3激活和减弱低温效应。STAT3抑制剂变弱ICAM-1归纳。基于这些结果,我们建议低体温提高ERK1/2活化,抑制STAT3激活,然后导致抑制ICAM-1归纳。

我们的第一个发现是ERK1/2激活的增强作用体温过低。尽管它也承认,大部分的代谢和酶通路抑制体温过低,增加活动的ERK1/2体温过低是许多研究报告(25- - - - - -29日]。自磷酸化ERK1/2从脑组织混合细胞类型的总和,它不能明确显示纯内皮组件。我们的在体外(补充图2网上工作http://dx.doi.org/10.4061/2011/846716),证明低温增强ERK1/2在培养的小鼠大脑内皮细胞激活oxygen-glucose剥夺应该大力支持大脑血管内皮的低温效应。罗伯茨和他的同事们也报道ERK1/2低温活化的内皮细胞(30.]。体温过低时应用没有缺血刺激,激活ERK1/2不够结实。没有在大脑非缺血型区别正常体温和体温过低。培养大脑内皮细胞显示相同的结果(补充图1)。即使我们没有一个明确的想法,看来低温强化ERK1/2激活当ERK1/2激活触发第一次缺血。体温过低可能直接影响ERK1/2本身或会影响ERK1/2通路的上游因素之一。即使我们没有调查上游的因素,我们可以得出有价值的线索从3报告(25,28,29日]。陈和他的同事们表明,体温过低的压力导致的Ras激活大鼠成纤维细胞,迅速和Raf-Mek-ERK级联激活当体温过低的细胞回到生理温度(28]。樱井和他的同事报道,轻度体温过低保护细胞免受TNF-alpha-induced凋亡,至少部分,通过诱导cold-inducible rna结合蛋白(CIRP)和CIRP能保护细胞的激活ERK通路(25]。在我们的手中,CIRP基因表达检测几小时后比ERK1/2激活来响应低体温(未发表的数据)。这意味着CIRP不能ERK1/2通路的上游在我们的模型中。阿特金斯和他的同事们展示了ERK活化在创伤性脑模型中使用类似的低体温模型作为我们的(29日]。所以我们推测低体温作用于Raf-Mek-ERK级联。因为p38的角色或c-Jun n端激酶(物)的炎症是众所周知的,我们还调查了p38和物激活的初步实验。活动形式的物中没有检测到船在卒中后早期的时期,和磷酸化p38观察血管几乎的时间窗口ERK1/2但没有区别性常温和低温条件下(未发表的数据)。

阐明的转录因子可能被体温过低和ERK1/2衰减信号,我们搜查了引用ICAM-1表达式的监管体系。ICAM-1启动子的研究显示STAT1/3绑定的存在主题序列,干扰素反应元素(愤怒)31日,32),激活蛋白1 (AP-1)、核因子k B (NFkappaB), Ets, CCAAT /增强子结合蛋白(c / EBP)和SP1 (33,34]。在这些转录因子中,我们需要找到的候选人ICAM-1感应在我们的模型的关键因素。在初步实验中,我们调查了几个转录因子的使用免疫组织化学和免疫印迹分析。众所周知,NFkappaB系统炎症的主要途径(35,36和我们之前的研究37)也证明了低温抑制NFkappaB系统导致中风抑制炎症反应。即使在ICAM-1 NFkappaB感应的作用在许多研究[38- - - - - -40),温家宝和他的同事们(41)表明,核易位NFkappaB观察缺血区主要是神经元和星形胶质细胞。我们的初步数据也显示没有NFkappaB易位在血管早期ICAM-1感应。因此,我们尝试其他候选人。在缺血和再灌注启动后的几个小时,c-Fos和磷酸化STAT3观察缺血性脑。磷酸化STAT3本地化只在血管c-Fos被发现在血管和其他细胞类型。体温过低时,没有温差c-Fos(数据未显示)但STAT3磷酸化是减少低体温。这表明STAT3 ICAM-1是一个温度敏感的转录因子。杨和他的同事发现的证据的转录因子STAT3 ICAM-1在肾缺血/再灌注模型42]。通过阻断Janus激酶(JAK / STAT信号选择性JAK2抑制剂tyrphostin AG490,表达ICAM-1明显抑制,肾功能改善,组织学损伤和细胞凋亡减少(42]。在中风模型,我们也观察到,STAT3抑制剂- 124有效减少jsi ICAM-1归纳。这些数据可能支持,STAT3 ICAM-1关键转录因子的表达在我们的系统。

评估是否受STAT3 ERK1/2除了体温过低,我们测试了ERK1/2抑制的影响。当ERK1/2活动减少,STAT3磷酸化和DNA结合活性增强。即使ERK1/2作为上游监管者的角色由ERK1/2抑制STAT3可以预期,目前尚不清楚如何ERK1/2调节STAT3通路。我们只是猜测,ERK1/2可能抑制STAT3直接或间接通过的因素之一位于STAT3通路的上游。尽管jsi - 124有效阻止ICAM-1感应,梗塞大小不是预防或减少与我们的期望。我们假设有一个原因来解释这个令人失望的结果。许多调查表明STAT3信号通路的神经保护机制。害羞的和他的同事们来说(43)表明,secretoneurin对降低脑梗死提高电动机性能的影响,并增加大脑代谢活动MCAO模型通过JAK2 / STAT3通路介导。山下先生和他的同事们(44]发现内源性il - 6在神经保护,起着至关重要的作用,其作用可能由STAT3激活。一般来说似乎STAT1激活细胞死亡有关,而STAT3激活通常与细胞存活率(有关45]。我们还观察到STAT3免疫反应性神经元在6和MCAO后24小时在船舶在2和6个小时。尽管免疫组织化学数据,我们试图确认STAT3磷酸化在内皮细胞。通过重复在活的有机体内实验条件培养大脑内皮细胞系统,我们可以证明低温影响STAT3磷酸化和U0126对STAT3磷酸化的影响(补充图3)。基于这些事实,STAT3可能有两种截然相反的角色,促进ICAM-1感应的船和保护神经元细胞。这可以解释为什么STAT3抑制剂不是保护在我们的模型中。即使STAT3抑制剂用于这项研究不是预防中风,更好的结果可以预期当endothelium-specific STAT3抑制剂。

5。结论

我们表明,轻度体温过低有一个健壮的抑制影响诱导ICAM-1 ERK1/2和STAT3的监管。虽然轻度体温过低已被证明在某些设置临床疗效,常规冷却中风患者可能并不总是实用和可行的。在这些情况下,ERK1/2和STAT3可以良好的医药治疗的目标。

缩写

ICAM-1:	细胞间粘附molecule-1
ERK1/2:	细胞外signal-regulated kinase-1/2
STAT3:	信号传感器和转录激活3
MCAO:	大脑中动脉闭塞
TTC):	2、3、5-triphenyl四唑氯
轻拍:	Diaminobenzidine
木菠萝:	Janus激酶
CIRP:	Cold-inducible rna结合蛋白
物:	c-Jun n端激酶
愤怒:	干扰素反应元素
AP-1:	激活蛋白1
NFkappaB:	核因子k B
c / EBP:	CCAAT / enhancer-binding蛋白质。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这项工作是由韩国医疗技术研发项目的资助,卫生和福利部,大韩民国(A100870)和工业战略技术发展计划(10035197)资助的知识经济部(MKE、韩国)。

补充材料

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