遗传性结缔组织疾病的年轻人中风:一个全面的合成

文摘

虽然缺血性和出血性中风的遗传背景通常多色的或者是多因素的,它可以在某些情况下造成的单基因疾病,尤其是在年轻的成年人。除了动脉病和代谢紊乱,一些结缔组织疾病可以表现为中风。虽然这些疾病已经认识了几十年的中风的原因,如血管恰当牵拉,其他人最近才开始关注参与中风发病机制,如相关IV型胶原蛋白。论述了每一种结缔组织疾病与中风和他们的关系,强调的主要临床特征会导致他们的诊断。

1。介绍

流行病学研究中风,死亡和残疾的重要原因之一,在西方世界,揭示了一个强大的遗传因素的影响在其发病机理,与传统的风险因素只有40% -50%的中风风险(1]。中风通常代表了一个复杂的多成因的或多因素疾病,阻碍了因果基因的识别。然而,在一些乳糜泻的年轻adults-stroke可以从单基因疾病的结果(2,3]。旁边动脉病(脑常染色体显性遗传的常染色体隐性动脉病类似中风发作和Leucoencefalopathy-CADASIL CARASIL, resp)或代谢疾病(Fabry高胱氨酸尿),几个结缔组织疾病(CTD)可以包括缺血性或出血性中风的表型在年轻的成年人。此外,一些细胞外基质(ECM)组件(建议)与中风发病机理(4]。

结缔组织是一种基本的组织提供结构和代谢支持全身其他组织和器官。它的独特性,与其他组织相比,在于其组成一组不同的constituents-cells,纤维,血液在ECM vessels-scattered。四种类型的大分子可以区分在ECM:胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖。

遗传疾病涉及结缔组织是人类最常见的遗传性疾病。分类不是没有挑战,因为家庭之间的内表型变异和描述的几个这些障碍。分类也倾向于过分强调aetiologic差异严重遗传疾病明显的婴儿或幼儿和更常见的疾病,在以后的生活中出现。然而,这些晚发性疾病,如动脉瘤和中风,可以引起或受单基因变异的影响。因为广泛分布在人体的结缔组织,结缔组织疾病细胞或ECM蛋白质通常有系统性影响。基于两个结缔组织的主要成分,胶原蛋白和弹性蛋白,这些障碍可以分为“collagenopathies”和“elastinopathies”[5,6]。

意识和识别等结缔组织疾病具有广泛意义的识别不仅影响咨询,复发风险和风险相关的表现,也为管理和预后。本文试图提出一个全面审查时需要考虑的最重要的结缔组织疾病在年轻的成年人面临中风。还有一些有希望的候选基因编码ECM蛋白质将简单地加以讨论。

2。疾病影响胶原蛋白

胶原蛋白三螺旋蛋白质时形成三个多肽链,称为α链,彼此形成胶原蛋白分子。胶原蛋白超家族,是一个主要组件的ECM和含有最丰富的蛋白质在体内分为29胶原蛋白类型(7]。广泛的疾病相关的胶原蛋白,引起的突变至少27个不同collagen-associated基因(5]。,Ehlers-Danlos综合症,成骨不全症,常染色体显性遗传多囊肾疾病和IV型胶原蛋白可以与中风有关。

2.1。埃勒斯Danlos综合症的

恰当牵拉(EDS)的临床和基因异质群体结缔组织疾病,影响大约5000人(8,9]。可以catagorized分成几个类型,基于表型和分子特征(表1)。

经典和高流动性对企业有利类型的特点是各种联合高流动性对企业有利的表达和相关并发症,容易挫伤和萎缩性疤痕。相比之下,EDS的血管类型(IV型)提供了一个独特的组织脉管系统的脆弱性,结肠癌和子宫,而高流动性对企业有利和瘀伤不太突出8- - - - - -10]。尤其是后者,常染色体显性遗传形式,出血性或缺血性中风可能发生在年轻的时候11]。

EDS IV型(人类没有。130050)突变的结果COL3A1基因,编码III型胶原(铬。2问);小说突变的突变谱广泛作为一个常见的发现(大约50%)。突变类型III胶原蛋白减少了强度、弹性和治疗功效以及缺陷融入正常的ECM,导致典型的EDS IV表型(10]。这包含了一个典型的面部外观(薄的鼻子和嘴唇,脸颊凹陷,小下巴),皮薄、脆弱的动脉和肠子断裂(图1)[10]。神经与血管的并发症在近10%的颅内动脉瘤患者,包括大中型动脉和(自发)颈动脉和椎动脉的解剖,往往事先扩张(12- - - - - -17]。动脉瘤通常开发海绵窦或一样的颈动脉窦和双边颈动脉瘤已报告(18]。这些可能是与其他并发症,如自发海绵瘘管(18- - - - - -20.]。动脉弯曲度,膨胀和扩张或狭窄已经描述的EDS IV型(21]。

EDS IV型的诊断是根据临床检查、生化分析培养皮肤成纤维细胞和胶原蛋白的分子分析COL3A1基因(10,16]。没有当前的病原学的治疗和管理侧重于咨询和症状控制。在这方面,管理可能出现困境面对病人血管EDS,极端组织脆弱让介入或手术治疗,例如,动脉瘤不太明显,因为它们是与一个巨大的发病率(尤其是出血)和死亡率的风险(18,22,23]。

2.2。IV型Collagen-Related小血管疾病

IV型胶原组成一个家庭的三重螺旋亚型组成的至少六个遗传学上截然不同的链和组织分布。由一个alpha -和两个α2 heterotrimer对碘氧基苯甲醚链,编码的COL4A1基因(铬。13 q34)和COL4A2基因(铬。13 q34)分别位于同基底膜的全身动脉(24]。突变COL4A1已经建立的常染色体显性遗传脑穿通,幼稚的轻偏瘫(25,26]。一个Col4a1淘汰赛小鼠模型容易使新生儿和成年小鼠颅内出血,与基底神经节的优势。此外,这些小鼠显示视网膜曲折与肾小球基底膜缺陷(27]。

最近,COL4A1基因突变被认为是引起成人的小血管疾病呈现与缺血性中风或颅内出血(28- - - - - -30.]。发病的平均年龄36岁(范围:14-49岁)。大多数的年轻人,小血管疾病症状。其他相关的功能可能包括以前的婴儿轻偏瘫的历史、癫痫、认知障碍和偏头痛的家族历史27,31日]。在小鼠,这些患者通常有视网膜小动脉的曲折在底部(27,31日]。肾和肌肉的参与也被记录下来。协会世袭血管病、肾病动脉瘤和肌肉痉挛被定义为HANAC综合症(32,33]。表明这些病人大脑微血管疾病和单个或多个颅内动脉瘤(主要是颈动脉虹吸),连同视网膜小动脉的曲折,囊性肾脏疾病肾基底膜增厚,血尿和肌肉痉挛与肌酐激酶升高,可能由于瞬态局部贫血或microhaemorrhages [32,33]。

胶原IV型相关的中风的诊断可以在大脑成像,频繁leukoaraiosis、皮层下microbleeds,腔隙性梗死和扩张血管周的空间与系统特性或积极的家族历史27]。额外的调查应包括眼底检查可和肾功能评估。皮肤活检已经提出了一个有用的检查HANAC综合征,与重要的超微结构的异常包括复制板densa,改变皮肤小动脉壁形态和离解的血管平滑肌细胞(33]。没有数据可用在nonHANAC皮肤超微结构的变化COL4A1病人。分子可以得到确认COL4A1测序。到目前为止,只有错义突变已报告涉及高度保守的甘氨酸残基在一个三重螺旋域的基因。目前不清楚一个坚实genotype-phenotype相关性存在,尽管它已表明突变网站可能与表型,随着HANAC-associated突变密切相关(28]。

管理的个人COL4A1突变是症状。因为脑溢血经常发生外伤或抗凝治疗后,小鼠和人类,创伤的预防和避免出血的危险因素可能会降低(重复)大出血的风险在这些病人27]。

2.3。成骨不全症

成骨不全症(OI)是一个异质群体遗传性结缔组织疾病的特点是脆弱和骨质疏松,蓝色sclerae,牙齿畸形,耳聋和hyperextensible韧带(图2)[34,35]。不同亚型可以与广泛公认的严重程度,从轻微到致命(Sillence分类表2)[36]。OI的继承方法包括常染色体显性和隐性的形式,不同的基因突变引起的(COL1A1,COL1A2,LEPRE1,CRTAP,FKBP10,PPIB)[34,35,37- - - - - -39]。大多数病人有一个突变的基因编码I型胶原蛋白,COL1A1(铬。17 q21.31-q22)和COL1A2(铬。7 q22.1)。I型胶原蛋白,heterotrimer类似于IV型胶原蛋白,具有广泛的组织分布,包括骨骼和血管壁(34,35]。

COL1A1和COL1A2突变会导致减少或异常骨性和血管I型胶原蛋白的生产回报将导致减少骨的抗重复应力以及报道主动脉夹层或尺动脉动脉瘤37,40,41]。充分发达的大脑,可以发现I型胶原蛋白主要在大型动脉(42]。神经与血管的细节参与OI然而稀缺。已报告的并发症,虽然罕见,包括脑动脉瘤破裂与有孔的椎动脉,moyamoya-like疾病,动脉海绵瘘,颈和椎动脉解剖43- - - - - -45]。

OI的诊断是基于家族历史和骨折史,临床和放射学检查、生化分析的胶原蛋白和分子测序OI-associated基因(34,35]。

治疗OI的目标是最大的灵活性和功能通过理疗和重新生效。静脉注射磷酸盐也被普遍接受作为治疗的一部分积极的影响骨密度和皮质厚度34,35,46]。

2.4。常染色体显性遗传多囊肾疾病

常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD,人类# 613095,173900)是一种成人发病多系统疾病的特点是双肾囊肿,囊性改变其他器官如肝脏和胰腺,和血管异常,包括主动脉扩张和解剖和颅内动脉瘤(47]。其患病率在出生1:400和1:1000。有证据表明,ADPKD是一种胶原基质的疾病,肾脏切除标本的组织学评估显示扩张而曲折的薄壁血管过度和水肿的胶原组织。弱者和过多的胶原蛋白建议发挥核心作用在ADPKD的发病机制不同的表现48]。ADPKD是由突变引起的PKD1(铬。16 p13.3-p13.12)或PKD2基因(铬。4 q21-q23),编码polycystin 1和2,分别47]。尽管这两种类型重叠的临床表现,PKD1与更严重的疾病吗PKD2早些时候,较大的肾脏和出现肾功能衰竭(49]。Polycystin 1被认为是膜蛋白,参与细胞间或cell-matrix交互,而Polycystin 2被认为是一个通道蛋白。机制导致cystogenesis是复杂的和超出本文的目的50]。

最常见的血管神经并发症ADPKD颅内动脉瘤,发生在大约10%的患者有更高的患病率(22%)这些人有着积极的家族历史的颅内出血51,52]。大多数这些动脉瘤是无症状的。然而,破裂的平均年龄要低得多,在ADPKD患者和39年51年的普通人群。破裂的时候,大多数病人仍有正常的肾功能,尽管高血压常指出[53]。

为ADPKD的诊断肾超声与高度预测常用的超声诊断标准是可用的。分子确认可以使用链接或基于基因的DNA直接测序。影响患者的筛查应该执行extrarenal表现的疾病。尤其是在那些积极的家族史的患者颅内动脉瘤、核磁共振血管摄影应该包括(54]。

管理是为了减少发病率和死亡率从肾和extrarenal疾病并发症的,包括抗高血压药物、囊肿减压、控制高脂血症和膳食蛋白质的限制(51,55,56]。症状性脑动脉瘤通常被手术剪断。无症状的动脉瘤都在密切关注年度区间;争议的存在是否需要手术在一个直径超过5毫米或10毫米57]。主要治疗破裂或症状性颅内动脉瘤手术剪断。在某些情况下,血管内治疗(卷)可能表明[51]。

3所示。疾病影响弹性纤维

弹性纤维系统形成了一个网络负责各种组织的韧性和弹性。它由连接不同直径的纤维,含有两个不同的部分:弹性蛋白特征明显结缔组织蛋白和elastin-associated微纤维,包括fibrillin的组件,microfibril-associated糖蛋白。弹性纤维的生物是复杂的,因为它的多个相关分子,严格监管发展的沉积模式,多步骤组装、独特的弹性特性和对细胞表型的影响。几个标志结缔组织疾病,如马凡综合征或这种elasticum,异常引起的弹性纤维,可以与中风有关。

3.1。这种Elasticum PXE-Like综合症

这种elasticum (PXE人类# 264800)是一种常染色体隐性疾病的特点是皮肤、眼和心血管症状造成异位矿化和碎片的弹性纤维58,59]。它是由突变引起的ABCC6基因(铬。16 p13.1),编码一个磷酸腺苷转运蛋白、基质和(patho)的生理作用目前仍未知(60]。最近的观点揭示了缺乏维生素K-dependent钙化inhibitors-due低血清维生素K PXE的病患诱发异位成矿的弹性纤维(61年]。黄色退化的丘疹的皮肤表型存在弹性纤维在身体的弯曲部位,凝聚成更大斑,有时与额外的皮肤褶皱的存在(图3)[58,59]。基于弹性纤维的PXE视网膜病变,布鲁赫膜异常,包括angioid条纹和视网膜下neovascularisation,导致视网膜出血和视力丧失(图3)[58,59]。心血管并发症存在冠状动脉和外周动脉疾病(高血压、心肌梗死、跛行),胃肠道出血以及主要缺血性中风。后者被发现在15%的PXE患者,发病的平均年龄49岁(58,59]。颅内出血PXE的被描述在极少数情况下62年]。

杂合的航空公司(1)ABCC6突变不倾向于皮肤或眼部PXE的表现症状的发展,但有增加心血管疾病的风险59,63年- - - - - -65年]。此外,它已被证明,一个更高比例的杂合的ABCC6运营商可以在缺血性中风人群与正常对照组相比,表明它是一个分子缺血性中风的危险因素(Vanakker et al .,未发表的数据)。

在2007年,我们描述了一种新颖的常染色体隐性PXE-like综合症(人类# 610842),特点是严重的皮肤粗的表型和多余的皮肤折叠弯曲以外的地区,轻微的视网膜病变和缺乏维生素K-dependent凝固因素(图4)[66年]。这种疾病被证明是由于GGCX基因的突变,编码一个gamma-carboxylase转译后的修改一个关键的步骤执行几种维生素K-dependent蛋白质,如凝血因子和矿化抑制剂。在最初的两个描述患者中,脑动脉瘤在场,其中一个有复发性脑动脉瘤66年]。但是目前不清楚这些表型的一部分或一个偶然的发现。

PXE的诊断应被认为在皮肤或眼部症状,可以通过皮肤活检证实和分子测序的ABCC6基因(59]。根据表现型,包括皮肤laxa凝血不足,GGCX测序可能是适当的(66年]。针对一般的杂合的缺血性中风的人口,ABCC6分析作为诊断建议选择年轻个体遭受缺血性中风,没有显著的传统危险因素。

在缺乏一个病原学的疗法,PXE管理集中于并发症的预防和治疗59]。如bevacuzimab或之初,抗vegf抗体用于治疗眼部并发症,如neovascularisation重大成功(67年]。其他方面的管理包括心血管预防措施和避免抗凝血剂,非甾体类抗炎药物和头部外伤59]。尤其是相对阴虚PXE抗凝治疗的患者,因为眼部和消化道出血素质,可以创建一个治疗的困境不存在理想的解决方案。个人评估应该在每个病人开始这种治疗的益处和风险,考虑到患者的表型的细节。

3.2。马凡氏综合症

马凡氏综合症(MFS人类# 154700)是一种常染色体显性遗传多系统疾病的特点是骨骼(marfanoid体质有着高大的身材、细长指,漏斗胸畸形和关节高流动性对企业有利),眼科(晶状体异位,近视)和心血管症状(主动脉根部扩张(图)5)[68年]。它是由FBN1基因的突变(铬。15 q21.1),编码ECM蛋白质fibrillin 1,表示在心脏和动脉弹性69年]。在大约25%的渊源者,发生这种突变新创(69年]。

最常见的血管神经并发症在MFS是主动脉夹层的一个扩展到颈总动脉(70年]。自发的解剖局限于常见或颈内动脉也被报道71年]。在一个大的回顾性研究,Wityk等人描述了大约3.5%的马凡氏患者的神经与血管的事件,其中大多数是脑细胞死亡(65%),脑梗死(最常cardioembolic, 10%),脊髓梗死(10%),硬膜下血肿(10%)或脊髓蛛网膜下腔出血(5%)(72年]。一个结论性的MFS和颅内动脉瘤之间的关系还没有建立(73年,74年]。

马凡氏综合征的临床诊断可以根据修改后的根特疾病分类标准和分析证实了分子的FBN1基因(75年]。MFS的治疗包括使用beta-blockade和血管紧张素转换酶抑制疗法达到减少血流动力学压力和延缓动脉扩张的进展。当发生主动脉的关键扩张时,主动脉壁夹层形成的重大风险或破裂,主动脉根置换手术执行(76年,77年]。

3.3。Loeys-Dietz综合症

Loeys-Dietz综合征(像人类# 608967,609192,610168,610380)是一种常染色体显性遗传疾病引起的突变转化生长因子β受体1或2 (TGFBR1 TGFBR2,铬。9的时候和3第22位,职责),改变亚细胞TGF -的传播β信号,由Smad2的激活增加(78年]。常见的临床特征包括主动脉和动脉动脉瘤或解剖和骨骼表现类似马凡氏综合征(漏斗胸畸形、细长指、关节松弛)。百分之七十五的患者有摩门教的I型颅面特征包括距离过远和腭裂或悬雍垂裂(图6)[78年,79年]。摩门教的II型像血管EDS,容易挫伤和萎缩性疤痕等皮肤症状。马凡氏综合症相比,普遍动脉弯曲度和主动脉以外的其他动脉的动脉瘤。曲折是最常出现在头部和颈部血管(78年,79年]。在摩门教的I型和II,动脉瘤的椎动脉和头部被报道的变化(80年,81年]。在摩门教的I型,11%的患者在头部和颈部动脉动脉瘤,而摩门教的II型(7%79年]。重要的是,这些血管异常往往表现在年轻的时候,和一个更激进的进化,可以观察到解剖或破裂的血管直径不是这样一个事件的预测。这个激进的自然也反映在死亡的平均年龄37年的摩门教的患者,与脑出血死亡的第三大原因后胸和腹部主动脉夹层(78年,79年]。

摩门教的诊断是根据临床特点,可以证实了TGFBR1和TGFBR2基因突变分析78年,79年]。摩门教的自然历史不同于其他仪,管理是个性化,包括措施描述马凡综合征但有一个更严格的跟踪和选择手术修复主动脉扩张的小直径和马凡患者相比第一次性经验的年龄比较早78年,79年,82年]。

3.4。与升主动脉瘤Bicommisural主动脉瓣

Bicommisural(僧帽)主动脉瓣升主动脉瘤(BAV,人类# 109730)被认为是一个独立的实体的特点是2而不是3传单的主动脉瓣,可与危及生命的动脉瘤或夹层主动脉(图7)[83年,84年]。这是一种常染色体显性遗传方式继承与外显率下降,尤其是在女性(85年]。BAV基因被认为是异类,目前只有一个基因识别NOTCH1基因,铬。9 q34.3 [86年]。NOTCH1信号和转录监管机构造成一系列的发育nonsyndromic主动脉瓣异常和严重瓣膜钙化(87年]。BAV是一种常见的先天性心脏缺陷,影响1 - 2%的人口。尽管这是一个长期以来认为主动脉变化是由于postvalvular血流动力学改变,现在已经变得明显,他们主要是与底层动脉病有关,从而使BAV全面CTD (83年,84年]。

的BAV动脉病似乎并没有局限于胸主动脉,自发的颈椎的解剖和颅内动脉已报告(88年- - - - - -90年]。最近,Schievink等人报道的频率增加的颅内动脉瘤患者颈动脉和脑动脉BAV,水准控制(10%相比1%91年]。

BAV的诊断是通过心脏听诊,证实了横断面和多普勒超声心动图83年,84年]。分子的分析NOTCH1在家族性筛选基因可能是有用的,虽然BAV无疑是遗传异构(85年]。管理包括常规临床跟踪、心内膜炎预防,必要时手术治疗。没有正式的检查协议建立了BAV患者评估颅内动脉瘤的存在。还需要进一步的研究来评估的有用性顺序MRI-angiography在这个病人的人口92年]。患者的一级亲属中应该提供筛查BAV。

3.5。动脉曲折综合症

动脉曲折综合征(ATS,人类# 208050)是一种常染色体隐性结缔组织疾病,特点是细长指,关节和皮肤松弛和广泛动脉参与伸长、弯曲度和中型和大型的动脉瘤动脉(93年]。面部特征包括细长的脸下垂的脸颊,突吻鼻子,皮薄,大耳朵和高口感(图8)[93年,94年]。是由SLC2A10基因的突变引起的,编码的葡萄糖转运蛋白促进GLUT10 [95年]。缺乏GLUT10 upregulation TGF -β通路在动脉壁,类似于摩门教,导致弹性纤维破坏和分裂的内部弹性膜(95年,96年]。

缺血性中风被描述在四个ATS的情况下,所有的年轻人。ATS导致中风的机制尚未建立,但可能涉及内皮表面的改变导致动脉血栓形成,动脉狭窄进化闭塞和梗死或影响血管的解剖94年,97年]。

ATS的诊断是根据临床检查和血管成像通过超声波和MRI-angiography演示动脉弯曲度。诊断可以通过确认SLC2A10基因的分析。目前,不存在病原学的治疗对ATS和管理是致力于预防、诊断和治疗的并发症93年,94年]。

3.6。Supravalvular主动脉瓣狭窄

Supravalvular主动脉瓣狭窄(上海广电,人类# 185500)作为一个常染色体显性遗传隔离可能发生疾病或作为一个复杂的发育障碍的一部分,Williams-Beuren综合症(WBS) (98年,99年]。然而临床和股东价值分析的结构特性相同的两组。孤立的股东价值分析是由弹性蛋白基因的突变(民族解放军铬。7 q11.2),导致无序的层状结构中模,不规则的弹性纤维和平滑肌细胞肥大One hundred.]。患者可能会出现呼吸困难、心绞痛、晕厥由于变量的左心室流出道梗阻程度(98年]。除了主动脉外,其他主要动脉,包括颈动脉和大脑血管,患者也可能缩小影响股东价值分析,导致容易中风从童年起(101年]。

作为WBS的一部分,一种常染色体显性遗传综合征除了心血管和结缔组织问题也运动,面部,代谢和生长异常,这与1.5 - 2 MB microdeletion铬。7 q11.2 [99年]。股东价值分析可以观察到70%的患者。动脉狭窄可能是孤立或可以在不同地点同时发生,包括颅内血管。WBS可以遭受缺血性中风患者大脑血管的狭窄的存在与否102年]。颅内出血预后可能损害如果同时发生(103年]。除了上海广电,也由于肾动脉高血压中风的又可能是一个因素参与WBS。

股东价值分析了超声心动图的诊断。治疗包括手术修补嫁接的主动脉狭窄的地区。微创手术,如球囊成形术或支架,成功但风险也破裂,动脉瘤或再狭窄99年]。

4所示。疾病与普遍结缔组织参与

4.1。自发的颈动脉解剖

自发的颈动脉解剖(竹荚鱼、人类# 147820)是一个重要的原因在年轻患者(缺血性中风104年]。尽管有些仪,如成骨不全症或EDS的古典和血管形成,使竹荚鱼,大多数患者并没有其他症状的CTD (105年- - - - - -107年]。不过,超微结构分析发现温和但可再生的破坏结缔组织形态、参与的胶原蛋白和弹性纤维或两者(108年]。其发病机制不清楚,提出了几个候选基因和位点,其中许多涉及到ECM的合成。然而,多个基因参与重要仪,等COL3A1,COL5A1,COL5A2和ABCC6一直在零星的许多患者(排除109年- - - - - -112年]。大型研究,如欧洲CADISP(颈动脉解剖和缺血性中风患者)的研究,目前正在揭开竹荚鱼的遗传背景113年]。

在少数的患者中,存在积极的家族历史,暗示一种常染色体显性遗传模式(114年,115年]。等大多数病人没有一个家庭历史,提出了竹荚鱼的遗传易感性的外显率低,这意味着结缔组织畸变并不是一个足够的竹荚鱼的原因。其他宪法和环境因素已确定在许多病人和可能影响表型包括感染和轻度hyperhomo-cysteinemia [116年]。

竹荚鱼作为一个临床的诊断,可能异构障碍不允许特定的遗传病因学诊断患者的分子分析这个时候如果EDS等经典CTD OI或马凡综合征临床排除(117年]。但必须指出的是,相关CTD症状非常轻微,强调全面临床病史和检查的重要性。

4.2。遗传性出血性毛细血管扩张

遗传性出血性毛细血管扩张(遗传性出血性毛细血管扩张症、Rendu-Osler-Weber综合症、人类# 187300)是一种常染色体显性血管发育不良描述为三合一的黏膜与皮肤的telangiectases,复发性鼻出血或胃肠道出血和家族史的障碍(图9)[118年]。发自肺腑的参与,第四临床标准,包括肺,肝脏和大脑118年]。大多数病人症状会在40岁以前。动静脉畸形的遗传性出血性毛细血管扩张症的发病机制包括postcapillary小静脉的扩张扩大并连接通过毛细血管扩张小动脉。尺寸增加,毛细血管部分消失,AV沟通形成(118年]。

遗传性出血性毛细血管扩张症是由突变引起的英格和ALK1基因(铬。9 q34.1和12 q11-q14),编码endoglin和激活素受体类型II-like 1,分别,119年,120年]。其他遗传性出血性毛细血管扩张症遗传位点已报告,表明遗传异质性(121年]。Endoglin TGF -β结合蛋白,导致HHT1,与早期出现鼻出血和毛细管扩张。ALK1相关的遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT2),中断引起的TGF - I型细胞表面受体β总科的配体,后来开始和更多的肝参与HHT1[相比120年,121年]。

脑和脊髓遗传性出血性毛细血管扩张症的并发症包括telangiectases、动静脉畸形和海绵瘘管122年]。此外,遗传性出血性毛细血管扩张症患者容易肺动静脉漏管,负责反常栓塞导致中风或短暂性缺血性发作(123年]。脑出血在遗传性出血性毛细血管扩张症患者通常有一个灾难性的影响122年]。

遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断是基于上述标准的存在,可以使如果至少3标准(118年]。分子的分析英格和ALK1基因可以确诊,并允许家族筛查和咨询。在这方面,重要的是要认识到,孩子没有遗传性出血性毛细血管扩张症的病人不能保证没有消极分子分析症状通常只发生在第二或第三个十年的生活。分子检测在这样年轻的人,他们不能同意,然而仍然是有争议的。类似的争议存在的筛查脑动静脉畸形无症状的个体,虽然在一些国家建议由于脑出血的毁灭性影响。

遗传性出血性毛细血管扩张症的管理可以包含与贝伐单抗治疗,一个antiVEGF抗体几个成功的报道发表(124年]。其他的治疗方法,包括雌激素或纤溶治疗,有不一致的结果。重要的是,所有的病人应该筛查肺动静脉漏管。没有最优筛选协议已经建立但应该包括胸片和对比超声心动图。根据不同的结果,这可以补充胸部或肺动脉血管造影的CT扫描(125年,126年]。

4.3。纤维肌性的发育不良

纤维肌性的发育不良(手足口病,人类# 135580)是一种检测不到发炎常染色体显性迹象,nonatherosclerotic节段动脉疾病,发生在年轻到中年个人(127年]。而肾动脉最常见的影响,导致高血压,其他大型船只包括颈动脉和椎动脉可能涉及(128年,129年]。口蹄疫的起源仍然是目前未知的猜测胶原疾病,先天性病因学和炎症。到目前为止,没有明确相关的基因已经被发现127年]。

手足口病包括TIA和中风、神经的影响造成阻塞,动脉解剖cervicocranial船舶或蛛网膜下腔出血由于动脉瘤破裂129年- - - - - -135年]。后者更有可能还有肾受累时,由于高血压。特别是由于动脉瘤破裂出血和缺血性中风协会将在一个给定的狭窄患者脑手足口病的特点。

手足口病的诊断是根据临床历史,多普勒超声和血管造影,通过典型形象的“串珠”可以看到[127年]。治疗可以意味着手术校正与病变的切除部分或支架植入血管放射科医师。这些治疗的成功很大程度上取决于疾病的早期检测(127年,136年]。

5。候选基因细胞外基质

除了上述不同的结缔组织疾病,一些ECM蛋白质发挥重要作用在结缔组织内稳态建议与出血性或缺血性中风。ECM包含超过2500个蛋白质,下面的总结不是限制和其他几个ECM成分可能会参与中风,导致一个定义明确的表型或更一般的风险因素。

5.1。Stromelysin

Stromelysin-1或MMP3基质金属蛋白酶(MMP)家族的一员,调节ECM的积累。最近,一个协会在意大利发现缺血性中风患者纯合为一个共同发起人变体(基因型5 / 5 a),其中两个等位基因都跑5腺苷(137年]。这些发现符合体外研究显示催化剂变体的运行6腺苷与更高的IMT有关,需要进一步研究[138年]。

5.2。Versican

Versican是ECM组装的蛋白起着重要的作用。该基因编码versican CSPG2(铬。5问)位于基因组区域与颅内动脉瘤相关报道。Ruigrok等人建议versican基因的单核苷酸多态性,扮演一个角色在颅内动脉瘤的敏感性,这是证实,较大的研究(139年,140年]。目前不清楚虽然这些完全变化在多大程度上是因果的动脉瘤。

5.3。Perlecan

Perlecan (heparansulfateproteoglycan)是一个基底膜的主要组成部分,由HSPG基因编码(铬。1 p36.1)。像versican一样,它也位于一个地区与颅内动脉瘤相关报道。HSPG snp最近被证明是温和与颅内动脉瘤;这种致病的联系的确切性质需要进一步澄清(139年]。

5.4。92 kDA IV型胶原酶

92 kDA IV型胶原酶或MMP9酶,由MMP9基因编码(铬。20 q11.2-q13.1)降解IV和V型胶原蛋白。它已经表明,在动脉瘤的破裂collagenolysis扮演重要的角色,而elastinolysis相关的血管扩张(141年]。MMP9多态性与更高的催化剂活性已被证明发生在更高的频率在颅内出血患者,尽管第二个独立研究无法证实这个关系(142年,143年]。MMP9也被卷入静脉内溶栓后出血和出血性缺血性中风的转换144年]。还需要进一步的研究来测试这些关联。

6。结论

本文的目的是将关注一些结缔组织疾病相关,可以在年轻人(缺血性或出血性中风3)。有些人比其他人更普遍,应该强调,这些障碍的临床表现的严重程度是高度可变的。这可能导致underdiagnosis,这种现象显然已经建立了一些仪,比如PXE。在这方面,以临床病史和检查的重要性以及一个好的家庭应该强调历史,经常只有所有这些数据的结合会提高一个潜在的结缔组织原因的怀疑。尽可能多的这些疾病具有重要意义,首先对病人还因为他亲戚,识别仪作为中风的原因不再是一个学术问题,而是一个重要的部分在儿童和年轻人中风病因论的评价。虽然分子测试已经可以数这些障碍,可以预见,更多的ECM成分和其他蛋白质直接或间接参与结缔组织内稳态将确定为的一个原因或中风危险因素的年轻。

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版权

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