文摘

尽管强大的流行病学证据表明偏头痛和缺血性中风在年轻的成年人,解释这种联系的机制仍然知之甚少。观察期间中风发生更频繁的发作期偏头痛提示猜测一个间接可能存在两种疾病之间的关系。在这方面,四个主要问题可能被认为可能是总结如下:(1)migraine-ischemic中风关系受到特定风险因素的影响如卵圆孔未闭或内皮功能障碍和更频繁的在特定条件下自发的颈动脉解剖;(2)偏头痛与患病率的增加心血管疾病的风险因素;(3)链接是由migraine-specific药物;(4)偏头痛和缺血性血管事件联系在一起通过遗传因素。在本文中,我们将审查的流行病学研究,讨论潜在的机制migraine-induced缺血性中风,中风和共病,提出新的研究问题。

1。介绍

偏头痛影响发达国家约有15%的人(1)和三倍比男性在女性中更为常见。患者平均每月的攻击,和25%每月至少两次袭击(2]。每月超过一个攻击患者的风险增加脑损伤(3]。在过去的几十年,几项研究已经强调了偏头痛的高流行在年轻患者中风以及功能障碍的脑动脉在偏头痛发作和沉默的发现栓塞样在偏头痛患者脑损伤,从而导致的假设之间的共病偏头痛和脑缺血的存在(4]。

2。有关的证据。

第一个偏头痛流行病学建议可能是中风的一个独立危险因素来自中风的研究协作小组在年轻女性,于1975年出版,显示相对增加中风的风险与偏头痛与邻居相比控制(5]。从那时起,协会的偏头痛与中风的风险一直在调查一些观察性研究,其中大部分已经在最近的一项荟萃分析总结(6]。

根据这一荟萃分析,相对危险度的缺血性中风患者任何类型的偏头痛是1.73 (95% CI, 1.31 - 2.29)。女性的相对风险增加(相对危险度2.08,95%可信区间1.13到3.84)但不是男性(相对危险度1.37,95%可信区间0.89到2.11)。按年龄分层分析,偏头痛患者年龄小于45岁有一个风险高于整个集团(相对危险度2.65,95%可信区间1.41到4.97),这是进一步增加在年轻女性(相对危险度3.95,95%可信区间2.21到6.04)。

风险是由吸烟增加了两倍多(相对危险度9.09,95%可信区间4.22到19.34),口服避孕药更明显(OCs)使用(相对危险度7.02,95%可信区间1.51到32.68)。符合这一分析,数据(SPYW)的年轻女性中风预防研究显示更高的女性患中风的风险与视觉先兆偏头痛可能是吸烟者和口服避孕药用户(7]。总体而言,这些观察钢筋的假设特定的子组的患者migraine-stroke致病性链接更多的表达可能会被识别。此外,荟萃分析发现缺血性中风的风险增加在人偏头痛先兆的患者(MA)(相对危险度2.16,95%可信区间1.53到3.03)但不是在那些先兆型偏头痛(MO)(相对危险度1.23,95%可信区间0.90到1.69),挑战莫是否应该被视为一个中风的危险因素之一。这是足以认为偏头痛是中风的危险因素?应考虑包括研究的一些局限性。首先,偏头痛是生物学上异构(8],潜类别分析偏头痛症状的存在表示连续的严重性,马是更严重的但不是病因不同于密苏里州,因此加强认为偏头痛的两个子类型是不独立的实体9,10]。使用国际头痛协会分类的类别11]表型(MO和MA)可能存在一个过于简单化的偏头痛表型的照片,这在现实中有一个复杂的遗传和环境背景,也使用这种表型可能导致异构的一组患者协会分析。和其他复杂疾病,使用单一的特征或其他新表型出现偏头痛可能有助于在分层策略研究为更少的异质群体样本。第二,潜在的偏见的选择病人应考虑。至少从理论上讲,一个推荐的偏见可能存在中风患者偏头痛是否会更频繁地提到招聘中心比中风病例没有偏头痛,或者调查人员更容易中风包括例偏头痛比没有偏头痛。进一步选择偏见可能stroke-migraine误诊的后果。TIA是有时很难区分从马的攻击,尤其是当光环没有发生头痛、偏头痛和长期神经光环(持续超过24小时)可能模仿中风,此类错误分类的最终结果将是一个高估的偏头痛患病率情况,因此,估计过高的风险。第三,在大多数考虑的研究中,偏头痛是缺乏一致的定义。准确诊断偏头痛是重要的,以避免nondifferential误分类的曝光,将偏差的风险估计没有关联。然而,如果是这样的话,我们只能认为中风的风险增加的新兴从观察性研究的数据汇总分析,而低估的影响。因此,它应该保留作为参数的报道偏头痛和中风之间的联系。此外,在病例对照研究中,一个采访者的偏见和一个回忆偏倚回顾设计能产生的后果。第四,在一些研究中,一些混杂因素的影响没有考虑最终结果,而另一些人没有控制了。这些包括,例如,使用的药物对中风的风险(即潜在的影响。,antihypertensive agents), or risk factors for both migraine and stroke, such as antiphospholipids antibodies. Finally, most studies are limited to younger individuals (aged 45 years or younger) leaving the association between migraine and stroke among the elderly unclear and ignoring the fact that migraine may start later in life.

总的来说,强劲的流行病学证据表明,偏头痛,尤其是马,与脑缺血性事件的风险增加有关,这似乎更强的年轻人但在老年人可能会持续。在这方面,数据从39876年美国女性健康专家中45岁以上妇女健康研究经过平均9年的跟踪显示,马上升1.5倍总中风的风险调整后的潜在混杂因素年龄、高血压、更年期状态,避孕,饮酒(HR 1.53;95%可信区间1.02 - 2.31)和1.7倍缺血性中风的风险(HR 1.71;95%可信区间1.11到2.66)相比,参与者没有偏头痛(12]。相比之下,没有莫和总中风或缺血性中风之间的联系。这马和脑血管疾病之间的联系以及与缺血性中风群体的个人确认≥55岁时偏头痛评估,参与动脉粥样硬化的风险在社区(aric)研究[13]。最近的一项基于人群的队列研究在四年的跟踪发现,中年马的人全因死亡率的风险增加(HR 1.21, 95%可信区间1.12到1.30)和心血管疾病的死亡率(HR 1.27, 95%可信区间1.13到1.43)相比,人们没有头痛,而那些帽和nonmigraine头痛没有。特别是,马的人死亡率的风险增加冠心病(HR 1.28, 95%可信区间1.11到1.49)和中风(HR 1.40, 95%可信区间1.10到1.78)(14]。因此,这些发现提供了参数假设偏头痛可能有一些影响中风的风险甚至在年龄较大的子组。然而,从前瞻性数据修改按年龄影响是明显的,在年轻群体更高的患中风的风险和减少随着时间的推移,没有风险增加老年人(60岁以上)根据病例对照分析(15]。

3所示。连接偏头痛和中风的发病机理是什么?

虽然偏头痛和中风之间的关系仍然是最令人困惑的问题之一,神经学家,还有有效论证假设的假设致病生物这两个实体之间的关系是合理的。观察中风可能发生在偏头痛发作提示偏头痛可能的猜测直接导致缺血性事件(即。偏头痛的梗塞)。另外,当中风发生更频繁地在偏头痛的发作阶段,一个间接可能存在两种疾病之间的关系。在这方面,四个主要问题可能被认为可能是总结如下:(1)migraine-ischemic中风通路调制的共同危险因素的干预;(2)偏头痛与患病率的增加心血管疾病的风险因素;(3)链接是由migraine-specific药物;(4)偏头痛和缺血性血管事件联系在一起通过遗传因素(16]。

4所示。偏头痛是一种直接脑缺血的原因吗?

“偏头痛的梗塞”被定义为中风发生在典型的攻击马的IHS偏头痛分类。这种情况表明,中风和偏头痛之间的因果关系。诊断标准包括马的历史和神经赤字同样发生在血管分布的光环,持续超过60分钟,与缺血性脑损伤的一个合适的领域证明了神经影像。其他可能的缺血性中风的原因必须在适当的调查(被排除在外11]。然而,调查应该做当还不清楚。没有原因以外偏头痛并不一定意味着偏头痛是原因,考虑到大约一半的缺血性中风在年轻的成年人没有可检测的原因。根据大型系列,偏头痛的梗死的发生率[17- - - - - -21)变化之间的0.5和1.5%的缺血性中风和10在年轻患者和14%的缺血性中风。偏头痛的典型化中风临床特征包括女性,平均年龄在low-to-mid-30年代,吸烟史,缺血性参与的PCA的领土19]。尽管固有的局限性可能太严格的诊断标准的正确诊断偏头痛的梗塞,随之而来的流行病学研究的弱点,它似乎是合理的假设偏头痛的梗死并不占所有中风发生在偏头痛发作,而且,总的来说,它负责只有少数migraine-related梗塞。尽管,它代表一个有用的模型来理解偏头痛之间关系的潜在机制和中风。偏头痛被认为是神经与血管的紊乱,动脉收缩和减少血液流向后循环是传播波神经抑郁的后果在大脑皮层(大脑皮层扩散性抑制,CSD)。第一血管现象相关的CSD是短暂的增加脑血流量(CBF)和组织氧过多22]其次是更深刻的血量减少、顺向intraparenchymal增加血管阻力(23]。因此,低流量颅内主要血管可能是由于下游阻力增加,不是主要的颅内动脉血管痉挛。从本质上讲,CBF的持续下降和神经介导的血管舒张可能导致缓慢流入颅内大血管在偏头痛的先兆。条件诱发凝血病的综合效应,如脱水超高粘度或血管内血栓形成,可能诱发migraine-induced脑梗塞,尽管很少。Neurogenically介导炎症反应伴随血管舒张extra-parenchymal船舶由于释放血管活性的多肽,一氧化氮(NO),激活细胞因子和粘附分子的upregulation也使血管内血栓形成(24]。这可以解释为什么migraine-induced中风通常尊重颅内动脉领土而光环涉及更广泛的脑区。此外,频繁的光环,如果由于CSD,能诱导细胞毒性细胞损伤和神经胶质过多症基于谷氨酸释放或胞内钙积累过剩[25]。因此,一个持续的神经赤字可能是由于选择性神经元坏死。最后,动脉血管痉挛的发生,由于vasoconstrictive物质如内皮素和5 -羟色胺的释放,一度被认为是偏头痛先兆的机制,已经涉及到偏头痛的梗塞,虽然记录的病例非常罕见。

5。偏头痛是一种间接脑缺血的原因吗?

5.1。潜在的常见的生物机制
5.1.1。卵圆孔未闭

一些调查人员已报道的患病率增加卵圆孔未闭(卵圆孔未闭),一个房隔心脏异常与缺血性中风的风险增加有关年轻人马患者偏头痛的患者,比(26,27]。同样,在缺血性中风患者中,马是两倍普遍在卵圆孔未闭的患者比那些没有28,29日]。多个观察性研究,从单一和多中心的经验,建议卵圆孔未闭关闭以减少偏头痛发作的频率。特别是在偏头痛患者中,这可能是对那些病人提出马子群和可能会间接减少中风的风险,尽管卵圆孔未闭的小中风的诱发效果和最近的一些研究表明女性没有强大的马之间的联系和缺血性中风有卵圆孔未闭与女性相比没有(7]。然而,下面的限制在这些报告需要考虑包括缺乏对照组,回顾性设计涉及回忆偏倚,安慰剂效应,可能导致减少70%的攻击频率(30.,31日),阿司匹林卵圆孔未闭关闭后,管理和其潜在的预防效果32]。反常栓塞建议是偏头痛和卵圆孔未闭之间的因果关系,但缺乏足够的数据来证实假设偏头痛频率(间接,缺血性中风风险)减少卵圆孔未闭关闭。解决这个问题的唯一方法是通过随机化。目前,只有一个前瞻性,随机,双盲试验在卵圆孔未闭装置关闭MA患者的治疗效果与虚假的进行(偏头痛与STARFlex技术干预,雾)没有达到积极的终点,与大量的争议33,34]。更全面的分析当前数据需要提供信息如何识别偏头痛的患者可能有改进,和大量的患者不再跟踪似乎是必要的。其他研究卵圆孔未闭闭合预防偏头痛的疗效。基于这些发现,三角形PFO-migraine-ischemic中风协会的可能性实际上仍然是一个投机的问题。

5.1.2中。内皮功能障碍

最近关注的另一个话题是偏头痛可能是内皮功能障碍的危险因素,代表一个具有挑战性的链接缺血性中风和心脏病。内皮功能障碍的特点是降低生物利用度的血管舒张药(如没有),增加endothelial-derived收缩因素,及随之而来的损伤微脉管系统的反应性。它还包括内皮细胞激活、促凝血的特点,促炎,和繁殖的环境,,轮流,易诱发率的增加表示“大脑”和心血管缺血性事件。众所周知,传统的血管危险因素对内皮功能有不利影响。因此,鉴于其生物学性质,血管内皮(,因此,内皮功能障碍)可以被视为“缺失的环节”之间的任何风险因素及其有害的血管效应。在这种背景下,内皮功能障碍可以被看作是“终极风险的风险因素”(35]。内皮功能障碍是由增加氧化应激,炎症过程的一个重要的催化剂(35),提出了在偏头痛的发病机制。事实上,migraine-free控制相比,氧化应激标志物被发现在偏头痛患者会更高,即使在间歇期,从而产生支持协会。这些研究结果,以及已知的抗炎功效代理在偏头痛发作,间接支持这个假设,进一步加强致病性关系的假说migraine-endothelial dysfunction-cerebral缺血。

5.1.3。颈动脉解剖

偏头痛在过去几年,被认为是诱发条件自发性颈动脉解剖(很多),最常见的原因之一,年轻患者的中风导致偏头痛的猜测可能是特定致病亚型的缺血性中风的诱发条件特别是年轻患者。在两个法国病例对照研究中,偏头痛了许多患者的常见的两倍比缺血性中风的患者不相关的一个竹荚鱼36,37),这个协会是更强大和更重要的解剖涉及多个患者的血管。大型意大利病例对照研究证实这些发现(38]。竹荚鱼和一个特定的偏头痛亚型之间的关系是有争议的,因为它被认为是密苏里州比马更强,但最近医院病例对照研究发现偏头痛先兆的患者的患病率更高许多患者比对照组(39]。

偏头痛的机制可能影响许多未知的风险。一个常见的广泛性血管是假设这两种疾病的诱发条件。血清弹性蛋白酶活性增加,metallopeptidase降解特定elastin-type胺基酸序列,偏头痛患者的报告指出了一个可能的细胞外基质降解[40)这可能促进竹荚鱼出现。此外,与以前的观测改变患者颈总动脉扩张性竹荚鱼(41),卢卡斯和同事最近报道,endothelium-dependent肱动脉的血管舒张评估明显受损在这些主题42]。类似的血管变化被观察到在偏头痛患者发作期(43)在最近的一次横断面研究和复制在最近的偏头痛患者的发作,因此排除偏见的可能性由于长期的历史偏头痛反复暴露于血管收缩剂药物(44]。最后,小家庭的分析表明,许多相关的结构异常可能是家族遗传和遵循一种常染色体显性遗传模式(45,46]。这其中牵扯到的由基因决定的细胞外基质的改变可能发挥重要的致病作用,候选基因参与调节内皮细胞和血管壁功能,可能会增加对两种情况下(47- - - - - -49]。

6。偏头痛和心血管危险因素

一些相关报道偏头痛更不利的心血管风险。结果显示偏头痛(GEM)的遗传流行病学研究中,偏头痛患者更有可能吸烟和父母有心肌梗死病史。马还发现与不利的胆固醇,高血压,冠心病发病早期,或中风(50]。以人群为基础的数据美国偏头痛患病率和预防(AMPP)最近的研究提供了进一步支持认为偏头痛患者有更高的概率有不利的风险因素概要文件(51]。然而,许多大规模的流行病学分析过去一年进行质疑这些发现和建议migraine-stroke协会特别缺乏传统心血管危险因素(16,52]。因此,偏头痛和缺血性中风的可能性关系可能是由于传统血管危险因素的致病效应似乎是不可能的。

7所示。Migraine-Specific药物的影响

因为药物的潜力和麦角胺血管的不利影响,在过去年大型研究缺血性中风和死亡的风险调查患者偏头痛患者这些代理。数据从数据库惯例研究在英国表明惯例曲普坦治疗不增加缺血性事件的风险(53]。同样,证实了这一发现广泛的回顾性队列研究从美国卫生保健提供者54]。这项研究还调查了血管事件的利率与麦角胺使用发现没有联系。最近,回顾嵌套病例对照研究使用数据从PHARMO记录链接系统在荷兰进行的调查是否过度使用曲坦类ergotamina与缺血性事件的风险增加有关55]。结果表明,虽然麦角胺过度使用显著增加缺血性并发症的风险(或2.55;95%可信区间,1.22 - -5.36)尤其是在病人与此同时使用心血管药物(或8.52;95%置信区间,2.57 - -28.2),曲普坦的过度使用,无论是在一般人群还是在那些使用心血管药物会增加大脑的风险,心血管,或外围缺血性事件。然而,治疗剂量的药物或麦角胺并不与缺血性心血管事件的风险增加有关。总的来说,这些发现表明,曲普坦使用甚至曲普坦过度使用一般安全虽然提高缺血性并发症的风险由于麦角胺过度使用,可能与它的更大的vasoconstrictive属性。

8。遗传因素的影响

基于双和家族史研究,遗传素质一直在建议中发挥重要作用的发生偏头痛和缺血性中风。有趣的是,几个候选基因对偏头痛也适合脑缺血。其中,尽管不一致在偏头痛56),MTHFR基因C677T多态性似乎特别有前途,因为它可能独立影响缺血性中风风险(57]。在这方面,最近genotype-migraine-stroke交互研究的结果报告的TT-genotype C677T多态性MTHFR被发现与这两种疾病的关联和影响他们的关系58]。应用中介造型策略在一组患者竹荚鱼,一群年轻的患者缺血性中风无关的竹荚鱼(专注)和一组对照组,偏头痛和TT-genotype被发现显著相关的缺血性中风患者比控制,与更强的中风亚型竹荚鱼的具体影响。这些发现表明,偏头痛可能充当调解人MTHFR-ischemic中风途径更重要的影响在许多患者群和提示推测C677T MTHFR多态性可能是迄今未知的因素连接偏头痛脑缺血。这些发现已经复制在一个单独的女性健康研究的数据分析(59]。总的来说,这些发现可能被考虑的假设,偏头痛和缺血性中风是多基因疾病的最终表型反映几个基因位点的影响调制不同的病理生理过程和许多数百个基因变异的组合;因此,它是合理的假设某些基因可能影响这两种疾病和影响他们的关系。在什么水平migraine-stroke通路中的这些基因可能影响操作增加脑缺血和倾向这种效应是否会有所不同根据不同中风亚型是重要的和中风发病机理的研究方面仍然不佳。

缺血性中风和偏头痛进一步并存的背景下,一些综合征的特点是独特的表型,证明遗传背景,和慢性改变脑小血管动脉壁的暗示这两个条件共同的发病机理。

CADASIL是一种常染色体显性遗传疾病的血管和平滑肌细胞由于Notch-3突变(60),特点是leucoencephalopathy,小深梗塞,皮质下痴呆。马通常是第一个表现,呈现大约15年前中风和之前的外观异常MRI信号。马出现在三分之一的症状,和它的频率影响谱系中可以有很大区别。在40%的家庭、60%以上的症状受试者马英九的历史61年,62年),在一些家庭中,马是最重要的临床方面的表型。CADASIL的马机制还不清楚。缺血性症状前10 - 20年,马不是皮层下梗死的结果。在CADASIL,缺乏之间的白质异常的频率和分布差异和马没有表明,慢性患者皮层下灌注不足也不太可能。另一个假设是,马直接与障碍脑膜和皮质血管的平滑肌细胞,引发CSD (63年]。此外,如果细胞信号异常突变所引起的()扩展和实现神经元,结果可能使CSD hyperexcitable膜不稳定。

Cerebroretinal血管病变(CRV)和遗传endotheliopathy与视网膜病变、肾病,和中风(苍鹭)两个罕见的遗传条件的特点是主要的大脑微血管病结合血管视网膜病变。

线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作(看见)相关的几个线粒体DNA的突变(mtDNA)。表型的表达是非常变量从无症状的状态与乳酸酸中毒严重的童年多系统疾病。反复发作的头痛(主要是偏头痛)临床表现的一部分。

偏头痛临床表现的也是世袭haemorragic teleangiectasia(遗传性出血性毛细血管扩张症;Osler-Weber-Rendu疾病),一个常染色体显性血管发育异常具有高患病率的各器官,血管畸形包括肺、肝、肾、大脑,以及由黏膜与皮肤的teleangiectasias [64年]。

9。结论

偏头痛流行病学证据表明,特别是妈妈,会增加脑缺血的风险事件,一些问题与致病性有关偏头痛和缺血性中风之间的联系仍然存在。马强有力的论据支持的假设与系统性血管障碍,尤其是在年轻的中风患者。使用新的表型出现偏头痛和缺血性中风的策略应该考虑提供一个更直接的了解两种疾病的潜在生物学以及如何识别偏头痛患者缺血性中风的风险最高。是否由偏头痛预防中风是可以预防的,内皮修复,抗炎治疗,抑制血小板,或这些方法的组合策略是一个进一步的目标,未来的研究。