使用g - csf动员干细胞对急性缺血性中风:随机对照试验研究

文摘

背景。目前有证据支持使用粒细胞集落刺激因子(g - csf)治疗急性缺血性中风患者。的目标是。初步探索的可行性、安全性和疗效的g - csf治疗急性缺血性中风患者。患者和方法。在随机研究中,10例急性缺血性中风患者招募1:1比例获得10μ克/公斤g - csf连续5天每天皮下注射治疗与常规护理或常规治疗。疗效结果措施在基线评估,一个月,六个月后,治疗包括Barthel指数(BI),美国国立卫生研究院的中风尺度,改良Rankin规模。结果。一个病人在g - csf治疗手臂死于颅内压。没有严重的不良反应在其他病人接受g - csf治疗手臂或控制臂。观察之间没有统计上的显著差异的干预和控制的得分虽然更高的BI评分改善的趋势是干预组。结论。尽管这项研究没有权力检查有效性,它提供了初步证据的潜在安全、可行性和g - csf治疗的耐受性。进一步的研究需要做大样本确认结果。

1。介绍

中风是一个重要的全球死亡率和发病率的原因(1]。卒中后残疾尽管抗血栓形成的治疗最新进展,具有显著的经济和社会负担。随着大脑再生能力有限,需要制定治疗策略来提高神经保护和修复。自体干细胞移植已经尝试过,但由于未经证实的疗效有限,缺乏可用的设施普遍(2]。

目前,一些急性中风的治疗存在,主要包括阿司匹林和溶栓药物在发展中国家和贫穷的可用性非常狭窄的时间窗口的干预。存在一个明确的需要确定新的药物。粒细胞集落刺激因子(g - csf)是一种细胞因子,作用于造血干细胞(CD34⁺)细胞和刺激增殖、成熟和嗜中性粒细胞血统的生存。它被广泛用来动员骨髓干细胞治疗的白血病患者骨髓移植和化疗所致嗜中性白血球减少症了最后两年(3]。自从Schabitz et al。4)观察梗塞size-reducing g - csf的功能在中风动物模型中,大量的临床前研究开始探索其神经保护的能力。在后面的脑缺血的实验研究,发现了g - csf神经通过不同的机制,包括haemopoietic干细胞的动员、antiapoptosis,神经元分化、血管生成、抗炎(5,6]。这些属性是特别重要的细胞凋亡,和炎症在脑缺血性损伤的病理生理学含义。由于上述特性,推测,g - csf不仅抑制神经元死亡,但也会产生新的神经组织的形成。观察的g - csf动员骨髓干细胞的影响开始探索它的潜在好处在中风假设动员干细胞可能回家到受伤的大脑。

动物研究的荟萃分析表明,g - csf减少梗塞面积和提高功能恢复,和其效果可能是剂量依赖7]。

三个小的临床试验研究干细胞的安全性和可行性和有效性的g - csf动员7日,24日,44个病人在不同剂量的g - csf急性缺血性中风患者,分别为(8- - - - - -10]。在所有的研究中,g - csf治疗似乎是安全的和相当良好的耐受性。g - csf的总结研究发表在中风病人在表1。有几个g - csf治疗中风的试验正在进行的世界各地。这些试验的结果将有助于知道g - csf治疗中风的功效。建立在临床前和临床数据显示功能和生存利益使用粒细胞集落刺激因子(g - csf)以这种方式,我们进行了一个中心,随机、非盲急性缺血性中风患者的试验计划。此外,微创治疗,相对便宜(rt-PA相比),道德上可以接受的,并长期治疗窗口。本研究的目的是评估在10 g - csf的安全性和有效性μ克/公斤g - csf在急性缺血性中风患者和评估影响干细胞和血细胞计数循环。

2。方法

2.1。参与者

所有参加神经的急性缺血性中风患者服务在全印度医学科学研究所,新德里,2008年1月至2008年5月,是本研究的资格筛选。中风患者(定义为快速发展的临床症状和/或焦脑功能丧失的迹象,症状持续超过24小时没有明显原因以外的血管起源)被认为是合格的,如果他们满足所有下列:年龄30至75年,第七天内发病,计算机断层扫描和/或大脑的磁共振成像扫描显示血肿,在大脑中动脉及相关病变的领土,格拉斯哥昏迷评分(GCS)得分高于8(眼睛和电动机超过六分的失语症患者),Barthel指数(BI) 55分,美国国立卫生研究院的中风尺度(署)得分7至20,和无法独立行走或提高上肢90度和临床稳定。病人被定义为稳定的正常呼吸,血压无热的,不到125毫米汞柱的平均动脉压(但没有低血压定义为收缩压< 90毫米汞柱),空腹静脉血糖水平低于200毫克%与正常血清尿素和电解质。

病人满足上述标准,如果他们被排除在研究有以下之一:腔隙综合征,颅内疾病(如肿瘤和感染),插管,疾病可能限制生存不到三年的时间,例如,恶性疾病、肝或肾功能衰竭、中风发作前的残疾主要依赖他人活动的日常生活,血液学的障碍(历史的白血球减少症的主要出血需要输血或血小板减少症),为后续难接近,怀孕或不愿提供书面知情同意(通过自我或近亲)。这项研究是全印度医学科学院的研究所伦理委员会批准。

2.2。研究设计

这是一个12个月的持续时间、随机、非盲、与这些相应平行的组织学习。合格的受试者被随机分配在一个1:1的比例g - csf治疗5天与传统管理和传统管理。患者被随机分配到两组之一,通过使用电脑简单随机化表。随机分配组是由蒙蔽,独立协调员与病人护理研究中通过电话的电话。随后的随机分配到组,干预并不是盲目的。

所有患者根据协议,包括人口统计数据,评估医疗历史,中风的风险因素,和神经系统检查。确定中风严重性,我们使用BI(分数范围从0到100,得分越低,表明增加严重性)作为功能恢复和署指数评分(分数范围从0到42岁,得分越高表明增加严重性)神经赤字的一个索引。所有的数据被记录后,病人被随机分配接受皮下重组人g - csf (filgastrim、Grafeel、印度)10μ克/公斤每天皮下注射5天除了常规治疗或常规治疗。在两小时的随机干预了。我们评估皮下g - csf输液安全通过记录立即或延迟反应的发展。即时反应包括过敏反应(心动过速、发烧、皮肤喷发,白细胞增多)。白细胞计数测量在第一天,三,五,七从血液样本。一周后开始治疗,患者出院,除非临床。

出院后,所有患者随访一个月;改良Rankin规模(分数范围从零到六,得分越高表明增加严重性)作为功能恢复的一个索引,BI和署,被记录。包括不良事件引起骨痛、头痛、肝功能异常、心肌梗塞、中风复发和外周动脉血栓形成。随后,所有的病人随访6和12个月的门诊部门,使用所有三个尺度和神经功能评估。的12个月得分BI、署和夫人被用来评估治疗效果。改进被定义为百分比的变化意味着基线之间的组分数和12个月。评估肿瘤形成延迟并发症,我们进行了定期体格检查包括视觉检查皮肤和口腔黏膜,后续磁共振成像的大脑在一个月和六个,和全身FDG-positron发射断层扫描结束后12个月。

2.3。统计分析

分析完成后6个月的跟踪完成。疗效和安全性的主要分析进行意向治疗分析。这包括所有患者随机接受治疗。基线特征和g - csf和对照组之间的差异和不同的结果的措施进行了分析使用Mann-Whitney U-tests。数据分析使用SPSS统计软件包,版本17.0(美国SPSS,芝加哥,IL)。

3所示。结果

2008年1月至2008年5月,共19例急性缺血性中风患者筛查资格(图1)。19岁的病人,9被排除在外,因为四个有颅内出血,三个改善了Barthel指数,和两个由照顾者拒绝同意。所有10个连续的病人被发现有资格被随机分配到g - csf或控制。在基线,5 g - csf组患者和5名患者对照组。在g - csf组,所有患者除了一个完成5天的g - csf疗法。一个病人在第三天的g - csf治疗临床恶化,所以干预是扣留,病人死于随机化后第八天。没有一个病人显示恶化署,BI,或者在后续夫人。没有病人了肝脏或肾脏功能障碍。PET扫描在一年内没有任何肿瘤形成的证据。

按协议数量的患者完成审判在g - csf四臂和五个控制臂。没有跟踪到在研究期间的损失。基线正是个体病人的总结表2。没有显著差异在两组患者基线特征(表3)。

改善BI、署和夫人在g - csf和对照组之间没有显著差异,数字2,3,4。尽管更高的BI评分改善的趋势是在干预组,差异没有达到统计学意义。

上升最大白细胞计数在基线和临床结果分数的住院病人个体智慧评估表中给出了在不同的时间间隔4。有统计上显著的增加意味着白细胞计数和碱性磷酸酶水平干预的手臂与基线相比,控制臂(和0.01,分别地)。上升的意思是白细胞在图表示5。增加外周血CD-34数g - csf和对照组之间没有显著差异。

g - csf疗法相当良好的耐受性。一个报道,五名病人接受的g - csf轻度骨痛持续了一天,自发消退。一个病人在g - csf的手臂在左下肢深静脉血栓形成,需要住院和治疗消退。没有恼怒的中风症状的治疗和住院。没有恶化的肢体无力、言语障碍,或感觉障碍在12个月的跟踪研究小组。没有严重的副作用被认为接受g - csf的患者治疗手臂或控制杆。

4所示。讨论

这是第一个初步的随机对照研究探讨g - csf对中风患者的安全性和初步疗效来自印度。依照之前的研究,我们发现g - csf疗法安全、耐受性良好5急性中风患者(8- - - - - -10]。

我们没有找到g - csf的有效性在改善神经急性缺血性中风患者的结果。只有五个病人在每个手臂,试点研究不是为了有能力检测结果的差异。

两点值得评论。(1)最佳剂量的g - csf:一些研究已经完成在不同剂量的g - csf。(表1)。我们的研究表明,g - csf的剂量服用10μ克/公斤每天五天似乎是安全的和相当良好的耐受性,而且有更高的改善趋势Barthel指数相比,干预组控制。先前的研究[10,11用10μ克/公斤每天五天协议。允许的比较我们的结果与已发表的研究在未来促进荟萃分析,我们遵循了同样的协议。有几项研究正在进行不同剂量的g - csf在中风和结果的研究将有助于确定g - csf的剂量反应梯度。CD-34⁺细胞在外周血10 g - csf注射后明显增加μ连续五天(克/千克10]。有有益的影响存在剂量依赖的相关性观察到醉酒驾车病变患者治疗> 14 - 17厘米³(8]。我们的研究提供依据第二次审判的剂量10μ克/公斤每天五天。针对类似的发现从其他g - csf试验(8- - - - - -10在中风患者,g - csf疗法安全、合理的同时出现。我们的数据也表明,增加白细胞碱性磷酸酶在这个剂量并不是挑战在中风急性期。有明确需要识别的最佳剂量的g - csf的影响是最高的在改善功能结果中风。需要更多的研究来确定g - csf的最佳剂量。(2)注射g - csf的时机:治疗时间窗的g - csf治疗干预是一个重大的承诺。时间的干预的临床研究中使用列于表1。在目前治疗中风,尤其是溶栓治疗与组织纤溶酶原激活物是具有挑战性的,因为它短时间窗的功效,有明确需要新颖和有效的治疗方案,在一个时间窗口。害羞的et al来说。9]中风的发病7天内测试,发现有一致的趋势g - csf组改善神经功能恢复。CD34⁺干细胞也有效地动员和似乎是安全和耐受性良好注射g - csf后缺血性中风患者的治疗是推迟了月(10]。更广泛的治疗中风的窗口将会是一个重要的成就,因为患者通常不达到医院还是诊断这种疾病经常到晚于发病后3小时。Schabitz et al。8)2010(轴试验)测试中风发作后12小时内,发现它是良好的耐受性和更有效的高剂量体积较大的病变患者。时间GCSF政府可能会影响其神经保护作用。g - csf的作用机制可能主要神经元;很可能早治疗更有效的神经保护作用。我们的研究表明,g - csf治疗中风的发病7天内似乎是安全的和相当良好的耐受性。

根据试验研究的结果,印度Drug-Controller-General已经批准了我们的多中心,阶段I / II安全性和有效性,g - csf与200年样本大小的随机对照试验的患者。我们计划临床试验是建立安全与探讨g - csf疗法在急性中风患者的效果。资金的协议是在考虑生物技术,印度政府。

限制的研究
少量的样本容量的研究;然而,其它的研究正在进行,发表在国际期刊与少量的样本大小。

总之,g - csf管理10μ克/公斤每天五天似乎是安全和耐受性良好5急性缺血性中风患者年龄在35 - 75年依照其他g - csf试验发表在中风患者。然而,鉴于样本量有限,当前研究的结果进行解释时必须特别谨慎。进一步,充分大,动力,还需要进行多中心随机安慰剂对照、盲法试验g - csf在急性缺血性中风患者的疗效。

引用

1. Mendis,“中风的预防和治疗在低收入和中等收入国家;需要一个公共卫生的角度来看,“国际期刊的中风,5卷,不。2、86 - 91年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 英格兰t、p·马丁和p . m . w .浴”干细胞增强恢复中风后:复习一下,”国际期刊的中风,4卷,不。2、101 - 110年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. e . c .船闸公元水闸,s . Brandalise o·a·克拉克和s·理查兹,”预防myelosupressive集落刺激因子治疗儿童急性淋巴细胞白血病诱导发热性中性粒细胞减少,”Cochrane系统评价的数据库,没有。第三条ID CD004139, 2005。视图:谷歌学术搜索
4. w·r·Schabitz r . Kollmar m . Schwaninger et al .,“神经保护作用的粒细胞集落刺激因子局部脑缺血后,“中风,34卷,不。3、745 - 751年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 英格兰t·j·c·l·吉布森,p . m . w .浴”粒细胞集落刺激因子在实验中风梗塞及其影响大小和功能结果:系统回顾,“大脑研究评论,卷62,不。1,第82 - 71页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. Solaroglu, j·卡希尔,t .平川,e . Beskonakli和j·h·张,“粒细胞集落刺激因子保护大脑免受通过抑制细胞凋亡和炎症实验中风,”神经学研究没有,卷。31日。2、167 - 172年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . Minnerup j . Heidrich j . Wellmann a . Rogalewski a .施耐德和w·r·Schabitz”功效的荟萃分析粒细胞集落刺激因子在局灶性脑缺血动物模型,”中风,39卷,不。6,1855 - 1861年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. w·r·Schabitz r . Laage g·沃格特et al .,“轴:审判的静脉粒细胞集落刺激因子在急性缺血性中风,”中风第41卷。。11日,第2551 - 2545页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. w . c .害羞的,来说美国林z, c·c·李·d·d·刘,和h·李,“粒细胞集落刺激因子对急性缺血性中风:一个随机对照试验,”医疗协会,卷174,不。7,927 - 933年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 赵n·斯普里格,p . m .浴l . et al .,“粒细胞集落刺激因子动员骨髓干细胞在亚急性缺血性中风患者:卒中后复苏增强的干细胞试验(茎)飞行员随机,对照试验(ISRCTN 16784092),“中风,37卷,不。12日,第2983 - 2979页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. p .浴et al .,卒中后复苏的“干细胞审判增强2》(STEMS2):飞行员随机安慰剂对照试验的粒细胞集落刺激因子动员骨髓干细胞在sub-acute中风,”2007年,http://www.controlled-trials.com/ISRCTN63336619/。视图:谷歌学术搜索

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