神经元钙的模式进入和稳态脑缺血

摘要

脑缺血后导致神经细胞死亡和脑损伤的主要诱因之一是钙失调。神经元无法维持钙稳态被认为是钙内流增加和跨质膜的钙挤压受损的结果。为了减少缺血性脑损伤，需要更好地理解钙失调导致神经细胞损失的细胞和生化机制。本文的目的是提供对缺血反应中各种钙内流途径的简明概述，以及神经元细胞如何试图克服这种钙超载。

1.简介

1.1。脑缺血和神经细胞死亡

脑缺血导致降低的血液供应到脑组织，引起氧气 - 葡萄糖剥夺和ATP生产故障。产生的能源危机可能触发不利的生理生化事件的级联，导致急性或迟发性细胞死亡1]。缺乏ATP合成引起离子稳态的损失，从而导致膜的去极化和神经递质谷氨酸盐的释放。高细胞外谷氨酸引起导致NMDA，AMPA兴奋性中毒，和红藻氨酸受体激活允许钙，钠，和锌离子的流入细胞。如果ATP合成的抑制是持续的，发生急性细胞死亡。如果ATP合成是瞬时或轻度抑制，可能会发生延迟的细胞死亡。在急性细胞死亡，过量的细胞内钙激活有害磷脂酶，核酸内切酶，并导致细胞器及膜击穿钙蛋白酶，主要导致坏死样细胞死亡。在延迟的细胞死亡，兴奋性中毒的初始或更温和的周期会引发一系列蜂窝的干扰，如氧化应激，蛋白质合成/折叠紊乱，线粒体功能障碍，和改变的细胞信号传导的。这些蜂窝干扰的累积最终会引起细胞内钙的二次上升和细胞死亡途径的激活（凋亡，坏死，自噬和坏死的），最终导致神经元的死亡。

1.2。脑缺血和钙失调

虽然神经元性钙干扰导致细胞死亡的确切机制尚未完全阐明，但在缺血期间和缺血后导致钙超载的主要途径已经得到了更好的描述。最终，当控制钙流入、流出和从细胞内细胞器释放的稳态途径发生不平衡时，钙失调和超载就会发生。

涉及缺血相关的神经元的钙内流的主要途径是谷氨酸受体通道（分为两个亚型：离子型受体NMDA，AMPA，和KA和代谢型受体的mGluR），电压依赖性钙通道（VDCCs）和钠钙交换（NCX）2,3.]。最近，瞬时受体离子通道(TRPM，特别是TRPM7) [4]，酸传感离子通道（ASIC）[5，以及内向兴奋性毒性损伤电流(）-calcium可渗透频道[6]也被牵连于钙流入。另外，从细胞器，即线粒体和内质网（ER），钙的释放也可以向神经细胞内钙超载缺血[7,8]。

关于钙外流，目前已知的机制只有两种:通过钙atp酶泵(浆膜钙atp酶泵(PMCA))和通过钠钙交换器(NCX)出口模式活性[9]（图1)。总之，这里有一些可能的治疗靶点来操纵缺血发作后的细胞内钙水平，从而减少神经元死亡。考虑到这一点，本文将着重提供关于脑缺血后钙流入、流出和细胞器释放的主要模式的简明更新。

2.脑缺血后神经元细胞内钙进入模式的研究

2.1。谷氨酸受体

谷氨酸受体位于神经元的细胞质膜上，随着神经递质谷氨酸的结合而被激活。它们与谷氨酸结合后的主要功能是引起突触后兴奋性传递;然而，缺血后它们的过度刺激会对神经元造成损害。根据对不同激动剂的选择性亲和力，谷氨酸受体可分为两大类:(1)离子型谷氨酸受体，包括n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体，α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体和红藻氨酸（KA）受体;和（2）的代谢型谷氨酸受体（mGluR的），其通过使君子氨酸（谷氨酸受体激动剂）选择性地激活。代谢型受体，不像离子型受体，不形成离子通道，而是相互作用与其他受体在细胞膜上和被连接到G蛋白活化磷脂酶C，其将磷脂酰肌醇二磷酸在细胞膜肌醇三磷酸和二酰基甘油。肌醇三磷酸的作用是从ER释放钙，而二酰基甘油激活蛋白激酶C（PKC）介导许多效果。钙离子的释放所需的钙依赖性PKC亚型的激活;同样，PKC可以磷酸化的蛋白质，然后可以ALTER钙信号。

对于缺血期间的离子型谷氨酸受体，NMDA和AMPA谷氨酸受体的过度激活是钙内流的主要来源[10- - - - - -14]。同样，某些代谢型谷氨酸受体亚型的激活可以从ER引起钙的释放[15]。

2.1.1。门冬氨酸受体

NMDA受体是一个非特异性阳离子通道，对钙离子有很高的亲和力。它由四肽亚基结构组成，并识别出几种不同的亚基(NR1、NR2A-D和NR3) [16]。该受体通过通道本身外谷氨酸导致的神经元膜的去极化和VDCCs介导的钙内流，以及钙流入的活化。因此，这些受体的过度活化，所得钙相关涌入将具有在细胞内直接和间接的破坏作用。此外，似乎NMDA受体的亚细胞定位，其可以是突触（偏析上和周围突触）或突触外（突触间隙的位于外侧）起着以下激活的神经元的命运而言具有重要作用。其含有NR2A亚基的NMDA受体已显示出被主要位于突触，而含有NR2B亚基的受体的那些主要位于神经元的额外突触区[17]。

（1）突触NMDA受体的激活
最近的证据表明，突触NMDA受体激活与在神经元中一促存活响应相关联。这种反应，其主要被使用培养的神经元，其特征在于，是由NMDA受体激活的温和nondamaging级别触发。促存活响应与促存活蛋白（例如，BCL6，BTG2）和prodeath蛋白的下调的上调相关联（例如，CASP8AP2，DIDO1）18]。

(2)非异步性NMDA受体激活
相反突触NMDA活化，额外的突触受体触发神经元损伤信令响应过度刺激。例如，额外突触NMDA受体的刺激可以介导CLCA1（钙激活的氯离子通道）和p38的活化（促分裂原活化蛋白激酶的p38）这两者的贡献的神经元死亡的上调[18- - - - - -20]。

除了NMDA受体亚细胞定位，受体亚基组合物也是决定脑缺血的神经元重要命运[21]。已经证实的是局部缺血后和NDMA受体活化，NR2A和NR3含有亚基受体促进神经元存活信号传导途径[14,22,23]，含NR2B-而受体介导的神经元死亡的信号[24- - - - - -28]。相对于神经元死亡的信令，这可涉及将NR2B亚基与蛋白质如DAPK1（死亡相关蛋白激酶1）和PSD-95（突触后密度蛋白95）或蛋白质的下游活化，如胞内域的相互作用SREBP-1（固醇调节元件结合蛋白1）[27,28]。DAPK1和SREBP-1活化与细胞凋亡性细胞死亡相关联，而PSD-95信号传导与一氧化氮的产生相关联。通过NR2A和NR3亚型介导的促存活作用未充分表征的，但可能与如Zhang等人所描述的神经保护和neurodamaging蛋白的调节有关。[18]。

2.1.2。AMPA受体

AMPA受体是非特异性阳离子通道，由四个亚基(GluR1-4)组成，受体对钙的渗透性取决于亚基的配置[29,三十]。包含的GluR1，GluR3和GluR4亚基AMPA组件是可渗透的钙离子，而谷氨酸受体2亚单位含组件是不可渗透的钙[11,三十]。为此，脑缺血后GluR2蛋白表达下调与细胞内钙和/或锌内流和神经元变性有关[13]。此外，很可能是低钙渗透AMPA受体的激活发挥缺血间接neurodamaging的影响，因为它们在VDCCs介导的钙离子内流的作用。

2.1.3。KA受体

KA受体由含有一个或多个的组合的五种不同的亚基（KA1，KA2，和GluR5-7）四个亚单位结构的。受体亚单位组成决定受体渗透性和功能。KA受体通常是可渗透的钠和钾离子，并且通常不能透过钙[31]。他们的神经元命运缺血的作用还不是很清楚，但有证据表明，它们的激活可通过抑制性神经递质的调节刺激生存途径，γγ-氨基丁酸（GABA）。例如，可以认为，GABA的突触后KA受体介导的释放激活GABA受体，引起局部缺血诱导的过度激活NMDA抑制[32- - - - - -36]。

2.1.4。Metabotropic谷氨酸受体

代谢型谷氨酸受体可分为三个不同的家庭用亚型为每个组包括：第I组（mGluR1，mGluR5的），组II（mGluR2的，mGluR3）和III组（mGluR4，mGluR6-8）。由于从ER这些受体能促进缺血细胞内钙增加钙的代谢型受体介导的释放。然而，还已经证明，代谢型谷氨酸受体激动剂可以是保护性缺血[37- - - - - -41]。

2.2。电压依赖性钙通道

电压依赖性钙离子通道(VDCCs)是一种存在于可兴奋细胞中的跨膜离子通道，由4个同源离子通道组成α1跨膜亚基，形成一个钙渗透性的孔α₂δ,β_1-4和γ辅助亚基这在调制信道复[功能42]。存在几种结构上相关的亚型，包括L型，N型，P / Q型和T型。在缺血性事件，神经元膜的去极化的结果在这些通道和细胞内钙流入的活化。

2.2.1。L型VDCCs

L型VDCCs（或者称为长效或DHP受体）对树突状神经元和，当被激活时，触发钙内流和基因导致细胞存活的表达通常发现[10]。但在缺血再灌注早期，l型通道激活可能导致钙离子异常和细胞死亡，在脑缺血前或缺血后早期抑制l型通道具有神经保护作用[43,44]。有趣的是，在缺血/再灌注后期，l型通道下调[43]，即被认为处理以有助于延迟神经元死亡，作为信道激动剂在缺血后后期设置的管理是神经保护性[43,45]。

2.2.2。N型VDCCs

n型VDCCs(也被称为神经系统)在神经递质释放中起主要作用，通过去极化后钙的内流从突触前终端释放。毒素ώ-螺毒素是这些通道的特异性阻滞剂，经常被用于研究它们的功能和机制。早期研究[46- - - - - -49研究发现，合成肽SNX-111(选择性n型VDCCs阻滞剂)在脑缺血后具有高度的神经保护作用，这表明n型钙通道在钙相关性缺血和神经损伤中发挥重要作用。

2.2.3。P / Q型VDCCs

P/ q型VDCCs主要存在于小脑，参与突触前神经递质释放。封锁这些渠道ώ-agatoxin已被证明可以减少局灶性脑缺血后的脑梗死[50]。

2.2.4。T型VDCCs

t型VDCCs(或暂态)与大脑中的低压活动有关，并在神经元处于静止状态时激活(允许少量钙内流，这已被证明有利于信号放大。研究表明，这些通道的特异性抑制剂可以显著减少缺氧-葡萄糖剥夺后海马切片培养的神经元损伤[51]。

2.3。瞬时受体电位通道

瞬时受体电位(TRP)通道是一类对镁、钠、钙等离子无选择性的阳离子通道。TRP通道由6个跨膜段组成，在段5和段6之间形成孔隙[52]。在哺乳动物中，它们可以被分为六个亚科：TRPC（规范），TRPV（香草素），TRPM（黑素），TRPP（多囊），TRPML（mucolipin），和TRPA（锚蛋白）[53]。TRP通道已与许多不同的疾病相关，并在某些肾脏和心脏疾病有牵连而在脑缺血也发挥了重要的作用[4,54]。

本文特别感兴趣的是TRPM和TRPC家族成员。在TRPM家族中存在8个亚型(TRPM1-8)。在这些亚型中，TRPM7和较小程度的TRPM2成员在缺血诱导的神经元钙内流方面是最重要的[55，因为这些受体被氧化机制激活，氧化机制在缺血时增加，并导致大的细胞内钙流入。TRPM7的下调在局部缺血后具有神经保护作用[56]。

TRPC通道可分为四种主要亚组（TRPC1，TRPC2，TRPC3 / 6/7，和TRPC4 / 5），并且它们被认为在磷脂酶C诱导的钙后调节胞内钙库的再填充中发挥了重要的作用释放。钙释放后，释放的钙的比例被泵出神经元由于质膜钙挤出系统的活性，使其不能用于由钙库摄取。的TRPC通道由钙池消耗激活，以及随之而来的钙条目提供必需的钙库的完整再填充的钙[57,58]。研究表明，谷氨酸暴露后，TRPC通道，特别是TRPC1形式，在海马器官型切片中表达增加，它们的激活导致神经元细胞死亡[59]。还已经表明，TRPC1通过代谢型谷氨酸受体mGluR1 [激活60]。因此，合理的结论是，这些受体可能有助于缺血后神经元细胞内钙流入。

2.4。酸感性离子通道

酸敏感离子通道(ASIC)是非选择性离子通道，在细胞外pH值降低时被激活。这些三聚体通道由六个不同亚基中的一个或多个组成(ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4)，它们对pH值的响应不同。在脑缺血的情况下，由此产生的细胞外pH值降低触发ASIC通道打开，使钙进入神经元[61]。据报道，在中风模型ASIC的药理学阻断或基因敲除减弱神经元损伤[62,63]。虽然大脑中大量存在ASIC1a和ASIC2a亚基，但含有ASIC1a的通道被认为在钙介导的缺血性脑损伤中发挥重要作用[64]。此外，已有研究表明，含nr2b的NMDA受体可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II (CaMKII)途径，导致ASIC1a通道磷酸化，导致酸毒诱导细胞死亡[65]。

2.5。钠钙交换（钙输入模式）

钠钙交换剂(NCX)是一种双向离子转运体，对钙的亲和力低，但转运能力强。其结构包括9个跨膜段，参与钠和钙离子的结合和运输，以及一个大的细胞内亲水环，调节NCX活性[66]。存在三种异构体(NCX1、NCX2和NCX3)，它们都在大脑中表达。在正常生理条件下，NCX的主要功能是将钙排出细胞外(正向或钙出口模式)，同时利用钠离子的电化学梯度将钠转运到细胞内。然而，在某些病理条件下，如脑缺血，NCX可以逆转或钙进入模式，促进潜在的破坏性钙内流[2,67]。关于NCX是保护神经还是损害神经，存在着相互矛盾的观点。

一个工作模式是，严重缺血的条件下，在NCX的钙进入模式运行，有利于钙引起的急性神经细胞死亡。在这些条件下阻断NCX活性是神经保护性[68- - - - - -70]。相反，过程中或脑缺血，这通常会导致在延迟神经元死亡的神经元的恢复的较温和的发作之后，NCX钙退出模式下操作，以试图恢复钙稳态[71- - - - - -73]。为此，已经证实，NCX3的蛋白水解失活，可能会发生下面的脑缺血，致使信道不活动，并导致降低的钙流出，促进钙失调和细胞死亡[74]。

2.6。内向兴奋性毒性损伤电流（)-Calcium-Permeable频道

最近的一项研究[6]已经描述了鉴定为向内兴奋性毒性损伤通道培养的海马神经元（一个新颖钙渗透性通道），其作者认为还负责谷氨酸诱导的神经元延长去极化（END）和钙介导的兴奋性毒性。基于体外实验研究中，我_启德集团一个兴奋毒性侮辱后激活，而一旦神经元持续钙进入激活结果。进一步调查显示，阻断的由钆以下的兴奋持续减弱钙离子内流和阻止神经细胞死亡。另外的研究，其中包括在活的有机体内实验中，都需要澄清的特点，结构，和该信道的确切功能神经元脑缺血。

2.7。细胞内钙离子螯合，并发布：从线粒体，内质网发布

2.7.1。线粒体

在可兴奋的细胞中，如神经元，线粒体发挥调节细胞内钙水平的作用[75,76]。在神经元中，实现这一点的一种方式是通过线粒体钠/钙交换器(），位于线粒体内膜[77,78]。还有NMDA诱导的钙刺激，线粒体多价螯合剂之间的相互作用，并这表明钙跨越神经元的线粒体膜经由再循环响应于NMDA受体过度刺激

然而，线粒体可隔离的钙量是有限的，这一限制也受到细胞代谢状态的影响。因此，虽然线粒体钙隔离是一种保护反应，但一旦该系统超负荷，就会对细胞造成严重后果，导致促凋亡蛋白的激活，最终导致细胞死亡。因此，在脑缺血后，线粒体无法充分缓冲细胞内的神经元钙，可能导致钙的失调[7,79]。此外，线粒体还会发生其他损害细胞的变化，如线粒体膜电位的丧失、线粒体膜通透性的增加、细胞色素C(一种促凋亡蛋白，可导致内质网钙库的释放)的释放以及过量活性氧的产生[80]。

2.7.2。内质网

急诊室用作神经元及其他细胞中钙的储存设施。在ER播放期间和脑缺血的基本稳态作用，通过金属离子封闭过量的胞质钙，这被认为是防止ER应力并因此针对细胞死亡提供一种保护机制[8]。然而，当不堪重负，ER内稳态失调变，从而导致在随后的钙释放，这有助于钙相关的细胞死亡过程[81]。正常情况下，ER钙内流由Ca控制²⁺-ATP酶泵位于ER膜，但期间和之后缺血，其神经元功能受损由于ATP水平下降。此外，脑缺血激活磷脂酶C使PIP2的水解（磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸）以释放信号分子IP3（肌醇（1-，4-，5-）三磷酸酯）。对于IP3受体（肌醇（1-，4-，5-）三磷酸肌醇受体IP_3.R_年代）位于ER膜和功能作为配体门控通道[81,82]。P的激活_3.R_年代IP3导致钙从ER的快速释放。相似地，ryanodine受体(R_yR_年代位于ER膜）钙释放通道也可能被下列导致经由这些通道钙的额外的释放脑缺血激活[82]。

2.8。库操纵细胞内钙进入

池操纵的钙内流（也称为电容钙条目）经由池操纵的钙通道是指穿过质膜的细胞外钙的流入（例如，ORAI，TRP通道）响应于ER细胞内钙释放和存储耗尽[83]。最近，这种钙进入机制被证实发生在脑缺血后，并导致神经元死亡[84]。在神经元中，存储操作的信道的激活由ER跨膜蛋白传感STIM2（基质相互作用分子），活化与相互作用并刺激池操纵的钙通道，其通过在调节。伯纳-ERRO等。[84]已经表明，从神经元STIM2敲除小鼠对缺氧更耐，并且所述小鼠显示更少以下局灶性缺血神经损伤。

3.脑缺血后神经元内钙稳态机制

3.1。钙atp酶泵

钙atp酶泵(或细胞膜钙atp酶泵;PMCA)服务调节细胞内钙水平积极驱逐钙出细胞。它对钙有较高的亲和力，但对钙的输送能力较低。它的结构由10个跨膜结构域组成，这些域形成了钙渗透性的孔，而3个细胞内循环调节其活性[85]。它由ATP驱动，每水解一个ATP分子，就会去除一个钙离子。有四种PMCA亚型(PMCA 1-4)与PMCA2和PMCA3，主要局限于大脑。在脑缺血期间，ATP生成减少导致PMCA活性降低[86]。此外，缺血诱导的半胱天冬酶激活可导致神经元细胞中PMCA的分裂和失活，从而导致钙超载[87]。因此，虽然PMCA是一种重要的神经元钙挤压机制，但缺血后神经元发生的细胞内生化变化会严重阻碍其活性。

3.2。钠钙交换器（钙退出模式）

在正常的生理条件下NCX用作钙挤出转运通过在向前或钙退出模式操作[88]。如上所述，虽然可能有情况时，它工作于在脑缺血的神经元钙输入模式;它很可能是在从最初的局部缺血损伤，并且其中所述交换器还没有被蛋白酶裂解的严重失活恢复细胞的主要钙外排机制[74]。例如，已经表明，钙蛋白酶抗性NCX2同种型的过表达，但不是在小脑颗粒神经元培养物钙蛋白酶敏感同种型NCX3降低谷氨酸诱导的钙内流和神经元死亡[89]。NCX活动的脑缺血的有益效果是通过数据显示，NCX敲除小鼠遭受更多的脑损伤全局和局部脑缺血以下进一步支持[72,73]。

4.总结

过量的细胞内钙内流是脑缺血后神经细胞死亡的主要诱因。这种内流是由一些重要的通道和转运体介导的。此外，细胞内储存的钙超载以及随后从这些储存中释放的钙会进一步加剧问题。相比之下，只有两种已知的机制允许钙出口(PMCA和NCX)，这两种机制都易受生化和/或蛋白水解失活的影响，这些失活是由缺血引起的细胞内紊乱引起的。这种不平衡被证明是缺血后神经元维持钙稳态能力的主要下降，最终导致其死亡。

尽管研究人员在理解这些重要的钙流入和流出的途径，特别是在病理情况下，如脑缺血取得了显著的进步，但并没有转化成任何临床治疗神经保护剂。然而，可以预见，钙流入和流出途径的进一步研究将最终使药物的设计操纵缺血而导致新的神经保护疗法神经细胞内钙水平。

致谢

这项研究是由神经外科，查尔斯爵士Gairdner医院(SCGH)， SCGH研究基金，以及澳大利亚神经肌肉研究所奖学金J. L. Cross资助的。也要感谢Kym Campbell的编辑协助。

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