上GI出血中的冬季蛋白酸是否存在作用？系统审查和荟萃分析

摘要

介绍．上消化道出血与发病率和死亡率的增加有关。氨甲环酸(TXA)是一种抗纤溶剂，被批准用于治疗与创伤相关的出血。有人认为氨甲环酸可能在上消化道出血中起作用。然而，目前还没有支持这一观点的建议。目的．本研究的目的是综合可用证据表明TXA对上GI出血的影响。方法和材料．对此进行了系统的回顾。检索PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central)等相关研究。采用随机效应meta分析确定与上消化道出血使用ttxa相关的主要和次要结果的风险比。结果．本系统综述共纳入8项研究。所有研究的患者总数为12994例，其中女性4550例(35%)，男性8444例(65%)。其中6项研究的参与者平均年龄为59.3岁;然而，在两项研究中，干预组和安慰剂组的平均年龄均未报道。所有研究均报道了TXA对死亡率的影响，风险比为0.95;然而，在95% CI范围为0.80至1.13的情况下，这在统计学上没有意义。6项研究报道了再出血率，风险比为0.64,95% CI为0.47 - 0.86，具有统计学意义。3项研究报道了不良血栓栓塞事件的风险，风险比为0.93;然而，95% CI从0.62扩展到1.39，因此没有统计学意义。 7 of the studies reported on the need for surgery, and the risk ratio was 0.59 and was statistically significant with a 95% CI ranging from 0.38 to 0.94.结论．综上所述，在上消化道出血中使用TXA似乎在降低再出血的风险和减少手术的需要方面有有益的效果。然而，我们没有发现输血需求、血栓栓塞事件风险或对死亡率的影响有统计学意义。未来的随机对照试验可能会阐明这些结果。

1.介绍

上消化道出血是指从Treitz韧带或十二指肠空肠弯曲近端消化道出血，它描述了小肠从十二指肠到空肠部分的过渡。急性严重消化道出血是全世界常见的死亡原因[1]，上gi出血比较低的gi出血更常见。上gi出血比较低的gi出血更常见，它还将更高的死亡率率接近10％，而较低的gi出血相比3％[2］.胃肠道出血还与干预、手术需求、住院时间延长和再出血风险相关的医疗成本增加相关[3.］.

全球大多数上消化道出血病例与消化性溃疡(PUD)有关;然而，这一发病率在全球范围内下降，仅次于广泛根除幽门螺杆菌（幽门螺旋杆菌）具有三重疗法。其他常见的疾病包括食道炎（传染病，炎症，嗜酸性，回流），胃炎（有或没有幽门螺旋杆菌作为病因因素)、血管异常(Dieulafoy病变、胃窦血管扩张)和静脉曲张出血[4］.

考虑到急性上消化道出血患者的发病率和死亡率的增加以及医疗费用的增加，许多研究已经应用到这一领域，以改善结果。自从内窥镜的出现，特别是治疗性内窥镜的出现，与急性上消化道出血相关的死亡率已经下降[5］.然而，在世界上许多资源匮乏的地区，先进内窥镜的获取存在公认的问题，导致急性上消化道出血患者的发病率和死亡率更高[6］.在这种情况下，似乎对氨甲环酸(TXA)作为辅助治疗这些患者的作用越来越感兴趣。

TXA是一种抗纤溶剂，获批用于治疗与创伤和重大产科出血相关的出血[7］.ttxa通过抑制纤溶酶对纤维蛋白的分解而起作用，从而维持初级血小板堵塞，从而使血栓得以维持[8］.它可以通过静脉输注或口口给出。它在创伤中的使用和益处已经很好地研究，即在崩溃2试验中[9］.

长期以来，人们直觉地认为，TXA可能在其他出血实例中发挥作用，如上消化道出血。然而，目前还没有支持这一观点的建议。

本研究的目的是综合可用证据表明TXA对上GI出血的影响。

2。材料和方法

2.1。研究瞄准与目标

本研究的目的是综合氨甲环酸治疗上消化道出血的有效证据。

研究的主要目标如下:(我)评估TXA与安慰剂对上消化道出血患者的死亡率、再出血率和不良事件的影响。不良事件的选择，基于文献综述，集中在血栓不良事件，考虑到TXA的作用机制。

研究的次要目标如下: (i)评估TXA与安慰剂对上消化道出血患者手术和输血需求的影响。

使用PICO模型设计搜索条件，详细定义见表1．

２.２.方法

2.2.1。研究设计

本研究是对已发表的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析。本系统综述的报告按照系统综述和荟萃分析(PRISMA)的首选报告项目(Preferred Reporting Items for systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA)声明。

2.2.2。资格标准

入选标准如下:（一世）随机对照临床试验(2)成人患者（定义取决于管辖权> 16或> 18）(3)怀疑或经内窥镜证实为上消化道出血(iv)干预：Tranexamic酸，静脉内或口服给药（v）比较器:安慰剂(vi)结果:必须报告主要结果和理想的次要结果

排除标准如下:儿科的参与者。

２.３.搜索策略

通过文献回顾，提出了详细的搜索策略。使用与氨甲环酸和上消化道出血相关的关键词和MeSH术语开发搜索串:(氨甲环酸)OR (TXA)和(上消化道出血)OR(上消化道出血)OR UGIB。这个搜索字符串应用于22的书目数据库^nd2019年6月:PubMed、EMBASE和Cochrane中央对照试验注册(Central)。这种书目数据库的组合是基于Bramer等人的发现而选择的[10]，以进行系统的审查。在研究选择过程中，我们选择使用谷歌scholar进行引文检索，如下所述。这确保了我们不太可能错过相关研究，同时限制了筛选的初步结果的数量。将上述搜索字符串的变体应用于相关临床试验注册中心(Clinicaltrials.gov、日本医学协会临床试验注册中心和欧盟临床试验注册中心)，以识别潜在的灰色文献。从一开始就搜索了所有数据库。

２.４.研究选择

去除重复项后，两位作者(E. Burke和P. Harkins)对所有确定的研究标题和摘要进行了独立筛选。选择了符合前面描述的纳入标准的摘要。如果一项研究的纳入有任何冲突，这是由第三作者解决(I. Ahmed)。然后对结果的研究进行全面审查，并确定纳入定性和定量分析的资格。任何与研究资格有关的冲突都以协商一致的方式解决。在完整的文章审查期间，手工检索参考文献，以识别在原始检索中未识别的任何研究。同样，使用谷歌Scholar对所有符合条件的文章再次进行引文搜索，以确保没有遗漏进一步的研究。

2．5．数据提取

两位作者(E. Burke和P. Harkins)使用预定的数据提取表格从选定的研究中独立提取数据。提取的数据包括研究方法、参与者特征、所采用的干预措施以及包括死亡率、再出血、不良血栓事件、手术需要和输血需求等结果。

2.6。偏倚评估风险

每项研究的偏倚质量和风险由两位作者(E. Burke和P. Harkins)使用Cochrane协作偏倚风险工具独立评估[11］.该工具评估每个研究对选择偏差、表现偏差、检测偏差、损耗偏差和报告偏差的敏感性。易感性分为低风险、高风险和不明确风险。用RevMan软件对结果进行了图形化描述。

2.7。总结措施和结果的综合

我们对所有合格的研究进行了定性评估(系统回顾)。使用meta分析对报告结果的合格研究进行了定量合成。

将TXA与安慰剂的研究合并在一起。然后提取每个结果(主要或次要)的相对风险和每组参与者的数量，以便于进行两两meta分析，以确定在比较TXA和安慰剂的效果时每个结果的风险比。风险比被用作两种方法的结果。

如果可获得比较TXA与对照的至少三项研究，则将它们与给定的结果进行比较（初级或二次）。注意避免在具有多种干预或控制臂的研究的情况下制作分析误差单位。

研究之间的统计异质性使用我²．一种 -值小于0.05被认为是显著的。

采用Cochrane协作指南，包括RevMan 5.3®统计软件对数据进行统计分析。

结果

３．１．研究选择

通过检索PubMed、EMBASE和Cochrane Central Register of Controlled Trials的文献数据库发现的文章数量为322篇。另外16篇文章是通过人工检索或谷歌Scholar上的引文检索找到的。在删除重复的文章后，需要筛选的原始文章数量为298篇。这些文章的标题和摘要的筛选是由E.伯克和P.哈金斯独立进行的。符合进一步评估标准的条款全文编号9。在这9个研究中，1个被排除，因为它没有使用定义的干预。因此，8项研究被纳入叙事合成的最终综述;所有这些都被认为适合纳入荟萃分析(图)1）.

还应该注意的是，最近的HALT-IT试验被纳入了这项研究，尽管它评估了TXA对胃肠道出血的总体影响，但并没有孤立于上消化道来源。这背后的原因是研究报告称超过89%的研究对象被认为有上消化道出血，因此这应该可以转化为我们的研究[12］.此外，这项研究是评估这一问题的同类研究中规模最大、最新的研究，因此它被认为是适当的，包括上述条款承认。

３．２．研究特点

包括的研究特征在表中详述2．本系统综述共纳入8项研究[12- - - - - -19］.参与研究的患者人数从47人到12009人不等。8项研究的患者总数为12994例，其中女性4550例(35%)，男性8444例(65%)。其中6项研究的参与者平均年龄为59.3岁;然而，在Cormack 1973年和Biggs 1976年的两项研究中，干预组和安慰剂组的平均年龄都没有报道。

所有纳入的研究都使用了相同的干预措施，即TXA;然而，在剂量、给药方法和治疗时间方面存在显著的异质性(见表)2）.所有的研究都使用安慰剂作为对照。

在主要和次要结果的报道方面，所有研究都报道了死亡率，6项研究报道了再出血率，只有3项研究报道了不良血栓栓塞事件，7项研究报道了手术的必要性，6项研究报道了输血需求。

3．3.偏倚评估风险

E. Burke和P. Harkins使用Cochrane协作偏倚风险工具独立评估偏倚风险方面的研究质量。结果概述在图中2和3.．

3．4．meta分析结果的合成

然后进行随机效应荟萃分析，以确定特定结果的风险比，将TXA组与安慰剂组进行比较。

所有8项研究都报道了死亡率作为结果。结果用森林图表示(图4）.这揭示了0.95的风险比，95％置信区间（CI）为0.80和1.13。的Z总体效应大小的统计量为0.58，但与a -值为0.56。包括的研究是均匀的，如证明我²值的0%。

3.4.1。重燃率

其中6项研究报道了再出血率作为结果。结果用森林图表示(图5）.这表明风险比为0.64,95%可信区间为0.47至0.86。的Z整体效果大小的统计数据为2.93，与a有统计学意义 -值0.003。包括的研究是均匀的，如证明我²值的0%。

3.4.2。不利的血栓栓塞事件

其中3项研究报道了不良血栓栓塞事件(即心肌梗死、脑血管意外和肺栓塞)。结果用森林图表示(图6）.这表明风险比为0.93,95%可信区间为0.62至1.39。的Z总体效应大小的统计量为0.34，但与a值为0.73。包括的研究是均匀的，如证明我²值的0%。

3.4.3。需要手术

其中7项研究报道了纳入研究的患者随后需要进行手术。结果用森林图表示(图7）.这表明风险比为0.59,95%可信区间为0.38至0.94。的Z总体效应大小的统计量为2.21，与a -值为0.03。纳入的研究是异质性的，证据是我²值的56%。

3.4.4。需要输血

其中6项研究报告了输血要求。结果用森林图表示(图8）.这表明风险比为0.99,95%可信区间为0.97至1.02。的Z总体效应大小的统计量为0.60，与a -值为0.55。包括的研究是均匀的，如证明我²值的0%。

4.讨论

ttxa是1962年由两位日本研究人员Shosuke和Utako在日本发现的[20.］.他们的研究集中在抑制纤维蛋白的酶分解。他们最初发现的具有这种能力的化学物质是AMCHA，后来被称为氨甲环酸(TXA) [21］.TXA是一种氨基酸赖氨酸的合成衍生物，通过阻断纤溶酶原与纤维蛋白赖氨酸残基的相互作用而抑制纤维蛋白溶解[22］.

最初，TXA作为一种可以用于治疗与牙科手术相关的轻度出血的药物上市。然而在1966年，还是在日本，Kobayashi和Sugiura发表了一篇论文，其中他们研究了氨甲环酸在产科出血中的作用[23］.他们的研究结果令人印象深刻，表明失血、输血需求和死亡风险显著降低。在这项开创性的研究之后，我们进行了多项研究，评估这种抗纤溶剂在多个不同领域的作用。与此同时，CRASH 2试验研究了TXA在创伤中的作用[24］.

到目前为止，TXA在上消化道出血中的作用还不是常规做法。我们广泛的文献检索确定了8个相关的随机对照试验，这些试验检验了TXA对上消化道出血的多种结果的影响。我们对这些研究的综述显示，在给药方式、TXA剂量和治疗时间方面，研究存在显著的异质性。这项系统的回顾和荟萃分析是第一次纳入了大型HALT-IT试验的数据。然而不幸的是，这项试验并没有特别关注上消化道出血，也没有评估一些主要和次要的结果。

我们的研究发现，在上消化道出血中使用TXA可以降低再出血率，风险比为0.64，有利于TXA组，95%可信区间为0.47 - 0.86;这在统计学上是有意义的。我们还可以说，在这种情况下使用TXA降低了该队列患者出现上消化道出血的手术需要，风险比为0.59，有利于TXA组，95% CI从0.38到0.94，证实了统计学意义。

然而，我们的结果与其余主要和次要结果的关系不太清楚。所有8项研究都报道了TXA对死亡率的影响;但由于95% CI范围为0.80 - 1.13，其效果在统计学上不显著。同样，在报道不良血栓栓塞事件风险的3项研究中，95% CI从0.62扩展到1.39，因此，再次没有统计学意义。此外，当我们考虑到评估ttxa对上消化道出血输血需求影响的6项研究时，0.99的风险比为0.97 - 1.02，因此没有统计学意义。

目前，还有两项研究评估TXA在上消化道出血中的作用。早期给药TXA对肝硬化并发急性上消化道出血患者的疗效和耐受性研究(EXARHOSE研究)目前正在纳入[25而在韩国进行的用于上消化道出血的氨甲环酸(TAUGIB)研究迄今已招募了414例患者[26］.TAUGIB和EXARHOSE两项研究的结果结合在一起，确实会为将来使用ttxa治疗上消化道出血提供信息。这些研究有望进一步阐明TXA对死亡率、不良血栓栓塞事件风险和输血需求的影响。

该本发明的系统评价和荟萃分析的局限性包括所包含的研究的异质性。异质性涉及样品尺寸，使用的剂量的剂量和治疗持续时间。在附录的研究中，还有一定程度的异质性，关于报告本综述的主要和二次结果。

5.结论

在上消化道出血中使用TXA确实可以降低再出血的风险并减少手术干预的需要。然而，其对死亡率、不良事件和输血要求的影响尚不清楚。未来的随机对照试验可能会阐明这些结果。

数据可用性

这些数据可以通过搜索策略免费获得，因为这是对已发表文章的系统回顾和荟萃分析。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. m.e. Van Leerdam， "急性上消化道出血的流行病学"最佳实践和研究临床胃肠病学第22卷第2期2，pp。209-224,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. S. A. Hearnshaw, R. F. A. Logan, D. Lowe, S. P. L. Travis, M. F. Murphy, and K. R. Palmer，“英国急性上消化道出血:2007年英国审计的患者特征、诊断和结果”，胆量，第60卷，第2期10, pp. 1327-1335, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. “上消化道出血危险因素在普通人群和骨关节炎患者中的患病率”，世界胃肠病学杂志第22卷第2期48，第10643页，2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. S. E. Roberts, L. A. Button, J. G. Williams，“上消化道出血的预后，”《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期12、Article ID e49507, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. J. R. Saltzman, L. L. Strate, V. Di Sena等，“内镜夹与联合治疗上消化道出血(PROTECCT-UGI出血)的前瞻性试验，”美国胃肠病学杂志号，第100卷。7，第1503-1508页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. C. Hassan，L. Aabakken，A. Ebigbo等，“与非洲国家的伙伴关系：欧洲胃肠内窥镜（ESGE） - 审议声明，”内镜国际开放，第6卷，第2期10, p. E1247, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. K.惠灵顿和a . J.瓦格斯塔夫，《氨甲环酸:对其用于月经过多治疗的回顾》，药物，第63卷，第2期13，第1417-1433页，2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. M.Hoylaerts，H.R.Ijnen和D. Collen，“促宁酸的抗纤维蛋白酸性作用的机制研究”生物化学与生物物理学报-一般科目，第673卷，第75 - 85,1981年。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. I. Roberts，D.Prieto-Merino和D. Manno，“育龄酸在出血创伤患者中的作用机制：崩溃-2审判中数据的探索性分析，”重症监护第18卷第2期6、2014年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. W. M. Bramer, M. L. Rethlefsen, J. Kleijnen, and O. H. Franco，“系统综述中文献搜索的最佳数据库组合:一项前瞻性探索性研究”，系统评价，第6卷，第2期1，第245页，2017年。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. J.P.T.Higgins，D.G.Altman，P.C.Getzsche等，“Cochrane Collaboration的工具，用于评估随机试验中偏差的风险”，“BMJ， vol. 343, p. 5928, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. I. Roberts, H. shakuri - still, a . Afolabi等，“大剂量24小时输注氨甲环酸对急性胃肠出血患者死亡和血栓栓塞事件的影响(HALT-IT):一项国际随机、双盲、安慰剂对照试验，”柳叶瓶，第395卷，第2期。10241页，1927-1936,2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. G. M. Hawkey, A. T. Cole, A. S. McIntyre, R. G. Long, C. J. Hawkey，“上消化道出血的药物治疗:内镜检查结果作为替代终点的价值，”胆量，第49卷，第49期。3，页372-379,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. C. C. von Holstein，S.B.Eriksson和R. Kallen，“胃和十二指肠出血的Tranexamic酸”，斯堪的纳维亚胃肠病学杂志，第137卷，第71-74页，1987。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. D. Bergqvist, S. Dahlgren和Y. Hessman，“上消化道大出血患者纤溶系统的局部抑制”，乌普萨拉医学科学杂志第85卷第1期2，页173-178,1980。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. a . Engqvist, O. Broström, F. v. Feilitzen等，“氨甲环酸在上消化道大出血中的作用:一项双盲研究，”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志第14卷第2期7，第839-844页，1979。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. J.C.Biggs，T.B. Hugh和A. J. Dodds，“Tranexamic酸和上胃肠出血 - 一个双盲试验”胆量，第十七卷，第二期9，第729-734页，1976。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. F. Cormack，A. J.Jouhar，R. R.Chakrabarti，以及G. R.Fearnley，“上胃肠酸tr ex acid酸，”柳叶瓶第301卷第1期1973年，第1207-1208页。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. S. F. Bagnenko和V. G. Verbitskiĭ，“抗纤维蛋白溶解治疗大规模溃疡性胃肠出血”，Khirurgiia.，第4卷，第42页，2011。视图:谷歌学者
20. C. D. Forbes，R. D. Barr，G.Reid等，“肺炎患者在血友病患者和圣诞疾病中对血液提取后的促进酸酸，”BMJ，第2卷，第2期5809，第311-313页，1972。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. L. Tengborn，M.Blombäck和E.Berntorp，“Tranexamic acid-旧药物仍然强大并进行复兴，”血栓形成的研究，第135卷，第2期2，页231-242,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. I. Roberts，“Tranexamic acid-A拯救生命中的食谱，”国际流行病学杂志，第40卷，第5期。5, p. 1145, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. T. Kobayashi和J. Sugiura，“一种新的强效抗纤溶剂氨甲环酸的效果，”日本妇产科学会杂志，卷。13，不。3，pp。157-167,1966。视图:谷歌学者
24. I. Roberts, H. Shakur, T. Coats等，“CRASH-2试验:氨甲环酸对创伤出血患者死亡、血管闭塞事件和输血需求影响的随机对照试验和经济评价，”卫生技术评估(温彻斯特，英国)，第十七卷，第二期10, p. 1, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. M. Heidet, R. Amathieu, E. Audureau等，“早期给氨甲环酸治疗肝硬化并发急性上消化道出血患者的疗效和耐受性:一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(EXARHOSE研究)的研究方案，”BMJ开放，第8卷，第2期8、文章编号e021943, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01713101．

版权

版权所有©2021 Eoghan Burke等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。