药物提取生产工艺的建模与优化

抽象的

药物提取生产工艺优化控制的目的是在满足质量要求的同时降低生产成本，提高经济效益。然而，模型的不确定性阻碍了德普模型的优化。因此，本文提出了一种考虑模型不确定性的策略。德普的力学模型首先在以前的工作中讨论。通过简化机构，建立了用于优化的预测模型。首先对单一提取工艺进行优化，但这被发现会导致草药的严重浪费。因此，对多提取过程进行了优化。为了控制模型中的不确定性，引入了数据驱动的迭代学习控制方法，通过调整运行变量来提高经济效益。最后，采用模糊参数调整来提高算法的收敛速度。通过一系列仿真验证了所提出的建模和优化策略的有效性。

1.介绍

药物提取或药物浸出是制药工业中最重要的操作之一。作为药物生产的基本和初级工艺，已被广泛应用于许多药用植物[1- - - - - -7]．在药物提取生产工艺(德普)中，用于固体药材的溶剂或化学试剂，其对药材中有效成分(EC)的溶解度高，而对不需要提取的成分的溶解度低。然后EC从药草组织中溶解出来，进入溶剂或化学试剂中[8]．提取的EC最终用于各种类型的药物，如颗粒剂、片剂和胶囊，在随后的制药过程中。

该生产工艺的缺点是萃取率低，物料浪费，能耗高。通过建模和工艺优化，在满足特定质量要求的同时，提高萃取率，降低生产成本，在理论研究和实际应用中都显得尤为重要。

药物提取工艺的优化越来越受到重视。例如，Alam等人[9研究了黄芩苷提取工艺参数的优化Embelia酷栗通过Box-Behnken设计的超声波辅助提取。Bochi等人[10在高水比条件下，优化了提取条件和花青素得率。Chen等[11]应用正交实验，以优化多糖的提取条件Ornithogalum caudatum河中的小岛。Chen等[12]，采用响应面法优化超声波辅助提取甜菜糖蜜中功能成分的实验条件。Bae等人[13]成功建立并验证了一种简单的同时测定茶叶中15种酚类化合物和咖啡因的定性定量方法，然后基于中心组合设计的响应面法优化了提取工艺。除了这些创新之外，许多学者对德普的理论和实践优化做出了巨大的贡献[3.，14- - - - - -16]．然而，许多此类报告都侧重于使用实验设计或模拟技术来优化提取条件。据作者所知，从提高整个生产过程的经济效益的角度来优化德普在文献中很少有报道。本文在前人研究的基础上建立了德普的机理模型，并针对德普的生产效率和生产成本等实际问题提出了优化策略。

为了实现这一优化，需要开发德普机制模型。这样的机理建模有几个重要的作用:首先，建模过程将分析药物提取过程的机理，确定其操作变量和质量指标，并分析它们之间的关系;其次，可以使用合适的模型来模拟实际生产过程，生成所需的数据并分析优化结果。作为一个实际的模拟器，机理模型应该能够将EC和挥发油的提取效率(质量指标)与操作变量(提取罐底部和侧面的蒸汽流量和提取时间)联系起来。

德普的机理建模主要包括以下几个部分的建模:萃取罐，EC传质过程，挥发油回收，油水分离器效率。已经建立了一个描述温度和液位随时间变化的萃取罐的数学模型[17]．由于药物浸出传质过程的原理和机理与金属浸出传质过程非常相似，因此金属浸出的机理模型[3.，18- - - - - -22在建立EC的传质模型时可作为参考。此外，Han等推导了挥发油的扩散速率方程，建立了挥发油回收的机理模型[23]．最后，引入油水分离器的效率来描述一定直径油滴的分离效率[24]．结合上述力学模型对整个德普进行仿真，通过一系列仿真验证了该方法的合理性和有效性。本文提出的德普模型的创新和贡献可以概括为以下几点。首先，我们扩展了浸出过程的建模方法来模拟ECs的传质过程。其次，通过整合之前研究中描述的四个离散组件，我们提出了一个综合的德普机制建模框架。

这种优化除了需要一个机械模型外，还需要一个预测模型。本文将建立的机制简化为预测模型。以单位时间的经济效益为优化目标，以抽油罐底部和侧边的蒸汽流量和抽油时间为决策变量。在一定质量约束条件下，建立了优化模型。几种经典的优化算法，如粒子群算法[25，26]、差异进化(DE) [27和人工蜂群(ABC) [28，来求解此优化问题。通过对这些算法的比较，发现粒子群算法在确定最优解方面的性能最好。因此，采用粒子群算法对该优化问题进行求解，得到最优的经济效益和相应的参数，包括最优的质量指标和运行变量。本工作首先考虑单个提取过程的优化。但在这种情况下，EC的提取效率很低，导致中药材的严重浪费。研究了多萃取过程的优化控制问题。在多次提取过程中，提取频率定义为药材被提取的次数。然而，从经济效益来看，最佳提取频率是未知的。因此，在建立优化问题时，将提取频率作为决策变量之一。注意，在这个问题中提取频率是一个整数。

多萃取过程的最优经济效益建立在预测模型的基础上，而实际的最优经济效益可通过将最佳操作变量代入机理模型计算得到。最优经济效益的预测值与实际值存在一定差异。然而，在实践中，不太可能用一个过程模型精确地(甚至近似地)模拟实际的生产过程[29，30.]．这种模型的不确定性阻碍了流程优化，因此模型给出的“最优”值不一定意味着“流程最优”[31]．

迭代学习控制(ILC)是高度有效的控制系统的重复操作，精确跟踪目标轨迹。由于对重复跟踪任务具有良好的学习能力，因此在重复工业过程中得到了广泛的应用[32- - - - - -34]．最近，有人提出了数据驱动的ILC方法来处理复杂的实际系统[35- - - - - -37]．控制方案是数据驱动的，因为没有明确的模型信息或训练过程，只有测量到的输入和输出数据用于控制器的设计、分析和实现[36]．数据驱动最优终端ILC (data-driven optimal terminal ILC, DDOTILC)就是其中一种方法，其工作原理是控制律只使用终端输出跟踪误差进行更新[35]．本文采用DDOTILC对德普进行迭代优化控制，通过在线调整运行变量来克服模型的不确定性。然后在DDOTILC中对参数进行模糊自适应调整，以提高收敛速度。该方法通过调整操作变量，降低了模型的不确定性，提高了经济效益。

2.药物提取工艺原理及生产工艺

2．1．药物提取工艺原理

2．1．1．有效成分的传质理论

药物萃取是一种固液萃取。因此，传质原理和计算方法遵循图中所示的固液提取系统模型1．假设药草颗粒由溶质(EC)和惰性载体(药渣)组成，故固液萃取体系由溶质、溶剂和惰性固体组成。此外，固相颗粒与液相界面处存在气液膜。一般认为，传质过程可分为图中所示的五个步骤1［3.，8]：（1）溶剂在草本颗粒表面的扩散（2）溶剂从药草表面渗透到内部的过程(3）药草颗粒内EC的溶解（4）EC从药草颗粒内部向表面扩散(内扩散)（5）EC从药草颗粒表面扩散到溶剂的气液膜(外扩散)。

2．1．2．挥发油回收理论

挥发油(Volatile oil, VO)，又称精油，是对植物中挥发性和油性成分的通称。VOs不溶于水，可与水蒸气一起蒸馏出来。在萃取过程中，VO的回收分为以下三个步骤(见图)2)：（1）内部扩散:随着温度的升高，VOs从内部向固体草本粒子的外表面扩散（2）外扩散:VOs穿过气液膜从固体颗粒表面向水蒸气扩散(3）气液转变:VOs和水蒸气进入冷凝器，冷凝成液相，然后通过油水分离器将VOs与水分离。

2．2．药物提取工艺的生产工艺

一般来说，德普包括以下三个步骤。

(1)中药原料的预处理．在这个过程中，药草材料被粉碎，并在水中浸泡一段时间，使药草组织膨胀。这种预处理加速了萃取过程中EC的溶解和扩散。

(2)提取．该工序是德普最重要的工序，涉及的设备有萃取罐、冷凝器、气液分离器、油水分离器、过滤器等(见图)3.）.在此过程中，将经过预处理的草本材料放入萃取罐，通过罐底和罐侧加入蒸汽。随着温度的升高，草本颗粒中的有价值成分，如EC和VO，分别会不断扩散到提取液和水蒸气中。对于一批中草药原料来说，单次提取工艺很难获得合格的EC和VO收率。因此，需要多次提取，以防止原料的浪费。

(3)分离．在此过程中，利用过滤器和油水分离器分别从药渣和蒸汽中分离出含有EC和VO的饲料液。然后，进料液和VO被送至下一阶段进行进一步处理。

EC和VO的萃取效率是德普的主要质量指标。影响这些指标的因素很多，如药材颗粒半径、提取温度、提取时间、浓度差、固液接触条件等。为达到德普优化的目的，本研究探讨了萃取罐底部和侧面蒸汽流量以及萃取时间对萃取效率的影响。

3.药物提取生产过程的机理建模

德普是一个复杂的传热传质过程，其机理模型主要包括以下几个部分:药物萃取罐的数学模型、EC的传质模型、VO循环的机理模型和油水分离器的效率模型。德普的机制建模工作基于以下假设:（1）草本颗粒破碎后呈球形。（2）溶剂中的草药材料的EC在全搅拌的条件下均匀地分布。(3）草本颗粒外层的EC先扩散到溶剂，然后内层的EC扩散到外层，再扩散到溶剂。

3．1.药物提取罐的数学建模

根据质量守恒和能量守恒的原理，建立了抽液罐的机械模型[17]．在这个模型中，液位和料液温度抽汽槽内的蒸汽流量可根据抽汽槽底部和侧面的蒸汽流量计算，，，以及提取时间．提取时间的液位和温度的变化可以表示为

VO和蒸汽的混合流动假设与?有非线性关系：

本模型使用的符号如下:，:抽水箱底部和侧面的蒸汽流量分别;: VO与蒸汽的混合流;:进入抽汽罐前的蒸汽温度;:料液比热容;:水的比热容;:水(由蒸汽液化)与蒸汽的体积比;:标准大气压下的标准蒸气液化热;:抽油槽横截面积。

3．2．有效成分传质过程的数学模型

本节详细描述了EC的传质过程2，其中指出，转移可分为五个步骤。在通常的萃取过程中，溶剂的渗透和溶质的溶解并不是控制因素，因此可以忽略。扩散过程无疑对传质速度有决定性的影响。因此，在传质过程的建模中，主要考虑了外扩散和内扩散。

外扩散，又称液膜扩散，是传质的主要阻力。气膜不会影响传质过程，因此在建模过程中忽略气膜，如图虚线所示1．内扩散是含EC粒子的收缩核心过程，如图所示1．在本研究中，利用金属矿石浸出过程中的未反应缩核理论，药物浸出过程可以近似地视为金属矿物的浸出，尽管反应过程不同。当外层的EC扩散到萃取溶剂时，不溶性组分留在固体颗粒表面。因此，固体颗粒被一层由不溶性成分组成的灰色层所包围，如图所示1．然后内部EC通过内部扩散扩散到固体颗粒表面，之后固体颗粒表面的这部分EC再次扩散到溶剂中。重复这个过程，未抽出的核心将逐渐缩小。

萃取过程的扩散速率可表示为[3.，18- - - - - -20.］ 在哪里为从固体药草颗粒中提取的EC的质量，为单位时间内从固体草本颗粒扩散到溶剂的EC质量，表示固相与液相界面的面积为提取时间。

假设内扩散和外扩散是串联发生的，则可应用加性阻力定律[3.，21，22]： 在哪里为EC在固体颗粒表面液膜中的溶解度;为萃取溶剂中EC的瞬时浓度;和分别表示EC通过液膜和固体颗粒内部的扩散系数;和分别表示原固体粒子半径和固体粒子随核逐渐缩小的半径;和表示液膜厚度(见图)1）.此外,是内扩散系数(1/是内部扩散阻力)和是外部扩散系数(1/为外扩散阻力)。的参数和是由

结合萃取罐的模型，可以得出

基于(1)， (4)， (5)和(7)，我们有

扩散系数可按如下方法确定。

(1)对于含有EC大分子的溶液，外扩散系数由

在溶液中EC的电阻保持不变可由Stokes方程计算:

结合(9)和(10),我们得到 在哪里是玻尔兹曼常数，是EC分子的运动速度，和为溶剂的粘度。

(2)对于含有EC小分子的稀溶液，外扩散系数一般用Wilke方程表示[38]： 在哪里为溶剂的缔合参数，溶剂的分子量，和为EC的分子体积。在这项工作中，(12)用于计算扩散系数．

（3）固体颗粒内部的EC内部扩散系数是由[39］ 在哪里和分别为固体颗粒内部孔洞的孔隙度和弯曲度。

另一个方程将含有EC的固体颗粒的半径与内部扩散系数联系起来，即液膜中EC的浓度和萃取溶剂中EC的瞬时浓度［39]：

3．3.挥发油循环利用的机理建模

本节介绍了VO的回收原理2．由于内扩散发生在同一阶段，所以可以忽略。而VO从固相(固相颗粒)表面扩散到气相(水蒸气)的外扩散过程是相间扩散。这种外部扩散是控制扩散速度的主要因素。由于VO不溶于水，因此可以忽略其在液相中的显式扩散，如图虚线所示2．因此，对外扩散的阻力主要发生在气膜中[40]．扩散速度表示为[40］ 在哪里为固体草本颗粒中VO的浓度，为气相传质膜系数，是气相中的VO浓度，和为气膜中VO的浓度。假设如下:

(1)由于气相中的VO会随着水蒸气不断进入冷凝器，．

(2)固相中VO浓度与气膜中VO浓度呈线性平衡关系;也就是说,［23),是常系数。

等式（15)可以表示为 在哪里 在这系数是常数吗为气膜厚度。

在液体密度方面，VO密度随进料液温度的升高而降低增加。可以计算VO密度 在哪里VO和密度是多少常系数。

3．4．油水分离器效率的机理建模

油水分离器在重力作用下，利用油水之间的密度差，实现油水在静态或流动状态下的分离。液滴在分散相中的运动状态可用斯托克斯定律来描述[24]： 在哪里为油滴的上升速度，是水的密度，为重力加速度，油滴的直径，和是水的粘度。

根据浅层油藏理论，可以确定一定直径油滴的分离效率[41] 在哪里油滴直径的提升效率是多少，油层的升降面积是多少为油水混合物的流动。

分离效率是任何油水分离器的关键性能指标，可表示为: 在哪里和分别为分离器出口含油量和入口含油量。

3．5．建立了药物提取生产过程的机理模型

为方便计算，将模型中的微分方程离散，得到一组代数方程。取萃取槽液面模型，计算得到 在哪里为采样周期。

因此，采样时的液位是 在哪里

同样，料液温度的离散模型为

EC浓度的离散模型为 在哪里 VO浓度的离散模型为

假设提取时间可划分为6个等间隔，因此整个药物提取过程有13个输入变量:提取罐底部6个蒸汽流()，六股蒸汽在抽水箱()，提取时间．输出变量为EC和VO的提取率(，其萃取效率()，以及蒸汽的总消耗量．

EC的提取率及其萃取效率可以表示为 在哪里为一批药材中EC的总质量，本研究中我们认为为25 kg。

相邻采样周期间萃取槽内VO的降低量为

因此，VO的循环收率及其萃取效率的计算公式如下: 在哪里请问这批药材的VO总质量，假设为36公斤，和

蒸汽的总消耗是由

总之，DEPP机械模型的输入和输出变量可以表示为

为验证所建立的机理模型的合理性和有效性，进行了多次仿真。数字4显示蒸汽流动对模型输出的影响。在这个模拟中，所有的蒸汽流量是相同的，其他的操作或状态条件保持不变。例如,h。机械模型中使用的参数如表所示1．

从图4，可以看出，EC和VO的萃取率随着蒸汽流量的增加而增加，直到达到各自的平衡状态，而蒸汽消耗则呈逐渐的线性上升。首先，在其他参数固定的情况下，蒸汽流量的增加导致料液温度升高，从而导致扩散系数的增加，加速了EC的萃取。但当温度达到稳定值时，由于原料液的特性，当溶剂中EC的浓度等于其在该温度下的溶解度时，EC的萃取会逐渐减慢，最终停止。VO的循环与EC的循环趋势相似，但出现这种平衡状态的原因是在这个温度下VO已经被充分萃取。

提取时间对模型输出的效果绘制在图中5．在这个模拟中，假设所有其他操作或状态条件保持不变，蒸汽流量设为，和．可以看出，EC和VO的萃取率随着萃取时间的增加而增加，直到达到平衡状态。随着萃取时间的增加，料液吸收的热量会继续增加，从而导致料液温度的增加。分析结果与分析不同蒸汽流量的影响相似。

4.药物提取生产工艺的优化

4．1.预测模型参数的辨识

为了进行这种优化，建立了德普的预测模型。该模型将操作变量(萃取罐底部和侧面的蒸汽流量和萃取时间)与EC和VO的萃取效率联系起来。本文对所建立的机理模型进行了简化，给出了一个预测模型。进行了以下简化。

(1)模拟抽汽罐时，混合汽流之间的非线性关系和温度线性化;也就是说,,在那里，是要识别的参数。

(2)由于内扩散对传质的影响小于外扩散，因此忽略内扩散以简化力学模型。

因此，预测模型之间的差异和机械模型可以被描述为 机械性模型的其他部分保留在预测模型中。

预测了不同操作条件下的萃取效率必须确定。采用了最佳拟合方法在(34)是最能预测实际德普数据的值[42]．以EC和VO的提取效率作为参数识别的标准。预测模型的识别算法如下:

步骤1。 工艺数据集()是按机械模型制作的,在这为操作变量和的向量为EC和VO萃取效率的矢量;也就是说,，．

步骤2。插入为预测模型为了获得预测的提取效率，如下所示：

步骤3。参数，通过优化算法使提取效率的误差平方和(SSE)目标函数最小:

我们解决了(37)，并比较了不同算法的性能。算法被执行时间和结果是平均的。优化结果如表所示2，可以看出，粒子群算法在求解优化问题时取得了最好的性能。

4．2．单次萃取优化

以单位时间的经济效益为优化目标，以运行变量为决策变量。考虑经济收入和生产消费(包括EC和VO的经济收入以及中草药和蒸汽的消费成本)，基于预测模型建立优化模型如下: 在哪里，，,EC, VO, steam, herb materials的价格是and吗是一批草药材料的重量。此模型中的参数和约束列于表中3.和4,分别。分别执行PSO、DE和ABC算法10次，确定(38)，计算结果见表5．优化结果再次验证了粒子群算法对所考虑问题的优越性。

PSO对各运行变量的最优值列于表中6．将最佳操作条件应用于单一提取工艺，输出指标如表所示7．另外，EC和VO的萃取率和蒸汽消耗的变化如图所示6．

由图可知，在单次萃取的初始阶段，EC的质量随着萃取时间的增加而增加，但当达到平衡状态时，增加的速度逐渐放缓。这是因为提取液中EC的浓度已达到饱和溶解度，即使继续提取，也不会再从药材中提取EC。

在初始0.75小时内也存在相对小的vo的循环率，因为提取罐中的温度太低而不能沸腾，并且它很少可以挥发并在初始阶段的初始阶段中挥发。当温度达到VO的沸点时，其循环产量呈指数增长。随着提取的进展，草药中残留的vo较少，循环率的越来越大的趋势变慢，直至提取所有VO。

实际结果见表7然而，暗示EC的提取效率仅为35.28％，因此大多数EC尚未提取。因此，尽管存在显着的经济效益，但质量限制不能满足。根据国家生产管理法规，禁止如此巨大的草药材料浪费，需要多表达过程来避免浪费原料。

4．3．优化Multiextraction

随着提取过程的进展，提取温度并不总是随着操作变量的增加而上升。这是因为饲料液的自调节特性。如上所述，进料液中EC的浓度将达到最大值，并且仅VO将与萃取一起再循环。这导致EC的低提取效率在单一提取箱中。因此，为了避免这种情况，应终止第一萃取，并且含有EC的进料液体应通过过滤器与固体草本分离。此后，可以将一定量的新溶剂加入到提取罐中，并且可以进行第二萃取。取决于草药中EC的总含量及其在溶剂中的溶解度，需要至少三种萃取来除去所有EC。Multiextraction过程的示意图如图所示7，其中每个提取代表一个单独的提取。基于多重提取的原理，任何剩余的质量指标都在之后以VO的总残余质量和EC未提取核的半径作为初始输入条件提取，在哪里．根据该原理，可以开发用于多表达过程的预测模型。

在开发多提取场景的预测模型时，提取频率被视为操作变量之一(）.本研究分别建立了三种、四种、五种提取液的预测模型。我们现在描述了三次提取模型;4和5提取的建模方法是类似的。三个提取案例由三个单个提取组成，每个提取都有前面描述的13个输入变量。因此，三提取预测模型中有39个输入变量: 在哪里操作变量的向量在吗第一次提取

三种萃取方法的预测产量，包括EC和VO的总萃取率、蒸汽消耗和萃取效率，可计算为

因此，三次提取的预测模型可以概括为

开发预测模型后5，将提取频率作为决策变量之一，推导出多提取的优化模型:

在此优化模型中，提取频率被视为决策变量之一（）.在解决此优化问题时必须仔细处理决策变量。例如，何时，决策变量向量可以表示为 在哪里．同样的,当．

粒子群算法在解决这类优化问题中的优势已经被多次验证，在这里不做讨论。PSO算法中使用的参数如表所示8， PSO方法运行10次得到的最优多提取解如表所示9．

从表9，可知最优提取频率为3，故第四次和第五次提取的操作变量均为零。将这些优化操作变量应用于多萃取过程的机理模型中，计算实际产量指标和经济效益。结果及其预测值见表10．然而，由于预测模型的固有误差，在实际过程中很难达到最优的经济效益。表中的结果10表明预测的经济效益和实际经济效益之间存在6.4%的差异，这意味着“模型中最优”可能不等于前面提到的“过程中最优”。这种模型的不确定性阻碍了多提取过程的优化。因此，正如本节所讨论的5，采用ILC方法克服模型的不确定性问题。

5.利用迭代学习控制克服模型不确定性

为了消除模型不确定性的影响，可以利用数值优化的迭代性质和某些重复性质。为了提高经济效益，引入了ILC的思想。在这项研究中，我们使用了DDOTILC和控制律(见[35]细节): 在哪里,正的常数;批处理的迭代数和是他们的终结时刻;估计的伪偏导数是th批处理过程;和为输出的终端跟踪误差。

在该方法的应用中，将经济效益作为终端输出，在线调整运行变量以提高经济效益。期望的经济效益设为通过求解(43）.(45)列于表中11．图中的蓝色曲线8描述了DDOTILC下经济效益的演变。结果表明，经6批处理后，实际经济效益提高了1.5%，部分提高了经济效益，但仍未达到预期经济效益。此外，萃取效率随经济效益的增加而降低，如图所示8．当提取效率达到一定阈值时，经济效益与EC和VO的提取率成反比，因为提取剩余EC和VO的成本远大于额外收入。因此，最优的经济效益可能并不对应于调整操作变量以最大限度地提取EC和VO。

参数的设置会影响ILC的收敛速度，最好的参数设置应该能够随着跟踪误差和系统输出的变化而自适应改变。在本研究中，参数在(45)虽然在范围内有模糊的自适应调整[]．通过调整可以改变经济效益的收敛速度．当经济效益跟踪误差及其变化量的绝对值较大时也应该很高。此外，价值应随着跟踪误差绝对值及其变化量的减小而减小。根据这一原则，制定模糊平差规则如表所示12,在那里和分别表示经济效益跟踪误差的绝对值及其变化量。的隶属函数,如图所示9．图中第一个红色曲线8给出了基于参数模糊调整的经济效益轨迹，验证了模糊调整DDOTILC方法的优越性。在这个模拟过程中,．

6.结论

提出了一种针对德普的机械建模和优化控制策略。首先，在前人研究的基础上，建立了药物提取过程的机理模型，模拟实际生产过程和生产过程数据。通过仿真验证了该机构模型的合理性和有效性。通过简化机械模型中的一些过程，建立了一个预测模型。仿真结果验证了该预测模型的有效性。首先对单次提取进行了工艺优化，结果表明，EC提取率极低，中药材浪费严重，但经济效益较好。根据国家生产管理规定，禁止浪费原材料。在此基础上，对多萃取过程进行了工艺优化。然而，模型的不确定性阻碍了这种优化。因此，采用DDOTILC方法部分克服了模型的不确定性。 The simulation results indicate that the economic benefit can be improved by 1.5%. Finally, the idea of fuzzy adjustment was introduced to adaptively adjust the parameter，提高了经济效益的收敛速度。仿真结果表明，所提出的建模和优化控制方法能够有效地解决德普在实际应用中遇到的问题。

所提出的建模与优化控制策略对预测模型精度要求较低，易于在实际应用中实现。本文的研究是建立在一个机械模型的基础上，以模拟实际的德普和产生的过程数据。但是，目前还没有来自制药企业的实证研究来检验模型和方法的有效性。所有参数用于机械建模,提取罐等设备参数和状态参数的德普,对应于实际的生产情况,所以这项工作中提出的模型能够模拟实际的德普,它是合理的测试通过模拟方法的有效性。本研究的第二个局限性是，模糊规则需要根据实际情况来确定。例如，的初始范围在应用DDOTILC时，必须根据实际的DEPP场景进行设置。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

致谢

感谢国家自然科学基金资助项目(61374147、61004083、61203103)和中央高校基本科研业务费资助项目(N150402001、N120404014)对本文研究的支持。

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