振动声刺激对失眠患者功能连通性影响的fMRI研究

抽象的

背景．众所周知，汽车和火车等车辆的振动和听觉刺激可以帮助造成睡眠。最近的文献表明，特定类型的振动和声学刺激可能有助于促进睡眠，但这尚未用神经影像体进行测试。因此，本研究的目的是观察蛛旋声刺激（提供振动和听觉刺激）对使用静态功能磁共振成像（RS-FMRI）的脑功能的变化的影响，并比较这些改进的改进睡眠于失眠症。方法．对于这项研究，随机分配30例失眠患者，以获得一个月的植入刺激或置于待客控制中。评估患者的定性睡眠问卷和测量患者，用戏法表演测量睡眠持续时间。此外，患者接受了RS-FMRI评估功能连通性。结果．结果表明，接受醋神声刺激的患者在测量的睡眠时间内具有显着改善，以及失眠症严重指数问卷的分数。此外，与蚓部，小脑半球，丘脑，传感器区域，核心腺和预逆转皮层相关联的功能性连通性有重大变化。结论．这项研究的结果表明，振动声学刺激改变了大脑的功能连接，并改善了失眠患者的睡眠。

1.介绍

失眠是一个主要的，长期问题影响所有人的30％，并导致功能和生产力的显着损失[1，2］．失眠的原因有很多，但基本上所有的原因都与神经元活动的改变有关，特别是在丘脑、前额皮质、顶叶、脑干、小脑和尾状核等结构中。研究表明，神经元活动的改变，特别是持续的高觉醒状态，会导致失眠[3.因此，原发性失眠可能是一种最终的共同途径，它是由以下相互作用发展而来的:一种天生的易受唤醒和诱导睡眠的大脑活动之间的不平衡的脆弱性，以及各种外部和内部的压力源，这些压力源使大脑中的过度唤醒机制持续存在[3.］．长期失眠还可能导致神经生理变化的改变，这与随后的认知或情绪问题有关[4，5］．睡眠质量或数量受损，失眠，可能是由神经生理学的变化引起的，例如丘脑等结构之间神经元通信的改变，例如丘脑和各种皮质区域的改变[6[可能反映在功能性神经影像中，虽然这是一个欠有化区域。若干作者提出，靶向普遍的古静态状态的疗法可能在失眠管理中有用[3.，7］．因此，目前的研究集中在失眠的潜在因果性高唤醒机制上，试图通过外部听觉和振动刺激来调节这一病理生理过程，旨在引导脑电波并改善睡眠(见章节)2．3）。此外，本研究的目标是观察功能连接的变化，这可能有助于证明最终受这些外部刺激影响的特定脑结构。

许多失眠患者都服用药物来促进睡眠，但这可能会导致睡眠结构扭曲，并有潜在的副作用。某些促进睡眠的药物，如苯二氮卓类催眠药，可以减少慢波睡眠比例，从而改变睡眠结构[8］．非药理学方法可能是有利的，特别是如果它们能够改善大脑功能连接而不产生这些药物的副作用。

一种改善睡眠和恢复自然大脑睡眠结构的方法是使用振动和听觉刺激，目的是减少导致失眠的过度兴奋机制[9］．人们早就注意到，许多人在汽车和火车上睡着时，通常会伴随着声音刺激而产生振动[10］．尽管运行汽车或火车的振动通常包括波形中的大于10mm的幅度，但由于运动疾病，在大部分的较大部分的人工产生的连续大振幅刺激下几乎不可能睡眠。此外，频率为2.0 Hz或更大的振动可能无法促进睡眠[11］．因此，每个方向的最大振幅和频率分别定义为10 mm和2.0 Hz。一项探索使用振动床睡觉的相关研究发现，在垂直和水平方向上的低振幅振动都能改善睡眠。在振幅为2.4 mm至7.5 mm的垂直和水平刺激下，平均睡眠潜伏期均得到相应改善[12］．

已经观察到身体的各种形式的振动和声学刺激以主观改善了一个感觉如何[13，14］．听觉刺激似乎改变脑波模式，可以在脑电图（EEG）上增强Δ模式（睡眠状态的重要组成部分）[15］．另一项研究表明，听觉刺激会增强睡眠纺锤波，从而增强睡眠[16］．此外，若干小试点研究利用慢性失眠患者进行视听刺激，发现失眠症症状和睡眠质量的显着改善[17，18］．另一种方法是利用从脑电图模式发展而来的音乐，类似地发现失眠症患者的睡眠模式有实质性的改善[19］．个别研究以及系统综述和荟萃分析表明，听音乐也被证明有助于促进睡眠[20.- - - - - -23］．

在目前的研究中，我们决定利用一个包括听觉和振动刺激(即振动声刺激)的程序来尝试使用与上述机制类似的机制来促进睡眠，主要针对增加的波。我们假设，如果这种方法能改善睡眠，这将反映在参与调节睡眠的结构之间的功能连接的改变上。一些学者推荐使用神经成像技术来更好地评估睡眠障碍的治疗方法[24］．因此，该项目的目的是评估醋发声刺激是否对脑功能连通性具有生理作用，并将这些变化与失眠水平的变化相关。

功能性核磁共振成像研究显示，失眠症患者的几个大脑区域发生了变化。一项对21名患有原发性失眠症的老年人进行的研究表明，与睡眠良好的人相比，在进行认知任务时，患者的左侧前额叶皮层和左侧额下回的活动减弱[25］．经过6周的多模态非药物治疗，在类别流畅性任务中，内侧前额叶皮层的激活部分恢复，在字母流畅性任务中，额下回的激活部分恢复。其他功能磁共振成像研究比较了失眠患者和对照组的功能连接，发现了与岛叶皮层、中额回、前额叶皮层、顶叶(尤其是楔前叶)和尾状核头部的联系[26，27］．此外，小脑和各种皮质结构之间的功能性连通性被失眠患者改变了[28］．

使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET），Nofzinger等，评估功能。表明，与健康对照组的初级失眠患者脱脂代谢较低，皮质（双侧前部，左侧颞段和榫齿皮质）和皮质区域（丘脑和脑干网状形成）[29］．此外，这些研究还发现了失眠患者前额叶失活的证据。虽然在失眠患者中功能连接和大脑代谢之间的关系尚不清楚，但两种类型的研究结果都表明，失眠有实质性的神经生理效应。基于上述成像研究，我们假设振动和听觉刺激程序可能会直接影响大脑中接受这些刺激的区域(包括小脑、感觉运动区、和听觉皮层)，并间接影响大脑中支持认知或情感功能的区域(如前额叶皮层、顶叶、杏仁核和伏隔核)。

鉴于上述发现，这项初步研究的目的是评估振动声学刺激计划是否会改变失眠症患者的大脑生理学，通过静息状态fMRI (rs-fMRI)测量功能连接，以及这些变化是否与改善睡眠有关。因此，本研究首先对患者进行静息血氧水平依赖(BOLD)功能连接分析，然后在患者完成振动声刺激方案后进行分析。在完成振动声刺激程序后，我们还观察了睡眠时间和睡眠质量的变化。

2。材料和方法

2.1。概述

所有患者都得到了详细的研究解释，允许提出任何问题，然后签署知情同意书，该同意书由托马斯·杰斐逊大学机构审查委员会批准。这项研究不符合在临床试验网站上列出的标准，因为它不涉及试验药物或设备的测试。我们招募了36名符合纳入标准的患者。根据《诊断与统计手册5》的标准，患者必须在过去3个月有失眠病史(由于治疗干预是在入睡和醒时使用，所以允许患者有初始或中期失眠);年龄18-80岁;没有其他预先存在和积极存在的重大医疗、神经或心理障碍;既往无脑外科手术或可能使脑部扫描结果难以解释的颅内异常;不能怀孕或哺乳;没有什么可以抑制或阻碍躺在扫描仪中(例如，幽闭恐惧症或 ）;身体里没有金属或其他原因导致他们无法接受磁共振成像。允许患者有轻微的、稳定的健康问题，应该不会对脑血流量产生实质性影响(例如，控制高血压、控制甲状腺状况或控制糖尿病)。此外，患者被允许在最初的摄入量时服用药物或补充剂，但必须在至少1个月的稳定剂量方案中，并在参与研究期间一直使用该方案，除非因医疗原因需要改变。在整个队列中，3例患者服用甲状腺药物，2例患者服用胆固醇药物，2例患者服用降压药物，1例患者服用安非他酮，1例患者服用安非他明/右旋安非他明多年。

2.2。主题

符合纳入标准的受试者进行了初始睡眠评估(见下文)，同时进行了休息状态BOLD功能磁共振成像。受试者随后以2:1的方式随机分为积极组或候补对照组。39例患者中，30例患者完成了研究(2例患者无法耐受扫描，4例患者因档期冲突退出，3例患者因不明原因退出)。表中提供了两组完成研究的受试者的人口统计学信息和睡眠前后数据1．

醋发声刺激组接受了一个月的听觉和振动刺激，然后在初始评估期间进行了相同的成像和睡眠评估。最初评估了待客控制组，然后在一个月后进行相同的成像和睡眠评估。然后，候补人士组织有机会在不收取一个月内接收听觉和振动刺激计划，而无需额外扫描。

2.3。听觉和振动刺激

对于振动声刺激，我们使用Theracoustic振动声健康系统™3.0(参见http://www.theracoustic.com/）。制造商报告的总体目标是帮助将大脑的电波频率纳入与睡眠相关的那些。几项研究表明，弱正弦波电场有助于在体外纳入缓慢振荡[30.]而这种类型的缓慢振荡非常类似于慢波睡眠期间的活动模式[31，32］．这些研究人员得出的结论是，弱的、恒定的正弦波场增强并诱导了慢振荡。以类似的方式，在目前的研究系统中使用的程序主要使用正弦波模式提供听觉和振动刺激。所使用的具体程序包括两个部分。

第一个组成部分涉及偶联刺激，其中患者达到Marcus综合健康研究所，以获得有针对性的24分钟的纵传学计划，以在与放松状态相关的θ波浪的频率下提供正弦波的听觉和振动刺激（8-10 Hz），幅度在0到5毫米之间。这是使用组合的多通道谐波和vibroonoustic数字音频系统来执行，该系统包含在舒适的躺椅中。第二个音频组件是一个60分钟的音频程序，旨在帮助主题在频率的达到Δ波浪范围内纳入他们的大脑。音频程序通过高保真数字音频播放器提供，具有噪声抑制主题使用的立体声耳机或耳塞。这些会议是自我管理的，而受试者在床上倾向于。音频会话最初从12 Hz范围移动到θ状态范围（在4到10 Hz之间），然后到达到剩余时间的Δteque范围（1-4 Hz）。自我管理的家庭音频会话是60分钟的持续时间计划，并针对1-4 Hz的Delta Brainwave状态。

在研究过程中，研究对象被要求在一个月内每周使用两次“室内”振动声学程序，并在同一个月睡觉时每晚使用“室内”听觉程序。30天的振动声学干预的基础是有足够的时间来观察效果，也因为使用同一系统的显著临床效果是在类似的时间内观察到的[33］．还提供了日记，以记录他们的夜间遵守该计划。被指示受试者继续使用该计划，直到其第二次，PostIntervention FMRI扫描。

２.４.睡眠措施

在植入刺激计划之前发生睡眠评估，然后在收到计划的4周后再次发生。为了评估睡眠状态，主题连续5夜穿着闪光监测器（飞利浦）。这是在本周在使用vibroonoustic程序之前进行的，然后在程序使用后再次进行。在录制时，我们主要专注于每晚的分钟睡觉。除了戏法测量外，所有患者还完成了基于自我报告的失眠症严重性指数（ISI）[34]在预先和后释放时间。

2.5。MRI措施和分析

使用标准的12通道头部线圈在Siemens MMR 3 T PET-MRI扫描仪中进行MR成像。在初始（预）和随访（后）扫描中，以下MRI序列用于获取各种对比的脑图像。在定位器扫描之后，使用T1磁化制备的快速梯度回波（Mprage）序列来收集大脑的高分辨率结构图像。使用了以下成像参数: ； ； ； ； ； ； ；和 ．接下来，利用回波平面成像(EPI)序列收集静息状态的BOLD扫描，检查大脑区域的内在功能连接。使用了以下成像参数: ； ； ； ； ； ； ；和 ．在rs-fMRI中，受试者被指示闭上眼睛，保持头部静止，安静地休息5分钟，不去想任何特别的事情。总扫描时间约为40分钟。

为了唯一描述休息状态网络之间的通信而不影响噪声污染物的影响，需要专门的分析管道。该过程从空间预处理开始使用统计参数映射（SPM）12（Wellcome Trust Center在UCL中的NeuroMimaging）以及作为开源MATLAB-（MATHWORKS，INC.O: WEB.CONN-Toolbox.org）的CONN工具箱用于计算，显示和分析功能连接数据的跨平台成像软件[35］．静止状态连接分析流水线包括使用基于Conn组件的噪声校正组合策略的FMRI数据的预处理（CompoR方法考虑了各种估计噪声源的各种估计噪声源的特定组合的影响，例如心脏和呼吸效果，以消除人工制品在估计的连通性测量中，ROI（兴趣区域）掩模创建，时间序列提取ROI，计算连接矩阵和第一和第二级分析。在实验信息设置在Conn Toolbox中，启动预处理以删除粗体信号中可能的困惑。在CONN中使用的一般预处理管道如下：（a）重新调整-FMRI数据重新调整，其主要目的是消除FMRI时间序列中的运动伪序（在该步骤中，选择第一图像作为参考，随后的图像是使用一系列刚体空间转换重新调整到第一个）;（b）切片定时校正 - 纠正切片之间图像采集时间的差异;（c）差异检测;（d）核心标准 - 将功能数据和结构数据放在同一空间中;（e）灰质，白质和CSF中结构MRI的分割 - 应用组织概率图，将结构MRI放入标准模板空间; (f) normalization—applies forward deformations from the segmentation step to put the functional data into a standard space; and (g) smoothing—in this step, the signal is averaged to reduce the noise, which helps to increase the signal-to-noise ratio (SNR). After the preprocessing is complete, a seed-based functional connectivity group analysis is performed. This method assists in finding within-group differences through selected ROIs. Regions of interests (ROIs) are defined and extracted using combined FSL Harvard-Oxford and AAL atlases. Resting state functional connectivity was calculated using two-sided bivariate correlations. Next, significant rest-state functional connectivity differences among subjects were evaluated before and after vibroacoustic or control conditions using ROI-to-ROI analysis with initial threshold connections of -未经纠正（ ）。此连接定义为两个ROI和粗体时间序列之间的双变量相关系数。时间序列是通过在每个ROI内的所有体素跨越所有体素的voxel时间序列来计算。然后，我们使用基于在分析中的特定区域使用阈值设置的特定区域使用假发现率的多重比较来进行多重比较 ．

通过假设脑区域选择靶标rois，该脑区域被假设为涉及失眠和植被刺激。具体而言，我们评估了丘脑，前额叶皮质，椎管瓣，脑干，蚓部和小脑半球，感觉电力区域，听觉皮质，杏仁核，核心和尾骨。所有ROI区域都位于CONN工具箱中，并按左右分隔，如下所示结果(表2）我们识别出哪些横向性有效。通常，该工具箱提供了一系列默认和预定义的感兴趣区域（ROI），用于从FSL Harvard-oxford地图集的皮质，皮质和小脑区域自动加载的脑部局部。在此默认地图集中，蚓部和小脑半球部分定义。从可用区域，我们只关注上述区域，因为这些区域是基于我们可能所涉及的区域的初步假设。

2.6。额外的统计措施

2.6.1。随机化

随机化通过使用随机块尺寸的随机置换块的方法而发生的2：1的比率而没有分层。受试者被随机分为纵传刺激计划或候补人士对照组。

使用线性混合效应模型进行失眠严重程度指数和分钟睡眠的统计分析。使用R包Mumin进行基于二阶Akaike信息标准的可变选择[36，37］．为了澄清，使用两个单独的统计测试和模型进行静止状态分析和临床变化的影响 - a -试验和线性混合效应模型。

结果

3.1。临床改变

30名患者完成了研究(见表)1对于被随机分配给蛛座群的患者组信息（ ）或候补控制组( ）。根据Fisher的确切测试或 -测试，适当的;在基线方面，在年龄，性别和睡眠问题的持续时间之类的变量中，没有显着差异（ ）。基线时两组ISI评分差异无统计学意义( ）;然而，在睡眠时间上有显著差异( ）。与对照组相比，接受振动声刺激的受试者ISI评分有显著改善(见表)1）。具体地，活性组在其ISI分数中减少-3.1（ 与预突发刺激相比）。此外，在活性组的结论中，19名患者中有9例含量小于7，而11名患者中有3例患者的ISI小于7。

此外，与振动声刺激前相比，活动组每晚平均增加30.6分钟( ）以及与对照组响应相比（ ）。这并不是由于两组在评估前和评估后的睡眠时间增加造成的。此外，对照组的平均卧床时间增加了14分钟，振动声学组的平均卧床时间增加了6分钟( ）。

3.2。RS-FMRI结果

比较对对照组进行蛛旋刺激的组时，功能连通性有几个显着差异，如表所示2．这些揭示了蚓部和传感器和听觉皮层之间的显着变化，右丘脑和右尾部，小脑半球和感觉电池皮质，以及右前额叶皮质和右核心腺。应当注意，当将醋神声刺激组与基线的对照组进行比较时，我们在我们分析中瞄准的区域中的功能连通性没有显着差异。其他兴趣区域都没有揭示两组之间功能连通性的统计上显着的变化。

4。讨论

在目前的研究中，听觉和振动刺激的使用改善了睡眠测量，改变了先前描述的与失眠和睡眠调节有关的大脑结构的功能连接。在临床上，与等待名单的对照组相比，接受振动声刺激计划的组在睡眠时间和失眠严重程度指数得分上都有统计学上显著的改善。此外，虽然不是正式数据收集的一部分，但在最初的等待名单组，然后使用振动声刺激计划的患者，通常报告在睡眠量和质量改善方面有积极的反应。这些发现表明振动声学刺激可能改善实际的睡眠测量以及患者报告的睡眠质量的主观测量。鉴于这一初步概念验证研究的结果，我们计划进行更长时间的研究，并评估一个月以上振动声刺激对睡眠测量的长期影响。

这项研究与其他几项使用现有技术和相关振动床进行的研究是一致的。例如，这些研究的结果表明，在垂直和水平方向上，最大幅度和频率分别为10毫米和2.0赫兹的睡眠都有好处。11，12］．早期的研究，使用与本研究相同的系统，在76例患有30天干预期的成瘾障碍患者中，报告了睡眠措施的改善，以及压力水平和渴望，焦虑，恐惧和愤怒[33］．因此，目前的研究证实了这些早期的报道，表明纵传刺激计划改善了失眠患者的睡眠。

本研究还有助于阐明听觉和振动刺激计划可能改善睡眠的机制。功能性连接分析显示了活性鳞型刺激群和对照组之间的几个显着差异。右丘脑和右尾部具有增加的功能性连接。丘脑和尾巴似乎涉及睡眠和醒来，因为凯特与前额外皮层一起参与唤起机制[38]丘脑是许多皮质皮质网络和皮质 - 皮质网络的中央继电器，并且可能有助于持续的稳定状态，以导致失眠[39］．有趣的是，右半球在失眠患者的异常均匀涉及，尽管这种不对称背后的确切原因尚不清楚。几项研究表明，失眠患者的白质完整性的正确偏移损失[40］．对健康志愿者的研究报告称，清醒时左半球占优势，睡眠时右半球占优势[41］．此外，已经假设右半球可能具有更高的失眠相关中断的脆弱性[42]但未来的研究将被要求更好地阐明这种机制。

一项研究显示丘脑，响应于心理生理失眠患者的认知行为治疗后对睡眠相关声音的影响影响[43］．另一项研究表明，有效的失眠认知行为疗法会导致丘脑和顶叶皮层、硬核和运动皮层、杏仁核和舌回的功能连接减少，但增加尾状体和边缘上回、苍白球和眶额皮层之间的功能连接，海马体和额/顶叶回44］．虽然我们的研究没有观察到上述研究的确切结果，但在一些相同的大脑结构中，如丘脑和尾状核，以及在一些不同的结构中，如前额叶皮层和伏隔核，功能连接发生了变化。我们的研究结果与其他研究之间的一些差异，部分是因为我们关注的是不同的结构，因为我们只针对丘脑、前额叶皮层、顶叶、脑干、蚓部和小脑半球、感觉运动区、听觉皮层、杏仁核和尾状核。这些区域已经被观察到在失眠症患者中受到影响，此外还有其他几个结构，如脑岛或额中回[26，28，45］．

一个重要问题是如何与术治疗的直接影响有关与改善的睡眠相关的大脑变化。我们假设听觉和振动刺激计划将导致不同类型的中枢神经系统变化。事实上，我们对振动刺激的影响特别感兴趣的两个区域将是感觉电流区域和最可能影响这种刺激的小脑。结果支持了这一假设，因为这两个方面都表现出功能连通性的显着变化。另一方面，一些研究已经涉及传感器区域[45和小脑更直接地与失眠本身有关[46，47]，包括蚓48］．此外，由蚓部和部分小脑半球组成的脊髓小脑接受来自脊髓背柱以及听觉和视觉系统的本体感觉输入。因此，我们期望在小脑半球和蚓部观察到的变化与一个基于振动和听觉刺激的程序有关。

我们也没有观察到先前与失眠有关的几个结构的变化。具体来说，在顶叶或边缘结构(如杏仁核)方面没有先前研究报告的显著变化[25，29］．这些区域可能与认知或情感方面有关的睡眠损失，例如较差的认知或增加的焦虑和抑郁症。Since the patients involved in our study did not report significant baseline problems with anxiety and depression symptoms as determined by their initial observations reported by the patients during screening and also as assessed with standard measures (i.e., Spielberger Anxiety Scale and Beck Depression Index), this may explain why we did not observe changes in these clinical measures or potential associated brain regions. Future studies can try to better delineate changes that are more specific to the vibratory and auditory stimulation program compared to changes that are more specific to improvements in sleep itself (e.g., improved cognition or emotional status).

本研究的局限性包括小样本大小。虽然随机化，但即使平均ISI得分与基线睡得睡眠也有显着较低的平均值。这种基线减少可以考虑对纵向介入的更大向上响应，即使对照组没有显着变化。未来的研究需要注册更多的科目，以确定这样的程序是否在患有睡眠受损的各种患者人口中有效。具体而言，重要的是评估这种系统是否可用于与精神病病症相关的睡眠问题，包括焦虑或抑郁以及癌症或心脏病等医疗条件。此外，更大的样本可以更好地确定变量，如年龄，性别和失眠问题因子的年龄，性别和持续时间如何进入分析模型中。关于成像数据，我们将我们的分析专注于与失眠症涉及的特定结构以及听觉和振动刺激，但未来的研究可能探索其他大脑区域，尽管这种分析的结果可能受到多重比较的限制。我们利用批准的监测设备进行监测睡眠，但更正式的睡眠研究，包括衡量EEG变化的睡眠研究，可能有助于更好地测量听觉和振动刺激对睡眠模式的影响。此外，我们将Vibro声学刺激与待客控制进行比较，但更具活跃的对照组可能会更清楚地确定该程序的有效性。此外，待客组可以治疗，然后稍后测试并用于复制分离样品中的蛛座语学组的结果，或者在一个月后可以在随访中再次测试慢性音组，以查看是否发生变化 in their functional connectivity and improvement in insomnia were stable or not. This would have added to the significance of the current results, but limitations in funding allowed only analysis of the initial two time points. Finally, it will be important for future studies to compare such a program to other approaches that might help improve sleep including nonpharmacological methods such as meditation-based programs, as well as pharmacological approaches using either approved sleep medications or natural supplements.

5.结论

这项初步的神经影像学研究表明，未来的研究是有必要更好地探索醋神声刺激的程序是否有效，患者在失眠症中以及与其他健康问题相关的睡眠受损的患者。

缩写

大胆的:	血氧水平依赖
厘米：	厘米
脑电图：	脑电描记法
EPI:	回波平面成像
FOV：	的视野
应用:	全宽半最大
ISI：	失眠严重程度指数
李:	左
mm:	毫米
mprage：	磁化制备的快速梯度回声
MRI：	磁共振成像
多发性硬化症：	毫秒
宠物：	正电子发射断层扫描
PFC：	前额叶皮层
接待员:	对
rs-fMRI:	静息状态功能性磁共振成像
史:	秒
SD:	标准偏差
SPM：	统计参数映射
投资回报:	兴趣区域
te：	回声时间
TR:	重复时间。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

没有作者与该研究有任何财务利益冲突。

作者的贡献

所有作者都完全促成了本文。所有作者都已见过并批准了稿件。

致谢

这项研究是由马库斯基金会资助的。

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