重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者12导联心电图白天QT延长

摘要

背景. 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与心脏性猝死（SCD）有关。QT延长是一种公认的与SCD风险增加相关的心室复极异常的心电图（ECG）标志。我们假设阻塞性睡眠呼吸暂停患者白天QT间期有更明显的异常。方法。我们回顾连续病人12导联心电图1年内在一个单一的中心谁接受临床指征多导睡眠监测。心脏速率校正的QT间期（QTc）通过OSA严重性类进行比较（正常/轻度： ( ）;中等：15-30( ）;重度：> 30（ ））调整体重指数、年龄、性别、高血压和心力衰竭。进一步的评估是通过将病人分为严重的( )非重度(<30)OSA。采用Logistic分析确定OSA严重程度与QTc异常之间的相关性(男女分别为>450/>470 ms)。结果. 共纳入249例患者。正常/轻度组和中度组之间的QTc相似，并且整个OSA的QTc趋势增加（正常/轻度：435.6 ms；中度：431.36；重度：444.4； )。QT间期异常被发现之间的男性34％，女性患者的31％。Patients with severe OSA had longer QTc compared with normal/mild OSA (mean difference (95% CI): 10.0 ms (0.5, 19.0), )。When stratified dichotomously (as opposed to three groups), patients with severe OSA again had longer QTc (vs. nonsevere OSA) (444.4 ms vs. 433.48 ms, )。重度OSA也与QTc异常相关（OR（95%CI）：2.68（1.34，5.48）， )。结论. 在一个睡眠临床队列中，与非重度OSA相比，重度OSA与更高的QTc和临床定义的异常QTc相关。

一。介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停症（OSA）是一种常见的睡眠障碍，全球约有3%至7%的成年男性和2%至5%的成年女性受到影响[1个]据估计，仅在美国就有超过2000万人受到影响[2个]. 阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管风险增加有关，包括高血压、冠心病、心力衰竭和心房颤动[三–5个]. 最近，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征还与心脏性猝死（SCD）有关[6个]. 心衰患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停均与植入性心脏除颤器（恶性室性心律失常的替代物）的较高除颤率相关[7个]. 虽然其机制尚不清楚，但OSA与SCD的关系可能部分由OSA患者静息心室复极的改变介导[八]。

QT间期代表心室去极化开始和复极结束之间的一段时间。通过心脏离子通道的改变（即阻断“快速”和“缓慢”钾电流），心脏动作电位变长，从而产生一种前心律失常效应，表现为QT间期延长[9个]. 这会引起室性心律失常，最明显的是尖端扭转性心动过速。延长QTc和QTc间期离散度（ECG测量的最长和最短QTc之间的差异）是SCD的独立危险因素[10个,11个]。

QT间期以前在容量有限的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者中进行过检查，主要是通过通宵Holter监测[德意志北方银行]和单导联心电图[八]. 其他的研究集中在OSA患者的QT离散度，但仅限于幼儿[13个]。心电图是一个现成的工具，因此，延长QT有潜力作为一个有用的工具，以更好的风险分层OSA患者的不良结果，如SCD。本研究的主要目的是比较QT在不同OSA严重程度组的心血管风险高基线患者。

2。材料和方法

2.1条。学科

自2010年1月1日至2016年12月31日，连续的患者因高度怀疑OSA而被转介到单一学术睡眠诊断中心（PSG）进行多导睡眠描记（PSG）的研究。入选标准如下：（1） 年，（2）12导联体表心电图窦性心律正常，（3）PSG后1年内心电图正常。如果有多个ecg可用，则选择最接近PSG日期的ecg。有QTc延长药物（包括但不限于某些抗生素、抗精神病药、抗心律失常药或β受体阻滞剂）或束支传导阻滞病史的受试者被排除在初始分析之外。包括有房颤病史的患者，但在本研究选择的心电图中没有患者显示房颤节律。从电子病历中获得人口统计学信息（年龄、性别和种族）、体重指数（BMI）和病史（高血压、慢性阻塞性肺疾病、房颤和心衰）。每一位病人的临床病史都经过仔细的图表审查，以确定诊断上的差异，并核实额外的病人信息。HF包括射血分数降低或射血分数保持但有HF临床症状的患者。这项研究得到了弗吉尼亚大学机构审查委员会的批准。

2.2条。睡眠研究数据

采用美国睡眠医学学会（AASM）的标准建议进行夜间PSG，并使用Embla Sandman Elite软件（美国加利福尼亚州Natus Medical Incorporated）处理数据。在这项研究中，只包括那些接受整夜诊断性PSG的受试者。呼吸暂停低通气指数（AHI）定义为呼吸暂停和低通气事件数除以总睡眠时间，并表示为每小时事件数。呼吸暂停被定义为气流减少超过90%的先兆基线，发生超过10秒使用热电偶信号。当鼻压力-流量信号的振幅降低超过30%的先兆基线超过10秒时，记录低通气事件；只有4%去饱和的低通气包括在本文报告的AHI中。OSA的严重程度分为正常/轻度： （参考），中度：AHI 15-30，重度： 。平均氧（O_2个）饱和度也被用作OSA严重性的替代量度。

2.3条。心电图

标准12导ECGs (Philips PageWriter TC70;GE, Eindhoven, Netherlands)在白天门诊时间的静息状态(静坐至少5分钟，手臂在心脏水平)下以25毫米/秒的速度进行数字化记录，并进行10毫米/mV的校准。所有心电图均进行目视质量评估，通过ECG软件平台(TraceMaster-Philips IntelliSpace ECG;飞利浦医疗系统，Andover, MA, USA)，并得到医生的视觉确认。采用相同的软件程序自动测量QT并计算QTc。QTc采用Bazzett公式计算。研究者在提取心电图测量数据时对临床和PSG数据不加考虑。

2.4条。统计分析

使用分类变量的卡方检验和连续变量的方差分析对OSA严重程度组进行比较。我们构建了一个多元回归模型，对年龄、性别、BMI、HF和高血压状况进行调整，以确定OSA严重程度组平均QTc的差异。进一步的分析，另外调整种族，房颤和慢性阻塞性肺病没有改变结果。

使用相同的协变量，我们进行了多变量逻辑回归，以确定AHI分级与异常QTc之间的相关性(男性和女性的病程分别定义为>450和>470 ms)。

基于QT间期在正常，轻度和中度OSA组间无显著差异，我们分组患者为二分团作为非严重与严重OSA和反复的多变量分析。鉴于HF地位显著的相互作用（ ）我们还进行了按HF状态分层的分析。作为敏感性分析的一部分，我们在纳入bundle branch block患者( )并根据QRS持续时间进行调整。

每组的样本量( 为严重, 对于非严重性，平均QTc值为444.4 ms（严重）和433.5 ms（非严重），SD值为30，在α为5%的情况下，我们的功率（1-β）为0.81。

所有结果均按预测值的1个标准差表示。小于0.05的数值被认为是显著的。所有分析均使用9.0版统计分析系统（SAS）软件（Cary，NC）进行。

三。结果

该研究人群的人口统计学和临床​​数据表详细1个. QTc在整个研究群体中的分布如图所示1个. 包括249名患者，其中男性占49%。队列的平均年龄（SD）为57（12）岁，50.2%为女性，22%为非白人。大多数患者患有OSA（正常/轻度： ;温和的: ;严重： )。AHIs高的患者往往是男性，而且更肥胖。在所有患者中，平均AHI为35.3/hr（SD 29.7），平均O_2个饱和度为92.4%（标准偏差3.0）。男性和女性QTc异常率分别为34%和31%。

Overall, QTc was similar between the normal/mild and moderate groups and the overall QTc trend increased across OSA (normal-mild: 435.6 ms; moderate: 431.36 ms; severe: 444.4 ms;对于线性趋势0.03）（表2个). 在多变量分析中，重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的QTc高于轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者（平均差异（95%CI）：10.0 ms（0.5，19.0）， )。表中显示了基于多元回归的每个AHI类的调整平均QTc值2个。当我们将OSA与临床定义的异常QTc的相关性作为一个结果时，我们没有发现中度或重度OSA与异常QTc之间的相关性(or (95% CI): 0.78 (0.36, 1.67)， （中等与参考）；1.44（0.72-2.92）， (严重和ref))。表格三显示与异常QTc相关的因素，包括协变量。当纳入bundle branch block患者时，以及纳入经种族、AF和COPD因素调整的分析时(数据未显示)，结果仍然相似。

在随后的分析中，根据严重与非严重OSA对患者进行分层( 与<30相比，非重度OSA包括正常的轻度和中度OSA，重度OSA的QTc显著长于非重度OSA（表4个). 图中显示了严重与非严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者的QTc分布2个。此外，重度OSA(与非重度OSA相比)与临床异常QTc(表1)相关三)。HF状态分层分析显示，HF患者(QTc, adjusted, HF患者480.47 ms(458.85-502.08)为重度OSA患者，非重度OSA患者为456.05 ms (435.28-476.81);校正后，无心力衰竭患者重度OSA为436.87 ms(430.49-443.25)，非重度OSA为429.09 ms(423.93-434.25)(图)三). 同样，在心衰患者中，异常QTc的优势比更为显著（表三)。

四。讨论

在一个高心血管风险负担的睡眠临床队列中，我们发现重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者的白天QTc比非显著性阻塞性睡眠呼吸暂停患者（正常到轻度阻塞性睡眠呼吸暂停）的白天QTc延长。虽然基于AHI的正常/轻度和中度OSA患者的QTc没有显著性差异，但这两组与重度OSA组相比有显著性差异。由于重度OSA组与其他OSA严重组的区别程度，我们对最初分层的分析促使我们进一步探讨临床异常QTc的驱动因素。将患者分为重度和非重度OSA后，重度组出现临床异常的QTc。这可能表明重度OSA患者在与QTc的关系上与正常的轻度或中度OSA患者（统称非重度OSA患者）有明显的区别。

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种非常常见的睡眠障碍，越来越被认为是心血管疾病的独立危险因素[14个]。研究有限但新兴的身体已经进一步阐述了OSA和SCD之间的联系。由贵阳院等基于临床队列研究。结果表明，夜间最低Ø_2个夜间饱和度是OSA严重程度的标志之一，可独立预测SCD[6个]. 此外，与其他没有OSA病史的患者相比，OSA患者更倾向于夜间SCD[15个]. 尽管这种联系的机制可能是多因素的，但许多研究表明，心电图改变是一种机制或作为解释这种关系的标志。切克等人。在新诊断和未治疗的OSA患者中，24小时动态心电图记录显示平均QTc增加[德意志北方银行]。类似地，Shamsuzzaman等人基于连续10分钟仰卧静息心电图证实OSA与白天静息QTc显著增加相关[八]. OSA还与代表室性心律失常高危特征的其他心电图表现（如QT离散度、Tp-e间期、Tp-e/QT比值和QRS-T角）的高患病率相关[16个–18岁]。

通过交感神经/副交感神经平衡的调解（并因此改变在迷走神经张力），QT间隔趋向于睡眠增加相比于唤醒状态在一般人群[19个–21岁]。OSA患者在夜间QT间期的进一步增加由间歇性缺氧介导的这反过来又可以都晚白天[中引起严重的交感神经激活22个–24个]。因此，如图在我们的研究中患者严重OSA白天基线QT间期延长可通过暴露于慢性缺氧介导并且是一个机制，它解释了在患者SCD的更高的风险与OSA [6个,7个]，并且QT的过度动态变化可能是OSA患者SCD事件的原因[15个,22个]。

我们的队列以显著的共病为特征，使他们比其他类似研究中的普通人群和患者队列有更高的心脏风险[八]. 与普通人群相比，我们的队列中QTc延长的比例明显更高（本研究中男性为34%，女性为31%，占普通人群的8.7%）[25个]. 考虑到心衰患者中睡眠呼吸紊乱（包括阻塞性睡眠呼吸暂停）的高患病率，我们的队列代表了一个高心血管风险组，其中QT间期可能比一般人群更具有意义。特别是，我们的病人中有20%除了OSA之外还有心衰的诊断，这使得这一组病人特别脆弱。正如我们的研究和其他研究所证明的，心衰是延长QTc的一个潜在风险[26个]. 本研究显示，心衰患者严重OSA与QTc的相关性更为显著，提示OSA与HF在QTc的联合作用中可能存在协同效应。

我们的发现具有深远的临床意义。QT延长在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的设置似乎是有关特别严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(而不是)者,这应该考虑当评估所有患者发病率包括SCD的风险,尤其是在患者基线SCD的风险更高,比如共存心力衰竭患者。我们的研究结果表明，早期筛查伴发心脏病的OSA患者可能会对其发病率和死亡率产生潜在影响，特别是从SCD的角度。尽管如此，目前仍不确定治疗是否能真正影响或逆转SCD的风险，但对近期数据的解释表明，QTc和室性异位可通过OSA治疗降低[27个,28个]。

我们的研究的一个主要优势包括仔细排除任何可能影响QTc的药物的患者。还特别注意了年龄、性别、体重指数、心衰和高血压等其他可能影响QT间期的因素。此外，考虑到被转介到三级睡眠实验室进行实验室内PSG的患者越来越复杂，在我们的研究中纳入许多心血管风险高的患者代表了一个队列，在日常临床实践中比以前进行的研究中更可能看到这个队列。

这项研究的几个缺点是值得注意的。进行评估，心电图没有在同一天一定记录为PSG已经完成，并在大多数情况下，至少周PSG后记录。虽然不理想，这些限制并不严格，可能对给定OSA的慢性性质的全局性的重大影响很小。我们认为很多重症患者OSA和程度较轻非严重OSA可能已经与持续气道正压在具有偏置我们的研究结果的机会心电图及时治疗。然而，在持续气道正压提高QT间期更严重的OSA相对于非严重OSA（虽然还不清楚根据目前的证据）的情况下，我们的结果实际上可能更惊人的，如果那些谁接受治疗被排除在外。我们的研究本质上是受追溯法的偏差。尽管这样，我们研究的结果提出了以QT间期的患者有严重OSA进一步的风险评估中的作用的一个重要问题。未来的研究应考虑把延长QT间期白天OSA患者有临床意义的结局，如SCD。

5个。结论

我们发现严重阻塞性睡眠呼吸暂停与白天QTc的增加有关，QTc是心室复极的标志。

数据可用性

本原稿中使用的数据可在作者个人生成的Excel电子表格/数据集中找到，并可提供给睡眠障碍/应要求提供印达威语。

道德认可

本文不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何研究（19394号议定书）。

披露

抽象到这个手稿已提交了33^研发2019年4月10日，相关专业睡眠协会年会。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项工作部分是由下批R21HL140432美国国立卫生研究院（YK）的支持。我们要感谢希尔达Otchere和詹娜骑士他们在这个手稿的工作。

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