快速的舌下唑吡坦午夜清醒

文摘

睡眠障碍(睡眠障碍)条件特点是中断睡眠质量或睡眠模式。他们可以包括入睡困难(入眠时间延长),困难住睡着了(干扰睡眠的维护),睡眠的质量差(unrefreshing),或组合,可以导致糟糕的健康状况和生活质量问题。子类型的睡眠维持午夜失眠是觉醒,一个相对常见。唑吡坦,nonbenzodiazepine苯二氮受体激动剂,变构调节离子通道并增加Cl的涌入⁻,从而抑制兴奋性(睡眠扰乱)输入的影响。最近,产品标签更改一些唑吡坦包含产品已通过美国食品和药物管理局实现为了减少相关的风险与他们的早晨后残留的副作用。新配方的酒石酸唑吡坦(插曲)舌下片,一个批准的产品表示专门治疗午夜回到睡眠觉醒和难度,并没有改变其标签。我们提出一个简短的摘要的基础科学和临床属性的唑吡坦产品最近的监管改革。

1。介绍

午夜失眠(睡眠维持失眠),失眠的核心症状,是一种睡眠障碍,影响到大约30.0%的那些事件慢性失眠在基线和一般人口的18.0%1),可能导致失眠的另一个核心症状,unrefreshed睡眠(2]。参见图1。某些人群可能更严重影响了:78.3%的慢性疼痛患者很难保持睡着了(3)和女性年龄在40到59岁之间的速度“夜间觉醒”是他们最频繁失眠的症状4]。虽然有许多药物和非药物方法治疗睡眠障碍,以前没有睡眠援助表示午夜专门为清醒。事实上,以前的产品是不适合使用,因为他们早已行动,如果在半夜,要求病人睡眠几个小时过去正常的起床。众所周知,失眠症患者寻求医疗保健(相对较少5)和那些可能仍有症状一年后(6]。原因尚不清楚,但可能欠,至少在某种程度上,这一事实午夜患者清醒没有药理选项。本复习讨论建立药物帮助睡眠的新配方唑吡坦普渡制药(插曲,Transcept /清除市场由美国食品和药物管理局在2012年11月),第一个睡眠援助表示专门治疗午夜的清醒和困难回到睡眠。

2。睡眠和gaba ergic传输

在协调与其他神经递质和神经调质,抑制性氨基酸GABA (γ氨基丁酸酸),通过GABA表演_一个受体,扮演着一个重要的角色在睡眠/清醒周期(7- - - - - -9]。GABA的_一个受体是一种ligand-gated ionotropic类型受体。绑定的内源性GABA的神经递质或外源激动剂模拟增加CI⁻离子流入其浓度差从细胞外到细胞内的神经元。由于跨膜静息电位已经负,CI的涌入⁻超极化神经元,即增加了跨膜电位差,产生突触后抑制潜在(IPSP)。超极化意味着神经元不太可能火来响应一个兴奋性输入。参见图2。

3所示。苯二氮平类药物

苯二氮卓类一直的去选择短期治疗失眠。苯二氮卓类工作通过绑定到GABA受体引起神经兴奋和抑制导致增加的总睡眠时间和睡眠潜伏期缩短(10,11]。有许多FDA批准的苯二氮卓类失眠,他们通常被认为是安全有效的推荐剂量使用时,短期内。然而,他们的作用机制和长半衰期与负面影响。常见的不良反应报道包括睡眠结构的改变,白天的宿醉,精神运动障碍,失眠反弹,撤军,嗜睡,头晕,头痛10,11]。白天宿醉引起过多的关注由于增加了与损害一些白天的活动,比如开车,导致许多机动车事故(12]。为患者提供更安全的治疗方案,最近nonbenzodiazpines(也称为z-hypnotics)已经进入了市场。

4所示。唑吡坦药效学

化学,唑吡坦是一个imidazopyridine不是苯二氮,但唑吡坦作为苯二氮受体激动剂。它有一个高亲和力的苯二氮受体,它充当一个积极的变构GABA的调制器_一个受体。苯二氮受体受体激动剂,唑吡坦,增加神经细胞跨膜流入Cl⁻离子(13),导致神经细胞超极化和神经元兴奋性降低14]。

大量的研究表明,唑吡坦有选择性亲和力、GABAA受体包含功能的功效α1单元[15]。基因敲入小鼠的研究表明,唑吡坦的主要目标,GABAA受体α1亚基参与镇静作用,而GABAA受体与其他子单元与各种其他活动相关联,如焦虑、myorelaxation,认知功能(16]。相似的遗传研究表明,睡眠连续性,而不是电动机镇静作用,是由以外的子单元α1 (17]。因此,分子机制的临床疗效唑吡坦催眠行动可能会更复杂,涉及两种α1,其他的子单元。

唑吡坦是几个产品投放市场的活性成分治疗失眠(见表1)。

5。舌下配方的药物动力学

两个配方的舌下片剂:高剂量产品(Edluar 5和10毫克)表示为入睡困难和快速的低剂量产品(插曲,1.75和3.5毫克)表示午夜失眠(18]。低剂量的产品可以作为菱形被放置在舌头和允许溶解。bicarbonate-carbonate缓冲速度通过口腔黏膜吸收。应该建议患者不要嚼锭或吞下整个[18,19]。另一个公式可作为口腔喷雾是可用的,这被认为是bioequivalent快速舌下片剂(20.]。关键的药代动力学性质其他唑吡坦产品出现在桌子上2。

剂量的1.75和3.5毫克的血浆浓度> 20分钟内20 ng / mL,水平与镇静,保持了大约四个小时(18]。最大的血清浓度()是在35 - 75分钟的半衰期2.5小时。在正常健康受试者(年龄21至45)平均水平和AUC值3.5毫克插曲77 ng / mL·h和296 ng / mL,分别为妇女和53 ng / mL·h和198 ng / mL,分别为男性(和1.75毫克的AUC女性37 ng / mL·h和151 ng / mL,职责。)21]。在12小时,药物不再检测到在等离子体(22]。因此,快速的低剂量的唑吡坦与快速的短期(4个小时)镇静。这个配方不出现积累在等离子体,即使长期管理(23]。

药代动力学参数,特别是生物利用度,舌下唑吡坦的变量取决于病人的特征,如性别,年龄,或并发症。唑吡坦的药物代谢动力学情况按性别不同,导致性别剂量(18,24]。性别差异的间隙cytochrome-P (CYP) 3 a4基质被提出作为一个可能的解释为不同性别药物代谢的唑吡坦和其他代理25]。之间的CYP3A4和CYP2C19基因多态性的研究中国汉族人民发现,唑吡坦代谢不佳,有些人在这组(26),表明遗传因素也可能在唑吡坦代谢中发挥作用。在老年患者服用3.5毫克的舌下唑吡坦,和分别高34%和30%,比老年主题。的和AUC老年受试者的低相比,老年人服用3.5毫克,但高于老年服用1.75毫克(21]。此外,患者肝损伤了的意思和AUC值两倍和5倍正常肝脏功能,当患者服用20毫克口服酒石酸唑吡坦(21]。

6。功效

在一个随机、双盲、安慰剂对照研究中,受试者午夜失眠的特点是觉醒被随机分为三组(27]。每组进行了为期两天的治疗期,后跟一个five-to-12-day冲刷时期。在治疗期间,受试者唤醒他们关上灯,4小时后服用下列之一:快速的唑吡坦舌下3.5毫克或1.75毫克或安慰剂长得非常相像。受试者保持醒30分钟,然后允许回到床上四个小时。总共有82名成年人登记和评估多导睡眠图和对他们的睡眠质量调查问卷。所有受试者进入了三组。快速发现低剂量的舌下唑吡坦授予剂量减少睡眠延迟持续睡眠和总睡眠时间()与安慰剂和主题活动代理没有表现出损伤或第二天嗜睡。快速的唑吡坦舌下3.5毫克改善睡眠质量()、能力和水平的更新(包括睡觉)与安慰剂,唑吡坦1.75毫克还提供了更高水平的刷新睡眠与安慰剂()。

7所示。安全

三臂在一项随机,双盲,安慰剂对照研究由罗斯et al .,轻度至中度和不良事件报告的四个,三个,和七个科目的唑吡坦3.5毫克、唑吡坦1.75毫克和安慰剂组,分别27]。事件被报道积极的治疗包括胃肠道疾病、感染、尿路感染、舌痛,血压升高,神经系统障碍、头痛、皮肤疾病,和接触性皮炎。积极治疗的不良事件没有显著更大的武器。

双盲,安慰剂对照研究的24个健康的志愿者,受试者暴露剂量的1.0,1.75,和3.5毫克的快速的舌下唑吡坦(22]。受试者被随机分为每个剂量,隔开一段冲刷的5 - 12天。药物是管理每天早上8点和不良事件是通过长度的研究评估。共有48个不良事件(AEs)报道,其中大多数发生在更高的剂量。最常报道的AE是嗜睡,报道12.5%的安慰剂受试者和41.7%的受试者服用唑吡坦3.5毫克;疲劳也报道剂量。头晕和头痛为4.2%、12.5%、和8.3%的1.75毫克,3.5毫克,分别和安慰剂组。据报道只有3.5毫克剂量恶心(12.5%)。一个严重的AE发生和被认为是与治疗无关(上腹疼痛;主题是1.75毫克组)。 Two further AEs were considered unrelated to treatment (headache in the 1.75 mg group and dysmenorrheal in placebo) and were treated with acetaminophen and ibuprofen. All other AEs resolved without the need for treatment. Time of occurrence for AEs was not reported and statistical difference between placebo and active treatments was not conducted.

8。早上的影响

Sleepdriving和其他复杂的行为已报告文学和大众媒体对其他配方的唑吡坦(28- - - - - -30.),包括报告sleepdriving突出个人(31日]。睡眠睡眠与唑吡坦相关复杂的行为包括烹饪、睡眠饮食、购物、睡觉和睡眠的对话,通常与顺行性遗忘的事件(32]。目前还不清楚为什么这样的行为发生。增强GABA GABA活动_一个受体可能引发hypnosedative行为和遗忘,后者可能巩固短期与长期记忆的结果,但这种解释是不够的。剂量可能扮演一个角色;在15例涉及到复杂的睡眠行为的唑吡坦在一项研究中,涉及10睡前服用≥10毫克;然而,复杂的行为经常发生与剂量治疗范围。药物之间的相互作用可能参与;例如,药代动力学的药物之间的相互作用,抑制细胞色素P450新陈代谢可以加强唑吡坦。药效学药物之间的相互作用也可能发生例如,服用一种药物,抑制了中枢神经系统(CNS)或增强gaba ergic活动可能产生添加剂效果32]。虽然一些似是而非,如果不完整,解释已经出发来解释复杂的行为,没有一个解释或代理可以阐明所有的病例。在研究交通停止和逮捕sleepdriving或其他形式的酒后驾驶而采取所谓的“z-hypnotics”,包括但不限于唑吡坦,发现硬盘受损表现出一个或多个下列特征:他们higher-than-therapeutic开车时血清浓度的药物,他们未能采取药物根据制造商的指示,或者他们结合了睡觉代理人与中枢神经系统抑制剂或酒精或两33]。应该注意的是,服用z-drugs和拘留酒后驾驶经常无法站无助的,虽然他们会说,他们非常可怜的电机控制,与睡眠步行者能走动,保持平衡。

在梦游的情况下,建议比普遍认为这样的行为更常见,发生在1%到15%的普通人群和相关失眠症患者的睡眠赤字常见的条件(34]。在回顾特定情况下的睡眠与唑吡坦相关复杂的行为,这些行为似乎存在剂量依赖的相关性(30.]。可能是低剂量的唑吡坦与不同的复杂的行为相关联。例如,文献报道一例病人患有睡眠与唑吡坦的延长释放配方解决吃饭时改为一个速35]。还需要进一步的研究。

最近美国食品药品监督管理局发布了一份唑吡坦销售所有产品的产品标签变化(36]。报道表明,病人血药浓度水平可能仍然过高剂量管理后的第二天早上,导致剩余嗜睡和损害需要警觉的活动。这些酒醉后的效果已被证明增加交通事故的风险和瀑布37,38]。驾驶模拟和实验室研究表明,唑吡坦血药浓度高于50 ng / mL能够影响驾驶。唑吡坦的药代动力学试验产品报道大量的病人超过这个阈值后的第二天早上。通过降低这些产品的推荐剂量,为这些酒醉后的效果可能会减少潜在风险。应该注意的是,插曲的产品标签不需要改变是因为它已经成为一个低剂量配方。

9。滥用潜力

唑吡坦是一种安排第四控制物质在美国根据受控物质的行为。一个回顾性研究发现,唑吡坦在某些病人潜在的滥用和依赖,尤其是那些与药物滥用的历史和那些积极使用多种类型的药物(39),但应该注意的是,低剂量,快速的唑吡坦是一个新产品,并没有包括在这个研究。目前还不清楚如果低剂量,短效的产品会吸引潜在的施虐者比高剂量配方。唑吡坦的依赖和戒断症状已经在文献中报道,这是有效地管理与普瑞巴林(40]。

机械的身体依赖和滥用动物研究对GABAA——责任α1-preferring药物、唑吡坦、模棱两可。一些灵长类动物的研究表明,对GABAA -α1-subunit参与身体依赖性,这表明唑吡坦的催眠和滥用责任活动可能不是分离(41]。其它基因的小鼠模型的研究表明以外的子单元α1(如α3)参与reward-enhancing活动各种GABA受体激动剂,包括唑吡坦(42]。

唑吡坦似乎并不导致失眠症患者耐受患者,即使长期使用(43,44]。舌下的使用唑吡坦10毫克睡前的一年没有诱导原发性失眠症患者(45),但不确定是否快速的舌下配方会表现出不同的公差。

10。癌症

回顾医疗保险数据库研究(在台湾= 14950)发现,唑吡坦用户有更大的风险比使用者开发任何的几种类型的癌症(总体风险比1.68,95%置信区间,1.57至3.56),与男性比女性风险更高46]。这种风险增加与大剂量使用唑吡坦(这里定义为≥300毫克/年)。因为这是一个回顾性研究在一个高度均匀的人口,它需要确认,特别是在光的不同寻常的发现。这项研究没有收集数据从病人吸烟,饮酒,或者肥胖,这可能导致更高的癌症发病率。

11。唑吡坦在特殊人群使用

11.1。老年患者

唑吡坦药物动力学一般不同在年轻和老年患者;老年人有一个最大的血清浓度增加()和口服药物清除率降低,这意味着低剂量建议在个人60岁以上的老人47]。以人群为基础的队列研究发现,流动的老年人通常都规定supratherapeutic剂量的唑吡坦(48]。唑吡坦老年患者的推荐剂量为5毫克/天(长效配方)和1.75毫克/天的男人和女人快速的舌下公式(19]。

11.2。女性

失眠是在女性中更为常见,可能影响女性不同于男性49]。尝试了与女性失眠率与抑郁,精神健康障碍患者,和荷尔蒙分泌,但是,即便是考虑到这些,女性比男性更有可能体验到失眠(50]。失眠已经更密切相关的疼痛和躯体症状女性比男性(51]。此外,女性失眠发病率随着年龄的增加(50]。明显的女性倾向比老年人失眠引起更多的老年妇女服用催眠药和镇静剂,以促进睡眠52]。丹麦注册研究(= 10000)发现,女性性别和先进的年龄的风险因素的长期使用唑吡坦和其他z-hypnotics [53]。性别与唑吡坦剂量应遵循药物清除率是女性比男性慢。女性比男性明显高于血清浓度的唑吡坦,高达40%,一个因素时,应考虑处方决策(54]。2013年1月,FDA建议剂量减少对女性的某些速唑吡坦产品(安必恩,Edluar Zolpimist)从10毫克到5毫克和延长释放唑吡坦(安必恩CR)是6.25毫克降至12.5毫克。午夜剂量产品的用量(插曲)保持不变,因为它被释放到市场,女性比男性的低剂量。

驾驶的系统回顾文献研究涉及各种睡觉的代理(研究),驾驶能力的性别差异被发现后的第二天早上服用安眠药睡剂30毫克和唑吡坦10毫克管理在半夜,但不是ramelteon 8毫克,lormetazepam 1和2毫克,zaleplon 10和20毫克,zopiclone 7.5毫克(55]。影响女性似乎比男性更多的这些药物的驾驶。必须指出这些作者各种研究使用不同的药物相比,不同的学习方法,和不同的患者群体;举例来说,有些研究只招收男性或女性。

唑吡坦是归类为C类药物怀孕期间使用,这意味着其使用在这个人口的风险不能被排除。唑吡坦与不良妊娠结局有关台湾在以人群为基础的研究(56]。

12。临床的角度来看

因为许多睡眠产品市场上,包括一些唑吡坦配方、新产品的到来似乎是不必要的。快速,低剂量的舌下唑吡坦很重要,因为它表明专门为午夜觉醒,之前不需要解决当前产品。午夜失眠失眠的核心症状,而不是一个罕见的;这是最常见的一种方式,失眠了。之前的唑吡坦配方长效产品,要求患者至少有八小时留给睡眠在服用这种药物。病人服用长效配方,然后引起药物仍在影响被认为是更有可能被意想不到的和复杂的行为,如sleepdriving [19]。

尽管目前有治疗方案正在研究后的第二天早上舌下Flumazenil等影响,伽马氨基丁酸_一个受体拮抗剂,这些可能不是适合所有患者和额外的药物可能不是可行的57]。因此,快速,低剂量的产品是有效的只有四个小时的时间遇到了一个不需要任何其他配方。

治疗失眠的时候,临床医生应首先排除任何可能导致失眠的基础条件。许多轻微或偶尔的失眠患者可能受益于非药物治疗方法,如生活方式修改或改变睡眠习惯。仍有许多病人需要药物治疗原发性失眠的痛苦症状管理。睡眠艾滋病是强大的代理,应该规定病人教育,这样患者了解他们的潜在风险和收益。相当大的电视直销广告的安眠药可能鼓励一些消费者一个错误的概念,睡眠艾滋病是无害的药物,可以随意使用。因此,临床医生必须灌输给病人药物对抗失眠的重要的概念是强大的代理只是作为导演,在需要时,进行医学监督。

由于这是一个新的唑吡坦表示,临床医生应建议患者对该代理以及如何把它。特别是,性别、不同年龄组)(给药方案应强调。快速的性别剂量低剂量的唑吡坦似乎也意识到以前被忽视的考虑,即女性比男性代谢唑吡坦不同。因为女性比男性多失眠和更多的女性睡眠艾滋病,这不是一个简单的考虑。

与所有药物在这个类并使用在这个应用程序中,可能需要足够的谨慎关于对药物过敏物质,副作用,药物之间的相互作用,以及其他潜在的问题之前应该充分审查处方或服用。

13。结论

快速的舌下酒石酸唑吡坦(插曲)是一种新的低剂量配方设计为专门解决午夜清醒的睡眠障碍。它是第一个专门为这fda批准的药物使用。自午夜失眠是一个频繁的核心基本失眠症状,这个新代理地址一个重要的需要。快速的低剂量的舌下制定正确的患者提供了一个有趣的新选择。

利益冲突

小约瑟夫诉Pergolizzi普渡制药公司的顾问,Grunenthal, Endo,辉瑞公司INSYS疗法,巴克斯特,是一个顾问,美国礼来公司的演讲人。斯Nalamachu已收到咨询酬金或研究经费来自以下公司:Grunenthal, GmbH,强生,Endo制药、Teva, Cephalon AlphPharma,王制药、爱力根,日常,Archmiedes, Insys, Zogenix ProStakan, Covidien。罗伯特b . Raffa是一个演讲者,顾问,和/或基础科学侦探几个制药公司参与镇痛研究,但是他没有收到版税(现金或其他)从任何产品的销售。约瑟夫诉Pergolizzi Jr .)斯Nalamachu,罗伯特·泰勒,罗伯特b . Raffa, Maninder Chopra没有直接金融与商业身份在这篇文章中提到可能会导致利益冲突。本文准备与医学写作和编辑从Jo Ann LeQuang LeQ医疗服务,安格尔顿,德克萨斯州的服务是由作者支付。

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