昼夜中断导致的损失体内平衡和疾病

文摘

一个同步时间的相关性为适应和体内平衡是本文中讨论。我们目前的证据表明一个改变生物钟之间的时间顺序和外部时序信号会导致疾病。证据主要基于一种啮齿动物模型使用强制“夜间工作”活动在睡眠阶段表明,改变活动和喂养时间表,从光/暗周期的阶段,可能是生理同步的损失的主要原因和疾病。提出,通过避免在睡眠时间进食的生理失调和不良后果是可以预防的。本文并不试图提供一个全面修订的文学,而是它旨在强调生理紊乱和疾病之间的关系特别强调喂食时间昼夜同步的贡献。

1。内稳态的昼夜节律的相关性

我们的生理机能是围绕日常的活动和睡眠周期(1]。在活跃的阶段,当能量消耗高,食物和水的消耗,器官需要准备的摄入量,处理,和营养物质的吸收。

在睡眠中,能量消耗和消化过程减少和细胞修复发生(1,2]。自主神经系统和激素,特别是褪黑素和皮质甾酮,用于传递信号从下丘脑和脑干核的身体为了准备日常活动的变化,食物摄入量,和休息。下丘脑结构接收信息的视交叉上核(SCN),生物钟(1,2];这个核传输24小时时间同步的信息光暗(LD)周期。众所周知,视交叉上核的神经元在体外,保持24小时节律电活动和神经递质释放(3]。通过分泌的神经递质,下丘脑的视交叉上核传递韵律性结构,大脑和身体的其他部位。例如促肾上腺皮质激素释放激素的分泌,从而ACTH分泌,通过加压素调节的SCN预测下丘脑背内侧(DMH),随后室旁核(PVN) [4]。同时,SCN修改肾上腺的敏感性通过preautonomic ACTH PVN的交感神经元,从而创建最有效的方式来传输时间消息体(5]。光线直接影响视交叉上核的神经元的活性,从而抑制褪黑激素分泌的松果腺神经元通过preautonomic PVN [6,7]。同样,通过自主系统,视交叉上核影响周边器官如肝、肾上腺、心,甚至脂肪组织每日调整(8,9];这样身体的生理响应优化支持活动或睡眠和保持耦合到外部周期。

光的主要“授时因子”或视交叉上核的时间信号,然而,其他时间也可能产生同步信号对生物钟的影响和被认为是“弱授时因子”,因为他们是被控制LD周期(10]。人类的社会活动和社会安排相关函数作为同步信号,竞争也可以执行LD周期的影响取决于他们计划(11]。因此,和学校安排工作,锻炼和体育活动,以及用餐时间可以提供额外的时间信号的生物钟11- - - - - -13]。因此,视交叉上核的影响是一个复杂的时序信号,需要适合为了保持同步的所有功能和行为。

2。昼夜中断

现代技术的发展促进了社会和工作活动的相对独立性环境LD周期。在过去的100年里,生活方式发生了巨大的改变由于使用电灯,允许活动扩展到小时的深夜(14,15]。个人从事夜间工作的比例增加,已经到了一个大型经济活动人口的一部分。同时,技术的发展提供了新的可能性的娱乐和休闲活动对睡眠时间。这个夜间活动的生活方式是极具吸引力的尤其是对年轻人来说,产生大量的青少年和年轻的成年人是清醒的夜里数小时(16]。剩余的警报在夜里促进身体活动和兴奋,此外,目前个人,清醒的时候倾向于吃睡眠生物钟表示时间(16]。在工作日期间,学校和工作安排要求个人早起,导致睡眠不足,而周末允许在睡觉。不断转变的睡眠/唤醒时间从平时周末是伴随着不断变化的一般活动提供一个“软弱”时间视交叉上核的信号。这导致生物钟失调的社会时间,这种情况最近收到的“社会时差”(17]。干扰活动时间表和重要的常数睡眠剥夺导致内部时间秩序的破坏,焦虑,抑郁,和改变行为表现18,19]。这些改变强调生理同步对心理健康的重要性。因为年轻人是在夜里将时态模式期间,晚上活动行为性能的影响和情绪需要更多的研究和正在成为一个高优先级的话题。

生理失调也是transmeridian旅行的结果,导致突然的改变时间表和被称为“时差综合症。“时差是一个缓慢的结果调整生理和行为的节奏,以不同的速度转向新的时间表(20.]。暂时的失去生理同步在不同组织和体内平衡的生物钟导致损失和不舒服的感觉21),一般不适,衰减的物理和心理表现,易怒,和抑郁20.]。同样,胃肠道功能紊乱可以被视为食品消费的副产品在一个不同寻常的计划20.]。这种状态的内部不同步是暂时的,取决于穿越时区的数量,因此适应新的外部周期可以从4到10天22,23]。

昼夜中断也观察到在个人暴露于工作或转移到夜间工作安排(夜间工作)。在这样的条件下,昼夜波动行为,内分泌和代谢参数观察到但他们的时间与外部周期修改。内部同步影响环境信号的相位与个人的日常活动;如光照在休息时间和稳态时的强迫活动和食物摄取过程表明需要休息(24]。这一状况导致嗜睡和干扰性能(这可能会导致增加的工作事故25]。类似于改变观察到时差,昼夜内部不同步与胃肠道功能紊乱有关,干扰代谢波动,干扰心血管功能,调整月经周期,罹患癌症(倾向26- - - - - -29日]。尽管人可能为许多在夜间工作,他们仍然可能无法适应这样一个夜晚工作计划(30.]。只有少数的轮班工作者还是晚上工人能够自发地调整他们的节奏的核心体温,褪黑激素、皮质醇,或催乳素(30.,31日]。转变和夜间工作,不能够适应,高倾向吸烟,饮酒,并使用兴奋剂报道(32]。

一个重要因素促进昼夜中断是夜晚的光线。人类的生物钟对光线很敏感变化包括低强度曝光(33,34]。在健康的志愿者中,不同的光强度,在夜间从0.03到9500勒克斯,导致在短期内温度和激素节律的一个重要障碍35]。这样的证据表明,人类对光线敏感强度用于照亮房子内部和工作领域,和这样的强度足以改变生物钟,它可以导致生理紊乱和疾病倾向(14,35]。

3所示。内部不同步的结果

现代生活的几个方面,如前所述,提供了相互矛盾的信号与时间同步信号传输到视交叉上核,主要讲述了LD周期(2]。结果是昼夜波动行为的干扰相位关系,激素,和代谢变量,导致生理失调。从长远来看,昼夜中断由于倒班或慢性时差可能导致男性和女性的死亡率增加工人由于心血管、胃肠疾病,或癌症(27,36- - - - - -41]。最近,扰乱生理节律被认为是强有力的推动者肥胖和代谢综合征(42- - - - - -44]。因此,重要的是要开发一个理解昼夜中断的影响由于转移活动日程和生理系统和内稳态光污染。

4所示。啮齿动物模型的昼夜中断,我们学到了什么

动物模型提供实验和控制条件,进一步理解昼夜中断的机制。策略经常诱发生理干扰暴露啮齿动物不断发生的变化和抵消的光。6 - 8小时的轮班计划一次每周几次,只要3到6个月(45]。将LD循环条件类似的transmeridian旅行和被接受为一个好的模型经常接触时差。相移,尤其是当LD循环先进,意味着逐步调整生理和行为的节奏。集尘的再飞散速度后6 h相位超前功能系统之间的不同。而一般活动和骨骼肌实现完整的调整(6 - 10天之后46,47核心温度,肺和肝脏调整速度(21,47,48),导致失去同步。根据变化的频率和持续时间的治疗,一些团体报道破坏行为和生理节律(45,48,49),其他则没有观察到显著影响(50,51]。在长期,频繁的LD变化改变认知功能和海马的神经发生52),他们导致弱免疫反应和加速肿瘤的生长在肝脏博览会癌症启动子(37]。更,最近的一项研究报道,老鼠暴露在LD周期的频繁变化的比率增加身体体重增加和增加腹部脂肪堆积(45]。这种不利影响,然而,并没有发现转移计划时在semicircaseptan (half-weekly)周期;此外,在这样的条件下,肿瘤生长在雄性老鼠(减少51]。还需要进一步的研究来更好地理解超昼夜的周期在体内平衡的贡献和疾病。

其他型号的昼夜中断使啮齿动物短的日子- h,与正常的不协调的内生24小时。这个简短的光周期的挑战生理系统的能力来调整和产生昼夜不同步53]。在这种情况下,啮齿动物表现出两个组件的活动,一个不同步的在很长一段时间,第二个组件传递22 h LD周期。在视交叉上核,这个协议产生中断的神经活动,背SCN反映了不同步的节奏而腹侧SCN反映了LD同步的节奏(53]。啮齿动物住在这些条件下开发离解睡眠-觉醒周期的核心温度(54)以及代谢激素的变化。在大脑中,circadian-disrupted老鼠表现出减少的树突长度和降低复杂性的神经元树突树prelimbic前额叶皮层,与降低认知灵活性和改变情绪反应(55]。

为了模型光污染的影响,啮齿动物维持在恒定光照条件(LL)。许多研究表明,生理组织可以被你打乱了。在我2 - 3周后,啮齿动物开发arhythmicity和仓鼠展览“分裂”的生理运动活动模式(56,57]。在视交叉上核,会分开单个神经元,尽管单独每个神经元保持能力产生生理振荡,从彼此的周期阶段58]。在啮齿动物中,暴露于恒定的光导致易怒、焦虑,则行为,缺乏性能测试对学习和记忆技能(59]。在生理层面,会抑制褪黑激素的分泌,在夜间分泌的一种激素,它是建议的信号控制的SCN传输信息到身体的其他部位。褪黑激素也回SCN可能增强的信号生物钟(晚上信号60]。恒光可能会影响代谢活动,葡萄糖利用率,和蛋白质合成61年]。缺乏褪黑激素的分泌会条件可能影响和降低免疫系统的活动,这可能会导致加速老化和肿瘤的生长62年]。常数对肿瘤生长的影响,然而,不清楚,认为恒光减少乳腺肿瘤发生发展的年轻女鼠(63年]。另一方面,恒定的光会导致增加内脏肥胖,肥胖、倾向和心血管功能改变64年,65年]表明扰动函数的视交叉上核的恒光可能改变代谢功能的完整性。有趣的是,不断的破坏性影响光延迟当老鼠被安置在组,表明社会互动,这是一个次要的“软弱”的同步器(66年),部分补偿丢失的光/暗周期。

啮齿动物,将LD周期不完全模仿人类的条件转变工人或晚上工人,因为工人们清醒,活跃在他们睡眠阶段,从而体验他们的生物钟和不变LD之间相互矛盾的信号周期。在我们组,我们开发了一个老鼠模型基于被迫“夜间工作”活动在光阶段,即主要时期大鼠睡眠。诱导活动,老鼠被放置在慢慢旋转的鼓(33厘米直径×长33厘米)和四个同心细分,它允许个人住房。鼓旋转速度的一个革命/ 3分钟,由于这个速度老鼠可以坐,新郎,甚至躺下,然而,他们不能睡眠,被迫保持清醒和活跃。重要的是,他们可以从食物丸吃和喝一小瓶挂在中间管的鼓68年]。老鼠被放置在这样的鼓每天在8 h的光阶段,每周5天(周一到周五),而不改变他们的LD周期。8小时后迫使老鼠活动返回家园的笼子里,让他们(就像人类转变的工人)16 h对睡眠和恢复。在周末期间,老鼠仍在家里安静的笼子里。在这个协议4周后,大鼠发达干扰日常活动节奏的特点是减少白天夜间活动和增强的活动。有趣的是老鼠的喂养模式转向光相位和高比例的日常摄入发生在鼓的时间(68年]。因此,核心温度和代谢节律被转移到光阶段或完全破坏(见图1)。同时,体重和腹部脂肪增加老鼠暴露在鼓在光阶段,相比之下,所有这些影响都没有观察到大鼠暴露于鼓在夜间活动,对应于他们的活跃阶段。下丘脑核的神经元活动参与喂养和活动也将在这“夜间工作”的模式,而视交叉上核的活动仍然锁定LD周期(69年]。因此,该模型显示昼夜不同步已经在下丘脑视交叉上核活动的指标没有变化。同时,代谢和行为的日常节奏表示生理失调。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

随意 60 61年 67年 y 高峰的时候活动生理变量在老鼠的生活不受干扰的控制条件(a)和大鼠暴露4周8 h强迫活动在休息阶段(b)。符号代表最大的时刻表达每个变量的24小时周期。数据来源于三个报告(,,)和高峰值在统计学上不同于低价值的同一组根据方差分析的一种方式。日夜由白人和黑人双杠下面图和活动的时间鼓是由灰色条纹单杠。““轴代表变量以代谢(三角形)在肝脏(广场)和大脑(圈)。水平线表示亏损韵律性,因此没有明显的峰值,变量和条件。几个变量的日常安排活动引起的变化,导致生理失调。缩写:临时:核心温度;标签:甘油三酯;Cort:皮质甾酮;Per1:生物钟基因周期1;Per2:生物钟基因段2;视交叉上核:视交叉上核;PVN:下丘脑室旁核; DMH: dorsomedial nucleus in the hypothalamus; ARC: arcuate nucleus.

5。喂养时间表的贡献生理同步或不同步

昼夜中断的啮齿动物模型已经证实体内平衡生理同步的相关性,这些研究的结果表明,失去生理同步影响生理和代谢一致导致疾病和肥胖。这些观察的自尊和健康问题的观察到个人暴露于慢性时差综合症,转移和夜间工作,夜晚在灯光,证实生理失调是潜在损失的内稳态机制25,70年]。

几个策略试图防止昼夜中断和加速resynchrony扰动后阶段。褪黑激素政府同时相移是非常有效的治疗时差而导致的一系列症状(21,71年]。褪黑激素直接作用于SCN和通过褪黑素受体(MT1和是)可能会重置,生物钟,恢复干扰昼夜节律,因此睡眠障碍(72年]。激发和增强运动活动,包括定期锻炼,也被认为是治疗策略加速生理调整(67年]。此外,动物模型,表明的有利影响是依赖于时间的那一天他们应用(73年]。

强迫活动与我们的模型,我们表明,在睡眠阶段活动不仅扰乱了日常活动模式也改变正常的进食夜间模式向工作时间根据阶段。这些观察表明,当被迫活跃,啮齿动物选择吃。全等与观测在夜间工作,因为能够很好的证明,转变和晚上工作促进喂养模式的变化,导致增加食物摄入量在正常工作时间,配合休止期(74年,75年]。这种效果已经观察到在夜间工作,摄取多达70%的日常摄入量在他们的工作时间,这是很常见的,他们选择的饮食富含碳水化合物(76年]。后续研究与大学生报道,他个人发展低振幅和desynchronous时间内分泌代谢节律,伴随着改变饮食习惯(77年]。与我们的啮齿动物模型,观察到的几项研究已经证实,在人群中,将活动和主要食品消费向夜导致肥胖倾向和增加腹部脂肪的积累78年,79年]。同意克雷et al。9),腹部脂肪的增加可以看作是失衡的症状在新陈代谢和生理同步。也扰乱了昼夜节律影响睡眠的质量和数量。时差,以及轮班工作,晚上工作,光污染,导致贫困或短的睡眠,也有利于食物摄入在错误的时间,尤其是因为个人倾向于摄取食物而保持清醒。这种情况会导致代谢变化和超重(80年- - - - - -82年]。此外,食品消费的限制,活动到活动阶段应该防止昼夜中断和超重78年,79年,83年]。

在啮齿动物中,昼夜中断和代谢功能障碍也可以预防暴露个人hypocaloric和/或低脂饮食,减少体重。当啮齿动物食品与hypocaloric饮食限制,昼夜振幅增强不管食物仅限于白天还是晚上(84年,85年]。同时,hypocaloric饮食降低代谢率,导致健康的个人和寿命长(85年,86年]。背后的机制喂食时间对昼夜节律的影响,新陈代谢,生理学,寿命可能与食物的有力影响同步器的脑部和外围振荡器(87年]。在啮齿动物,日常食物限制normo——或饮食可诱导代谢和消化时间调整用餐时间(88年,89年)以及大脑中的神经振荡(90年- - - - - -93年]。葡萄糖、ATP含量和细胞组细胞的氧化还原状态每日振荡可能提供支持的信号通过外围的生物钟夹带(87年]。

在最近的一项研究中,我们探讨了权力的食物作为生理系统的同步信号。时差的协议基于LD周期的相位超前,我们报道,当用餐时间安排配合新出现的活动,集尘的再飞散所需的时间被大大降低,特别是当用餐时间同时转向了LD转移(46]。该研究提供了证据支持,事实上时间喂食时间信号传播的SCN身体生理同步。类似的有益效果是与我们的夜间工作的啮齿动物模型,观察在预定食物,正常的活跃阶段,防止昼夜中断(88年]。保持食物摄入量的关系加上LD周期作为补充时间信号证实了最近的一项研究报告,同时LD的喂养计划周期的转变促进了周边器官生理重置的生物钟基因(94年]。另一方面,解偶联LD周期从喂食时间导致昼夜不同步和代谢改变78年,79年]。

6。结论

对齐的昼夜节律在大脑和外围为适应和体内平衡是必要的。当昼夜秩序受到干扰,个人不能产生有效响应日常挑战与日夜循环和长期发展疾病。虽然主要的授时因子调整生物钟是光/暗周期,其他时间信号被认为是“弱”为其日常夹带,其中兴奋和活动,运动,温度,和对人类、社会时间表。证据收集近年来演示时间喂食的重要性作为不同的功能强大的夹带信号系统和支持维护的重要性喂养时间表与LD周期相协调和视交叉上核的高效和正确的诱导作用。这意味着正确夹带只能实现当所有时序信号耦合和喂养时间表与光/暗周期一致。这些观察的影响指出,现代生活方式促进主要是夜间活动可以为人类生理产生有害的后果。这需要注意,因为儿童、青少年和年轻的成年人将时间活动模式转向。夜间活动,夜间进食,晚上工作,transmeridian旅行,在夜间光引起混淆生物钟时间信号,促进生理失调和生理障碍。这夜间的生活方式也导致不好的睡眠质量和数量,焦虑,抑郁,和修改的喂养模式。当个体无法正确的夜间活动的习惯,一个可能的策略,以防止生理失调是喂食时间两天。 According to the evidence discussed in this review, this strategy will avoid internal circadian disruption and may be useful to prevent disease. The mechanisms underlying this beneficial effect on physiology, behavioral performance, and mood require more research and should become a topic of high priority in the area of circadian physiology.

承认

研究这个话题,该集团已收到支持CONACyT 82462, 79797和DGAPA-PAPIIT - 224911。

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