罗替戈汀的长期治疗严重RLS增加:一系列的28例

文摘

这种结构化的临床观察包括28严重RLS患者,严重的增加,以前令人沮丧的多巴胺能治疗的变化。都从他们当前的多巴胺方案转向一个单独调整罗替戈汀单一疗法;剂量保持稳定的12个月。后续考试进行后1、3、6和12个月。RLS症状的严重程度(irl),增加(曾经),抑郁症状(BDI)、白天嗜睡(ESS)评估访问。罗替戈汀剂量中位数为4毫克。27的28个病人显示RLS的主要完成减少症状。irl和BDI分数(两种),但不是ESS评分显著降低。irl和BDI改良12个月的随访期间保持稳定。增加发生在只有一个病人。71.4%至少有一个主要承受温和的副作用;最常见的食欲增加了强迫性进食(42.9%)、应用程序网站反应(28.6%),和恶心(14.3%)。在临床设置,罗替戈汀似乎有价值的长期治疗的患者严重的RLS和扩充。

1。介绍

不宁腿综合征(RLS)的患病率约10%是最常见的神经系统疾病之一。它的特点是一个不可抗拒的冲动把腿有时是身体其他部位,伴有感觉腿不舒服,发生在休息和可能被移动松了一口气,昼夜节律与晚上最为明显的症状(1,2]。

RLS症状可能有效控制使用多巴胺能药物。很多研究表明,定期(rr)和持续释放(sr)左旋多巴3- - - - - -5],pramipexole [6- - - - - -9罗匹尼罗),(10- - - - - -13),而卡麦角林(14- - - - - -17)是有用的RLS的短期和长期治疗的症状。所有这些药物有共同的副作用,包括恶心、水肿、直立性低血压,但是一般耐受性良好。另一个重要的多巴胺能药物的副作用是,它被定义为获得关于本地化的症状,时间进程和纯朴而治疗可能仍然有效,导致日常剂量逐渐增加。所提供的治疗是减少剂量或切换到另一个多巴胺剂(1,18]。不同的研究表明,增加发生在多达80%的患者左旋多巴(1,19),在大约30%的患者pramipexole [20.,21]。通常,增加体现在治疗的第一年,但也可能发生在疗程增加(22]。增加的病理生理学RLS只是部分理解。缺铁,失去响应特定大脑区域的多巴胺受体,持续的多巴胺能刺激过度,也跳动的刺激对比讨论了内生的生物钟调节多巴胺的潜在来源RLS增加(23]。

罗替戈汀作为皮肤应用D2和D3受体激动剂作用不断,因此有可能减少的症状可能增加(24]。最初被开发用于治疗早期和晚期帕金森病。其有效性也被证明为应用程序在轻度和中度RLS (25,26]。在为期一周的概念验证试验,也严重RLS的有效性治疗了(26]。大型随机对照试验,包括341名患者建议最佳剂量的影响1 - 3毫克/ 24小时(25]。295个病人持续12个月的药物标签扩展开放试验。虽然只有220名患者(74.6%)完成了研究数据证明效果良好,安全性和耐受性的罗替戈汀中等剂量的4毫克/ 24小时(27]。没有病人在这个群体的报道增加。

由于临床试验的性质非常严重影响患者增加没有资格获得这些研究,因为他们不能保持药物1-4-week冲刷阶段之前研究夹杂物。在这里,我们报告数据在一系列主题,严重影响转向罗替戈汀在临床设置。

2。患者和方法

一系列严重的RLS患者28,不够在他们当前的多巴胺能药物治疗,另外遭受了严重的增加,要求终止当前的多巴胺能养生,都包括在内。之前都有至少一个的历史变化由于增加的药物。罗替戈汀他们都是幼稚的,这是当时RLS的批准程序,这意味着应用程序通常被标示外但允许个人治疗最终替代之前启动的长期阿片类药物治疗。

病人转向罗替戈汀单一治疗门诊,经常跟在后面的1、3、6和12个月。最初的多巴胺能药物完全终止在一个步骤,同时取代罗替戈汀1 mg / 24小时。所有nondopaminergic药物保持稳定。罗替戈汀剂量调整前三周内分别为获得最佳效果,然后保持在一个稳定的剂量对整个随访期间。首先,快速执行up-titration最低有效剂量如下:1 mg / 24小时(1天,28例),2毫克/ 24小时(第二天,20例),4毫克/ 24小时(第三天,12例),6毫克/ 24小时(第五天,3例),和8毫克(7天,1例)。此外,缓慢滴定1毫克/(向上或向下)每四天24小时进行,直到最佳有效剂量(max。8毫克/ 24小时)。额外按要求定期释放左旋多巴被允许作为药物的剂量200毫克/天在滴定阶段,虽然要求病人忽略这种药如果可能的话。患者指示采取domperidone 20毫克tid up-titration期间如果他们经历过恶心(4例);在所有情况下都恶心,没有控制可能导致终止的药物。

标准化的访谈中,患者要求满意的治疗和潜在的副作用,包括恶心、呕吐、水肿、体重增加,增加了白天嗜睡,睡眠攻击,直立性低血压,头晕,头痛,应用现场反应,增大,冲动控制障碍,其他症状”根据标准化问卷用于我们的门诊。RLS症状严重程度评估使用国际RLS研究小组评定量表(irl) [28],增加严重程度是衡量增加严重程度量表(曾经)29日),抑郁症状进行评估采用贝克抑郁量表(BDI) (30.),白天嗜睡是评估使用埃普沃思嗜睡量表(ESS) [31日]。临床上显著改善被定义为> 20%的减少为每个鳞片。irl得分40分或低于15的被认为是作为有效控制标记RLS症状(28,32]。

使用SPSS 14.0统计分析(SPSS,芝加哥,IL)。给出了描述性统计平均值和标准偏差或百分比。Kolmogorov-Smirnoff-test执行测试基线值的正态分布。依赖于参数或非参数的结果,测试申请的比较和相关分析。结果被认为是重要的。当适用时,Bonferoni值修正为多个比较进行亚组分析。

3所示。结果

20个女性和8男性平均年龄65±10年(平均±标准差)检查。71.4%被诊断为特发性RLS和28.6%患有RLS与多神经病患者(7)和脊髓损伤(1例)。没有病人遭受缺铁,尽管10位病人接受口服补铁。140年是中位数血清铁蛋白水平μg / L(范围90 - 270μg / L;实验室参考值范围50 - 300μg / L)。平均年龄在症状出现46年(14 - 73年),和疾病持续时间的中位数是16年(范围2 - 64年)。所有受试者遭受了RLS症状干扰日常活动一整天,除了一个病人也手臂和/或树干被RLS症状的影响。在所有科目中,这些症状发展开始后的多巴胺能治疗。所有患者记录优秀的RLS的反应症状多巴胺能药物。

时包含在调查中(基线),所有患者接受联合rr - sr-levodopa平均每日剂量500毫克(范围200 - 1200毫克)。另外20名患者接受多巴胺受体激动剂:13与pramipexole(平均每天0.7毫克,范围0.18 - -2.1毫克),5与罗匹尼罗(平均每天2毫克,范围1 - 8毫克),和2卡麦角林(2和4毫克)。

所有患者从他们当前的多巴胺能养生法罗替戈汀单方如上表示。剂量调整单独最优前三周内效应和当时整个观测期间保持稳定。

共有28个患者的调查中,4例(14.3%)停用药物,因此排除在第一个月内进一步跟踪:因为缺乏有效性和三个因为副作用(见下文)。中位数罗替戈汀剂量为最佳效果4毫克/ 24小时(范围:2 - 8毫克/小时)。

3.1。对RLS症状的影响

irl平均分30±4是在基线转向罗替戈汀前联合多巴胺能药物治疗。它下降到9±7后1个月()。后续在3、6和12个月显示相比没有显著的增加意味着irl分数评估后第一个月(图1(一))。27 28个病人表现出临床显著(> 20%)的改进的RLS严重性后一个月。irl减少低于15分实现了在一个月后70.4%的病人,在56.6%,此前12个月。的24名受试者完成了研究中,1是“不满意”、“非常满意”,13例和10“完全满意”功效的罗替戈汀RLS的控制症状后12个月的治疗期。

(一)

(b)

3.2。影响增大

曾经是19.9±2.4点基线。1个月后,增加的迹象并没有出现在任何的病人,和曾经是1.2±1.4分()。意思是曾经没有显示显著增加12个月的随访期间(图1 (b))。增加发生在一个病人,导致药物停药后6个月(曾经18分)。

3.3。对抑郁症状的影响

意味着BDI基线是13±6分。67.9%的病人遭受抑郁症根据dsm - iv标准。在这个群,说BDI基线是18±7分,相比不抑郁组6±3分。在后者BDI得分没有显著变化在后续检查(图2)。抑郁组的RLS患者,BDI分数显著降低相对于基线后三(10±7,)、6 (10±7,),12个月(9±4,),12个月后的效果最为明显。52.6%的抑郁症患者表现出临床上BDI得分明显降低。减少BDI分数没有与irl减少。

3.4。对睡眠的影响

意味着ESS评分基线9±4分。后个月跟踪意味着ESS评分略有改善,但并不显著(7±4,)。在后续考试后3、6和12个月ESS增加回到基线值(图3)。

3.5。副作用

概述在这个群体中给出图的副作用4。71.4%的人至少有一个不良事件,39.3%的人有两个或两个以上的不良事件。常见的副作用是夜间强迫性进食(42.9%)、皮肤过敏反应(28.6%)、呕吐(14.3%)、和腿部水肿(10.7%)。25%的病人抱怨持续问题入睡,睡着了,尽管完全满意的RLS减少症状。增加发生在一个病人,导致终止的药物。两个额外的病人退出了罗替戈汀因为无法忍受的皮肤反应。

4所示。讨论

在这个结构观察28严重RLS患者和严重增加下以前的多巴胺能治疗相结合,我们发现罗替戈汀显著减少RLS严重程度和抑郁症状,但不太有效的关于减少白天嗜睡。

罗替戈汀剂量中值为4毫克,高于先前的大型研究试验,但一致的观察12个月开放标签研究[25,27]。在96.4%的病人,在临床上显著减少RLS的严重性可以观察到,在70.4%的症状几乎完全松了一口气。在一个稳定的剂量,12个月后,50%以上的患者几乎免费的RLS症状,表明良好的长期疗效。然而,它可以看到,在12个月后切换到罗替戈汀,意味着irl分数往往会增加,建议公差在未来的发展潜力。需要进一步随访检查检查应对罗替戈汀治疗在几年的过程中。

增强是一个主要的限制因素在长期多巴胺能治疗。在这种观察,尽管所有受试者遭受增加以前的治疗下,只有一个病人增加。最有趣的是,尽管指令,这个病人每天交换罗替戈汀剂量,这可能导致不同的等离子体水平,可能因此引发了增加。结果发现的大型开放式试验之前,增加没有报道症状(不27]。

罗替戈汀在这一群人,是很常见的其他副作用超过70%遭受了至少一个不良事件。然而,一般来说,这些都是温和的,没有导致终止的药物。令人惊讶的是,最常见的不良事件,食欲增加,主要是夜间强迫性进食,报道了几乎一半的病人。鉴于这种副作用并没有被描述在之前的治疗试验与罗替戈汀RLS,它可能是一个问题仅限于非常严重影响患者增加。还需要进一步的研究来证实这一观点。仍然,24的28个病人在药物在12个月期间很好的暗示罗替戈汀可严重RLS患者。

除了罗替戈汀RLS症状的积极影响,也显著降低抑郁症状被发现在大多数患者中,突显出先前的研究结果表明抗抑郁的功效罗替戈汀[33]。抗抑郁作用的大小是独立的程度减少RLS症状和不能在第一随访检查,建议推迟至少4周的抑郁症状的反应在这个队列。

另一个有趣的发现是,25%的患者报告持续困难入睡和/或保持深度睡眠的状态,尽管完全满意的从RLS症状缓解。这也反映在发现ESS评分为指标白天嗜睡和罗替戈汀没有改变在治疗12个月,这与以前的研究数据表明改善睡眠和睡眠质量相关的分数(25,26]。

这个观察的一个限制是它的开放的特色;然而,最大的可用试验长期治疗也非盲和显示结果符合先前的随机对照试验的结果和我们观察的结果。

总之,罗替戈汀,证明效果温和,温和,和严重的RLS在先前的研究中,也构成一个有效的治疗严重的RLS,之前和令人沮丧的多巴胺能治疗。在这些患者,在临床罗替戈汀有效减少RLS症状,增强和抑郁症状。副作用是常见的,但通常相比小程度的好处。这个观察突显了罗替戈汀的潜在治疗RLS通过扩展积极的结果发现在之前的随机对照试验和非盲试验病人不能包含在这些试验由于RLS症状的严重性。然而,尽管这些有前途的结果需要更长的随访时间确认罗替戈汀的价值功效和扩张仍有可能发生的损失年治疗后启动。

作者的贡献

j . Godau和d·伯格设计了调查。j . Godau和d·伯格监督进行研究。j . Godau进行统计分析和写初稿的手稿。d . Berg修订后的手稿和两位作者批准了最终版本。

确认

j . Godau收到旅行格兰特运动障碍社会和酬金的讲座从诺华,Bohringer殷格翰集团,施瓦兹的制药公司和感染。d . Berg收到酬金诺华的讲座,Bohringer殷格翰集团,UCB /许瓦兹制药,Glaxo-Smith-Kline TEVA, Lundbeck公司,它是一家默克公司Serono。她曾为诺华顾问委员会,UCB /许瓦兹制药,Glaxo-Smith-Kline TEVA收到詹森制药赠款,TEVA,苏威,强生(Johnson & Johnson),迈克尔·j·福克斯基金会德国帕金森病协会,BmBF和图宾根大学的。作者宣称没有利益冲突。

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