一个试点研究的影响CB1大麻素受体激动剂WIN55,212-2或拮抗剂/逆AM251在大鼠睡眠

文摘

植物大麻素Δ⁹四氢大麻酚和睡眠的神经的anandamide增加通过CB1受体介导机制。在这里,我们探讨小说的使用脑电图(EEG)记录装置基于无线脑电图微芯片技术(Neurologger)自由移动的老鼠,及其在实验的效用cannabinoids-induced脑电图的改变/警惕阶段。脑电图记录通过硬膜外电极放置在前额叶和顶叶皮层背侧海马(覆盖)。大麻类,我们敏锐地管理整个合成CB1受体激动剂,WIN55,212-2(1毫克/公斤)和拮抗剂/反兴奋剂,AM251(2毫克/公斤),单独或一起通过腹腔内的路线。WIN55,212-2非快速眼动睡眠的总量增加和非快速眼动睡眠每一轮的长度,但这是不太可能由于CB1受体激活,因为它不是由AM251阻止。然而,WIN55,212-2也降低了整体脑电图频谱权力尤其是θ和α频段在清醒和非快速眼动睡眠,这效果被AM251逆转。拮抗剂/反兴奋剂没有造成睡眠改变本身和适度增加光谱在θ,α和β频段在非快速眼动睡眠时自行管理。影响睡眠的神经调制周期和其可能的交互与其他发射机系统被认为是。

1。介绍

人们普遍知道大麻的活性成分,Δ⁹四氢大麻醇(Δ⁹thc),调节睡眠-觉醒周期。在1980年代和1970年代,一些实验在人类和老鼠证明Δ⁹thc能够增加睡眠(1- - - - - -5]。类似的效果可以诱发神经arachidonylethanolamide (anandamide),包括调制的食物摄入,体温,运动活动,疼痛感的说法,性行为,学习和记忆,和睡眠6,7]。和同事丁度(8)是第一个在睡眠研究内源性大麻素的生理作用。他们系统管理CB1受体拮抗剂/反兴奋剂,SR141716A (SR)对清醒大鼠和观察到的增加存在剂量依赖的相关性(W)和减少慢波(慢波睡眠)和快速眼动(REM)睡眠。这表明wake-promoting SR的性质产生结果的抑制神经的语气对CB1受体(9由于逆激动[]和/或10,11)在同一子集的g蛋白耦合的受体。事实上,内源性大麻素如anandamide也增加了非REM(非快速眼动)和快速眼动睡眠后急性intracerebroventricular (icv)政府在大鼠12]。更具体地说,它看来,睡眠调节通过CB1受体在花梗的桥的盖的核(13]。海拔的anandamide假定的抑制剂的运输车,VDM-11 [14],内源性大麻素的直接管理这些睡眠调节区域(13)诱导增加睡眠,被老老鼠,暗示CB1受体在这个行动。

到目前为止,还没有研究调查如何完整CB1受体受体激动剂调节大鼠的睡眠周期。因此,这里的主要目的是为了从药理学特征的急性影响全CB1受体兴奋剂赢得55212 - 2(获二)睡觉。这是特别感兴趣的,因为我们之前报道获二损害记忆形成的空间学习任务(15- - - - - -17),这些赤字是可逆CB1受体拮抗剂/ AM251等反兴奋剂。因此,我们认为,睡眠异常诱发赢两如果由CB1 AM251可以逆转。

额外的新奇的研究起源于一种新颖的无线的应用多通道脑电图数据记录设备已被开发出来用于老鼠。我们系统适应大鼠在理论水平试点研究,同时探讨了可能减少科目通过不断监测药物影响纵向的方式自由移动的老鼠。

2。方法和材料

2.1。动物

成年雄性老鼠Lister-Hooded(哈伦,英国)年龄在7 - 8周,体重250 - 300克单独住在一个恒定的温度(23±1°C)和12:12-hour光暗周期(7:00灯光从07:00)免费食物(鼠chow)和水。所有人都习惯在家里笼子里至少3天前政府的药物和脑电图记录。所有实验都是根据英国内政部规定执行,按照欧洲实验室动物科学协会联合会(FELASA)的指导方针。

2.2。手术

动物使用异氟烷麻醉(感应3%,维护1.2 -1.5%)和随后的协议之前报道的老鼠(18]。根据鼠立体定位坐标调整阿特拉斯(19)和硬膜外黄金螺旋电极放置上方内侧前额叶皮层(3毫米前囱前,接近中线)和顶叶皮层覆盖左和右海马,分别为(2.8毫米后,前囱±3.3毫米侧中线)。

所有的动物都被允许恢复实验开始前至少7 - 10天其间止痛剂接种第一2天。

2.3。药物组

WIN55,212-2和am - 251 (Tocris,英国布里斯托尔)溶解在车辆(三甘醇(羊毛)和磷酸缓冲盐(PBS);50 50卷/期):中午和腹腔内注射(12点)紧随其后的脑电图记录(总长度:6小时)。之间有一个星期冲刷,所有动物()与车辆管理、WIN55 212 - 2(1.0毫克/公斤),am - 251(2.0毫克/公斤),并获二(1.0毫克/公斤)+ AM251(2.0毫克/公斤)(即。受试研究;所有的老鼠相同的药物(年代);腹腔内注射;获二、AM251 coadministered;总量5毫升/公斤)。我们特别感兴趣的药物剂量,在我们先前的行为研究已经显示疗效和受损的记忆形成(15- - - - - -17]。剂量反应关系超出了试点研究的范围。

2.4。脑电图记录和分析

一个无线数据记录器(Neurologger;新的行为,瑞士苏黎世)被用来注册脑电图老鼠活动自由的行为。这是连接到一个五head-stage并记录三个通道采样率为200 Hz的过滤器设置为0.1赫兹(高通)和70赫兹(低通)。一个内置的加速度计监测运动。数据下载离线使用USB电脑插件扩展坞(18]。

数据检索与Matlab 7转换(MathWorks公司,纳蒂克,美国)并导入到SleepSign (Kissei Comtec有限公司,长野,日本)警惕分期和外推的光谱功率之前定义的(18]。警惕阶段(非快速眼动睡眠觉醒,和快速眼动睡眠)4秒时代被确定快速傅里叶变换(FFT);δθ比从壁脑电图)。加速度计活动(肢体动作)和自动分段(基于加速度计的激活和频率的主导地位;δ为非快速眼动,θ为快速眼动睡眠),其次是目视检查和修正排除任何刺激工件。脑电图功率谱计算基于FFT为每个警惕阶段每4秒时代,归一化相对于绝对最大力量在所有频段(1 Hz)和平均为每个药物组海马和前额叶皮层(光谱波段:三角洲:0.5 - 5赫兹,θ:5 - 9 Hz,α:9-14赫兹和β14到20 Hz)。睡眠得分和功率谱分析都是由一个考官不知道老鼠的治疗组。

2.5。统计分析

统计学意义的警觉状态参数(即。总时间;平均长度清醒、非快速眼动和REM事件;延迟非快速眼动睡眠1和1日快速眼动期)评估使用重复测量单向方差分析(方差分析)其次是Bonferroni事后多重比较不同治疗组使用GraphPad Prism 5.0版本(GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国)。为脑电图功率谱分析、双向因子方差分析进行了使用治疗(药物)组和频率作为鉴别器。事后计划在选定频带进行配对比较来确定整体意义的来源。所有的数据都表示为±SEM,将统计意义,所有不重要的条款是忽略了。

3所示。结果

3.1。获二增加非快速眼动睡眠和清醒:没有AM251逆转

我们的具体利益的完整CB1受体激动剂对睡眠的影响及其可能机制。因此,获二(1毫克/公斤)和AM251(2毫克/公斤)的睡眠阶段期间动物(光周期)和录音开始直到夜间活动的开始阶段。

睡眠受到这两种药物以不同的方式影响。总醒着的时间在所有组(图并没有改变1(一)),但是赢两减少觉醒(图1(一)约45%,这不是AM251逆转的。相比之下,非快速眼动睡眠不同治疗之间可靠地(非快速眼动睡眠)主要是由于高度赢两组(图1(b))。独自AM251并不影响这个参数,并没有逆转WIN-2-induced增加在非快速眼动睡眠。快速眼动睡眠(图均获得无显著差异1(c))尽管有些赢两+ AM251注射后减少。虽然有一些治疗条件之间的差异,每个清醒的长度或快速眼动睡眠发作没有受到任何的药物(数字1(d)和1(f))。然而,非快速眼动的平均时间发作不同治疗之间可靠地(;图1(e)和大幅增加赢两组。AM251又没有效果。

有趣的是,延迟后的第一个非快速眼动睡眠(REM)睡眠发作药物治疗被赢两不受影响,但AM251 +赢两治疗延长了延迟1日快速眼动(;图1(h))而非快速眼动睡眠减少延迟1日集(强烈的趋势:;图1(g))。治疗的主要作用()被发现延迟1日REM集。

最后,赢两和AM251影响整体睡眠成分(图1(我))。在车辆控制条件下,动物在非快速眼动睡眠大约88.2%的总睡眠时间(即。快速眼动睡眠),11.8%。然而,治疗获二、AM251和赢两+ AM251总非快速眼动睡眠时间增加到92.8%,95%,和97.9%,分别。这些数据表明可加性的抑制快速眼动睡眠赢两和AM251意味着微分潜在机制。

3.2。赢两减少而获二+ AM251增强光谱全球权力

在所有警惕阶段和记录网站,赢两减少生产规范化权力在所有频带(图2;只有左顶叶记录如图所示)。这是特别明显的觉醒和非快速眼动睡眠期间,和更少的明显在REM睡眠。相比之下,非快速眼动睡眠期间独自AM251权力的增强,但在清醒和REM睡眠很少或根本没有影响。这两个化合物coadministered时,光谱权力在很大程度上增强非快速眼动和REM睡眠在额叶和顶叶记录网站。这些观察结果经统计分析。治疗相关的差异(和drug-by-frequency交互)是重要的所有领域和警惕(所有阶段的的)为一个更深入的事后分析计划对比车辆和药物治疗的条件。

赢两抑制θ和α在前额叶和顶叶在觉醒(所有录音的 的;数据2(一个)和2 (b)),θ,α和β在非快速眼动睡眠前额叶(的的;图2 (c)(图),但不是在顶叶网站2 (d)),对快速眼动光谱功率没有影响。相比之下,独自AM251有高度警惕阶段和区域的影响。它并不影响光谱功率在清醒或快速眼动睡眠,但增强θ,α和β非快速眼动睡眠期间的力量在顶叶(的的;图2 (d)),但不是在前额叶皮层。

基于行为的结果(15,17,20.),我们预计AM251逆转赢两所带来的影响。事实上,WIN-2-induced减少光谱功率在清醒的前额叶皮层是由共同阻止AM251(差异不可靠的车辆;图2(一个))或转化为δ力量的增强壁记录网站(,图2 (b))。类似三角洲力量的提高还发现非快速眼动和REM(连同α力量增加)集这两种药物注射结合地时(的;的;数据2 (c),2 (d),2 (e),2 (f))。最后,赢两非快速眼动睡眠期间在顶叶皮层和AM251增加权力也在θ,α和β乐队(的;的;图2 (d))单独AM251水平相似。

这些效应明显不同于改变观察每种药物单独并确认AM251的确能够防止WIN-2-induced排除在额叶和顶叶皮层,这表明WIN-2-dependent改变θ/α电源在清醒可能由CB1受体激活(见图2(一个)和2 (b))。相比之下,AM251-related光谱功率增加θ,α和β非快速眼动睡眠期间乐队不扭转在海马体获二的存在,这表明这些变化并非由CB1受体介导。

4所示。讨论

这项研究是第一个努力描述完整的CB1受体激动剂的药理作用,获二,和对手/反兴奋剂,AM251,无论是单独或结合在老鼠的睡眠模式。的急性影响这些大麻类睡眠评估使用硬膜外脑电图记录通过无线芯片技术,此前只被应用于小鼠(18,21]。这部小说技术产生的结果类似于以前的工作在其他CB1受体受体激动剂使用拴在脑电图记录(1];我们报告在睡眠结构改变为代价加强非快速眼动睡眠主要清醒后大麻素管理。

WIN-2-induced中断正常的睡眠对老鼠的概要文件是一致的与其他研究,显示相当大的增加在非快速眼动(有时也称为慢波睡眠SWS)睡眠与觉醒后,减少政府的anandamide和Δ⁹thc (1,12- - - - - -14,22]。这些研究还表示CB1受体激活作为底层机制(13,14,22]。我们自己的数据共同服用与AM251赢两大鼠的建议,然而,有CB1-dependent CB1-independent行为施加的兴奋剂。整体减少光谱在θ,α和β乐队被AM251逆转提供证据CB1-receptor全球光谱功率的调制。同时,AM251未能扭转WIN-2-induced增强在非快速眼动睡眠与觉醒的减少暗示non-CB1受体介导机制调制的睡眠。可想而知,赢两也激活其他大麻素等敏感目标CB2或non-CB1 / CB2受体(23- - - - - -26),但他们的影响力在警惕阶段仍有待确定。

有趣的是,单独AM251未能产生重大改变警惕阶段控制相比,除了一个微妙的延长延迟1日REM集和增强光谱功率在顶叶记录网站专门在非快速眼动睡眠。更大的延长延迟1日REM集和提高在低频段时明显AM251 coadministered赢两。然而,这些影响不能归因于任何目前受体的行为,甚至可能构成的混合物对不同效应系统的影响。值得注意的是,老AM251表现不同,前者对警戒参数没有影响,SR不仅推迟了REM睡眠发作,还增加觉醒和减少非快速眼动和快速眼动睡眠8,14]。这种差异可能是由于不同的药理概要文件在这两个化合物(27]。与人类大麻使用者很难直接比较的反复接触大麻在大多数先前发表的研究。急性Δ⁹thc,然而,增加人类总慢波睡眠(28)和延迟增加睡眠发作时结合相同浓度的大麻二酚(29日),phytocannabinoid容易大脑生物利用率(30.)和体内得罪一些CB1受体激动剂的影响(31日]。根据这些观察,coadministered赢两AM251也延长了快速眼动睡眠发作特别确认的整体破坏正常的睡眠大麻素暴露后签名。

归一化功率的减少后赢两治疗在神经同步觉醒表明降低hippocampal-cortical预测。同时,选择性损失的权力θ(5 - 9 Hz)和α(9-14 Hz)频段在清醒也许可以解释为什么老鼠的性能在工作/短期记忆模式(15,20.,32,33)被破坏,海马细胞整体发射(即在特定于任务的事件。、编码)是迷失在获二的存在。而获二增加总体数量和非快速眼动期的长度,这是假定支持整合episodic-like内存(34),这显然无法弥补赤字编码。大量的NREM也导致中断架构。因为这些变化不敏感AM251 cotreatment,他们不太可能通过直接的行动对CB1受体介导的。尽管投机在这一阶段,胆碱能系统的间接调制等大麻类赢两应该考虑在未来的研究中,因为胆碱能活性起着关键的作用在调节睡眠35),它的刺激可以防止记忆缺陷引起的赢两(15,17]。然而,等替代途径激活磷脂酶C (13,36)或生产腺苷酸(22,36在此阶段不能排除。

总的来说,我们的数据支持的睡眠促进能力赢两也可以解释一些工作/短期记忆的赤字看到后这种药物管理局(15,33]他们一直与海马前额交互期间积极学习任务的性能。虽然在归一化光谱功率降低似乎是由CB1受体,赢两影响老鼠的睡眠似乎non-CB1-mediated建议替代药物的影响(15,17),保证未来的深入调查,以确定机制操作不同的大麻类。

利益冲突

作者报告没有利益冲突。

确认

本文从尼达/国立卫生研究院资助,支持格兰特DA08549 r·e·芬和g·里德尔。作者要感谢谢丽尔安Sexton博士编辑以前的版本。

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