回顾表达式、病理作用和抑制TMPRSS2,负责SARS-CoV-2峰值蛋白质的丝氨酸蛋白酶激活

文摘

SARS-CoV-2,冠状病毒负责COVID-19大流行,使用宿主细胞膜受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)为锚定蛋白,以及后续的膜融合过程是通过主机膜蛋白酶。最近的研究表明,跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)蛋白酶以类似的角色在以前的冠状病毒感染、严重急性呼吸系统综合症(SARS),和中东呼吸综合症(即),负责蛋白水解的乳沟SARS-CoV-2蛋白质,使病毒的宿主细胞融合。TMPRSS2是上皮细胞中表达不同的网站包括胃肠道、呼吸道和泌尿生殖系统。感染的SARS-CoV-2与其coexpression ACE2 TMPRSS2场所。此外,年龄,性别,和comorbidity-associated感染率的变化与TMPRSS2在这些组织的表达率。这些发现提供了有效的抑制原因假设TMPRSS2有着有利的影响在减少细胞病毒,最终影响感染率和严重性。一些药物开发研究是开发潜在的蛋白酶抑制剂,同时使用传统和计算方法。完整的理解的生物角色TMPRSS2这种疗法应用之前是必要的。

1。背景

新型冠状病毒疾病或COVID-19出现在中国的武汉省在2019年末和迅速蔓延到全世界几乎每个国家和地区都在几个月内。据互动在线追踪由约翰霍普金斯大学系统科学与工程中心,全球确诊病例的数量到2021年5月30日达到近170000000,造成超过3500000人死亡(1]。理解事件的序列导致感染人类细胞的病毒可以促进调查潜在的干预选择的过程。负责COVID-19 SARS-CoV-2,病毒,属于Coronaviridae家族(2]。这个家庭的成员是单链RNA病毒糖蛋白峰值(附在信封2]。这些峰值负责锚定ACE2的病毒在宿主细胞表面受体(2]。研究发现,病毒和宿主细胞膜之间的融合是通过一些宿主细胞膜蛋白酶酶,裂解病毒突起蛋白信封和使聚变过程(2]。TMPRSS2、丝氨酸跨膜蛋白酶已预测SARS-CoV-2[扮演好这个角色2]。这种蛋白酶长与前列腺癌和其他病毒感染,包括流感在内的“非典”,即。因此,TMPRSS2已经在最近几个月的中心药物开发者的注意,导致一些研究寻找一个潜在的解决方案来减少TMPRSS2表达或抑制其活动在宿主细胞膜,这样的细胞进入SARS-CoV-2可以减少。这里,TMPRSS2蛋白酶SARS-CoV-2感染的作用,其表达网站和病理作用简要讨论。此外,一些正在进行的方法来抑制蛋白酶突出显示。

2。宿主细胞SARS-CoV-2和TMPRSS2的角色

SARS-CoV-2是积极意义的单链RNA病毒Betacoronavirus属Coronaviridae家族(3,4]。这种病毒是由四个主要的结构蛋白的16个非结构化和5到8个附属蛋白(4]。跨膜蛋白(S), 150 kDa结构糖蛋白,与病毒的宿主细胞锚定(4- - - - - -6]。SARS冠状病毒S蛋白,负责2002 - 2003年的大流行,与血管紧张素转换酶2 (ACE2)在宿主细胞表面7]。S蛋白冠和SARS-CoV-2 76%序列相似性8]。由于这种高水平的相似性,认为SARS-CoV-2也与ACE2在宿主细胞受体细胞条目(图1)[8,9]。之后,周等人所做的研究和广域网等人表明SARS-CoV-2可以使用ACE2受体细胞入口(3,9]。特定域的蛋白受体负责附件,蛋白酶处理,与细胞膜融合10]。细胞外的领域,一个年代三个领域的蛋白质,有两个功能单元,S1和S2 (8,11]。氨基末端S1亚单位负责绑定与宿主细胞受体和羧基末端S2膜融合(4,8]。S1亚单位进一步分为n端结构域(元)和受体结合域(RBD) [4]。病毒与宿主细胞受体高度ACE2使用RBD [5]。年代的不同域蛋白质如图2。

SARS-CoV-2的融合与宿主细胞受体之间的协调需要绑定和飙升的蛋白质水解蛋白(图1)[8]。后宿主细胞蛋白质乳沟的蛋白酶,S1 / S2边界和S2域的另一个裂解位点,S2′,飙升的融合肽蛋白被释放(图2)[11]。不同宿主蛋白酶与分裂的冠状病毒蛋白质和随后的细胞进入不同的冠状病毒,最终是主机的决定性因素和组织特异性病毒(10]。也有一些证据,蛋白酶参与激活宿主细胞受体对冠状病毒附件(10]。

TMPRSS2, II型transmembrane-bound丝氨酸蛋白酶构成的492个氨基酸,发现参与启动在SARS冠状病毒S蛋白(12]。即病毒突起蛋白,乳沟的S1 / S2网站是由蛋白水解酶furin,和随后的S2′乳沟是由TMPRSS2 [13]。霍夫曼等人证实的存在类似multibasic S1 / S2 SARS-CoV-2裂解位点,这需要precleavage之前furin融合领域的蛋白水解激活TMPRSS2 [13]。

这一步很重要,因为病毒和细胞膜的融合。在早期的研究中,霍夫曼等人发现了类似的启动的年代TMPRSS2蛋白质参与SARS-CoV-2并认为TMPRSS2至关重要的细胞进入SARS-CoV-2 [7]。蛋白酶是44 kB的基因编码的长度和14个外显子12,14]。不同领域的TMPSSR2 II型跨膜域,受体类域,清道夫受体cysteine-rich域和蛋白酶域。跨膜域有细胞内的氨基末端和细胞外的羧基末端,该蛋白酶域连接(15,16]。酶发挥其蛋白水解活性,蛋白水解的autocleavage域及其后续分泌细胞中媒体是必要的(12]。

3所示。表达TMPRSS2

3.1。表达在呼吸道

有证据表明高水平的TMPRSS2表达在上皮细胞不同的上下呼吸系统的网站。在呼吸道上皮细胞表达TMPSSR2提到2001年,唐纳森et al .,当他们发现的证据表达上皮衬里的鼻子、气管,航空公司(17]。他们预测TMPRSS2表达式在肺肺泡II型pneumocytes [17]。后,伯特伦等人发现TMPRSS2连同另一个蛋白酶表达在上皮细胞在整个呼吸道包括肺癌、支气管,喉,气管,鼻窦鼻腔粘膜和呼吸道18]。表达的证据被发现在不同的细胞肺和支气管的分支,在肺组织中的表达水平高于在支气管上皮细胞(19]。最近的研究证实了更高层次的TMPRSS2表达II型肺的肺泡上皮细胞比I型细胞(19,20.]。

3.2。表现在胃肠道

北方污点分析由Paoloni-Giacobino等人第一次预测TMPSSR2在小肠的表达12,21]。观察的重要表达TMPRSS2上食管上皮和腺体细胞,但在复层上皮细胞表达水平很低(22]。在胃中表达的基因是高度基底腺粘液细胞,坑粘液细胞,和首席细胞(22]。TMPRSS2上皮细胞的表达也观察到回肠和结肠肠上皮细胞22]。总的来说,表达水平上食道、回肠和结肠肠上皮细胞比其他细胞(22]。从RNA-seq数据,发现该基因高表达胃、小肠、和横结肠,但表达水平很低的乙状结肠(22]。Burgueno等人提到的重要表达TMPRSS2人类回肠和结肠和高水平的表达在小鼠十二指肠(23]。最近的另一个在体外研究发现,人类的结直肠上皮细胞系Caco-2可以表达TMPRSS2 [7]。

3.3。表达在前列腺癌

林等人报道,丝氨酸蛋白酶TMPRSS2表达在前列腺上皮细胞远高于其他人体组织(24]。应用原位杂交技术,他们发现局部表达在前列腺基底细胞,但未能遵守任何表达式的腔的分泌细胞(24]。同样的研究也提到了TMPRSS2 androgen-dependent表达式模式(24]。后来,Vaarala等人发现在导管上皮细胞表达但没有表达基底细胞(21]。后来研究支持Vaarala等人的发现TMPRSS2表达式发现前列腺腔内细胞(15,25]。另一组发现的确切表达式TMPRSS2从顶端在前列腺导管上皮细胞表面,这种蛋白酶也发布的prostasomes精液(26]。

3.4。表达在眼部组织

ACE2的角膜是一个表达式的网站是否和相关蛋白质一直特别感兴趣的在最近一段时间由于其可能的含义在预测结膜的脆弱性作为SARS-CoV-2感染的网站。张等人发现的重要表达TMPRSS2在角膜上皮结膜上皮,泪腺浆液性细胞的老鼠在角膜结膜的表达水平高于[27]。人类结膜组织后,另一项研究显示缺乏TMPRSS2表达式(28]。马等人发现更高层次的TMPRSS2表达式在小鼠角膜结膜(29日]。

3.5。嗅觉上皮细胞中表达

鼻腔的嗅觉上皮是另一个位置这蛋白酶表达(30.]。在小鼠模型进行的一项研究发现,支撑的细胞表达水平较高的嗅觉上皮细胞比受体神经元(30.]。蛋白酶的表达水平随着年龄的增加(30.]。据预测,TMPRSS2表达在神经元和nonneuronal嗅上皮细胞的上皮细胞和表达水平更高相比,ACE2受体蛋白的表达在这些网站31日]。另一个RNA-seq研究发现表达式的嗅觉感受器神经元只在群31日,32]。这些细胞中的表达模式之间的联系与嗅觉缺失症的报告病例是预测。

4所示。TMPRSS2 SARS-CoV-2表达式和关系

4.1。呼吸道

SARS-CoV-2,研究者观察到病毒激活需要蛋白水解作用的TMPRSS2和furin [33]。Laporte等人声称病毒的突起蛋白是自适应调整的多态性人类航空的蛋白酶,TMPRSS2和TMPRSS13 [34]。在一些研究中,蛋白酶的确切作用和ACE2绑定在鼻咽不是线性关系35]。然而,在一个案例研究中,罗西等人发现蛋白酶的表达和ACE2在鼻咽地区疾病的严重程度有直接关系(36]。一些条件如肥胖观察负责TMPRSS2的表达水平,从而影响速率的病毒感染37]。

4.2。胃肠道

的表达蛋白酶TMPRSS2是有据可查的肠道(12]。事实上,DNA分析表明蛋白酶的高表达在肺和肠使器官容易SARS-CoV-2 [38]。大约四分之一的SARS-CoV-2例,胃肠道(GI)呼吸道感染(39]。蛋白酶的表达各种胃肠道细胞是这背后的原因之一。例如,肠肠上皮细胞,尤其是那些拥有定义画笔边界,被发现是由于更高的表达更容易受到病毒的蛋白酶40- - - - - -42]。李等人尝试用一个肠上皮细胞细胞系和报道事实,enterocytic分化影响病毒传播(42]。

4.3。泌尿生殖系统

TMPRSS2在男性spermatogonia除了前列腺细胞中表达的基因43]。这一事实表明,男性生殖系统应该容易SARS-CoV-2感染。然而,没有直接证据的感染存在在感染患者的精液44]。尽管如此,科学家们建议几个性腺疾病,如睾丸炎SARS-CoV-2感染[有直接的关联45]。更可能改变性腺功能由于疾病讨论和可能的责任人TMPRSS2需要解决的46]。

4.4。眼和嗅觉系统

在早期的研究在中国,1000年的只有8个病人显示眼部炎症与SARS-CoV-2 [47]。然而,相对较高的表达TMPRSS2和ACE2在眼结膜建议一个可能的传播途径组织(48]。ACE2的另一个调查报告,coexpression TMPRSS2,线粒体基因可能使角膜潜在和病毒感染的重要因素49]。看来,尽管有相当浓度的蛋白酶,SARS-CoV-2-associated结膜炎是罕见而结膜和角膜可以负责病毒的传播50]。另一方面,不同类型的细胞中表达基因TMPRSS2嗅上皮细胞(30.]。SARS-CoV-2患者的研究人员发现,气味干扰是由于存在的蛋白酶和ACE2 nonneuronal嗅觉细胞受体(51]。

4.5。TMPRSS2表达式模式和疾病严重程度之间的相关性

一些已知的变量COVID-19倾向与TMPRSS2表达式模式和疾病严重程度相关。假定年龄,种族,或性别TMPRSS2表达的变化可以解释SARS-CoV-2的疾病严重程度。在儿科患者的情况下,相同级别的病毒载量,TMPRSS2,和ACE2水平作为成年人,他们倾向于表达少疾病的严重程度。根据最近的一项研究,这是由于孩子的强烈的先天免疫反应(52]。另一个假设是,孩子青春期前的类固醇激素水平较低,是必要的upregulation TMPRSS2,因此更容易受到疾病的严重程度(53]。

这是观察到的严重性COVID-19与ACE2和TMPRSS2表达基因的多态性(54]。研究表明,亚洲人显示ACE2基因的高表达,可能会让他们更容易受到比非洲和白人种族COVID-19 [55,56]。TMPRSS2的表达受雄性激素,它可以有一个男性优势的潜在作用感染(24,25,57]。没有雄激素在青春期前的这个年龄段发病率低的原因(57]。

早期有报道称,吸烟者更容易比不吸烟者COVID-19感染严重的形式,更频繁的需要通风和ICU的支持(58,59]。之前的研究表明,吸烟会增加androgen-to-estrogen比率(57]。TMPRSS2雄激素调节,吸烟增加TMPRSS2表达水平,这可能最终负责增加吸烟者SARS-CoV-2感染的易感性。最近的一项系统回顾侯等人支持这一假设,指出吸烟的死亡率增加相关的独立COVID-19 [60]。

Chaklader等人发现upregulation TMPRSS2表达在吸烟者的肺部和口腔上皮组织RNA从癌症基因组测序数据分析阿特拉斯(59]。老年男性的前列腺肥大,一个常见的问题,可能有一个角色在TMPRSS2表达增加,可能占感染严重程度的增加在这个年龄段57]。在最近的病例对照研究,结果表明:TMPRSS2表达随着ACE2在鼻咽有直接关系的必要性氧气供应COVID-19患者(36]。

5。TMPRSS2其他人类疾病

5.1。“非典”

类似于SARS-CoV-2,冠码头ACE2的宿主细胞膜受体,利用其S1亚单位绑定和S2亚基融合[61年]。一些蛋白酶如组织蛋白酶L,弹性蛋白酶,胰蛋白酶,因素Xa,嗜热菌蛋白酶,胞浆素被认为角色激活S2病毒突起蛋白的亚基62年- - - - - -65年]。松山等人首次提出了数据之间的相关性TMPRSS2表达式与冠状肺,表明蛋白酶可能有重大贡献的诱导激活病毒突起蛋白与细胞膜融合(66年]。他们的研究进一步表明,相反的空间定位所需蛋白质的膜融合和TMPRSS2只能作用于蛋白质已经附着在受体,裂解位点的峰值蛋白质只是暴露受体对接后的蛋白质(66年]。之后,一系列的研究加强了这种预测,TMPRSS2扮演更重要的角色相比与其他蛋白酶在冠状病毒感染61年,62年]。Glowacka等人表明,除了协助病毒细胞的融合,TMPRSS2蛋白质减少中和抗体能识别病毒的能力(67年]。

5.2。流感

流感病毒和宿主细胞膜的融合是通过绑定病毒表面糖蛋白的血凝素(HA)与受体(68年]。宿主蛋白酶发挥重要作用的血凝素前体加工成HA1和HA2子单元,融合过程必不可少的一步(69年]。蛋白酶被发现玩这个角色不同亚型的甲型和乙型流感病毒,和一些研究进行的淘汰赛和可拆卸的老鼠已经证明没有TMPRSS2表达导致抵抗流感病毒(68年- - - - - -73年]。林堡等人建议的潜在抑制TMPRSS2可以是一种有效的治疗选择对人类流感TMPRSS2对病毒的激活和乘法至关重要(69年]。进一步的研究发现,TMPRSS2蛋白多态性可以影响人类流感的严重程度(74年,75年]。

5.3。即

MERS-CoV飙升蛋白(S),中东呼吸道综合征病毒、高度与宿主细胞的细胞表面受体。ACE2,即病毒使用dipeptidyl肽酶4 (DPP4)受体,这是大量存在于上皮和内皮组织的绑定(76年]。这个过程是由突起蛋白(S)固定在细胞膜的病毒。松山等人发现TMPRSS2连同组织蛋白酶L是负责启动即病毒突起蛋白,因此,负责成功的细胞病毒(77年]。TMPRSS2已经发现被表达在呼吸道上皮、更高层次与组织蛋白酶L相比,Kleine-Weber假定TMPRSS2扮演主要角色在S蛋白启动这两种蛋白酶中,这保证了病毒与宿主细胞融合(78年]。

5.4。Metapneumovirus感染

除了上述呼吸道病毒性疾病,TMPRSS2也被发现参与人类metapneumovirus (HMPV)感染,负责细支气管炎和肺炎79年]。Shirogane等人报道,TMPRSS2劈开HMPV融合蛋白,积极协助病毒在宿主细胞增殖(79年]。

5.5。TMPRSS2抑制剂

宿主蛋白酶抑制被考虑为一个低风险的选择近年来抑制一些病毒感染(80年]。TMPRSS2的作用在癌症的发病机理和各种传染病的病毒来源导致几次试图抑制其活动作为一种预防和治疗疾病的进展。COVID-19的出现后不久,数以百计的临床和临床前试验开始研究药物对多个目标的有效性和蛋白酶抑制是一种受欢迎的方法。

Camostat和nafamostat两种蛋白酶抑制剂在TMPRSS2显示成功的抑制作用在体外和在活的有机体内研究[81年]。霍夫曼等人提出的潜在应用camostat甲磺酸TMPRSS2抑制[7]。Camostat批准在日本慢性胰腺炎和被追究其它治疗选择包括癌症和消化不良82年]。先前的研究表明,它可以干扰通过抑制流感病毒复制TMPRSS2和其他丝氨酸蛋白酶(83年]。另一个类似的药物,nafamostat甲磺酸盐,在日本被批准用于治疗急性胰腺炎(82年]。它已经显示成功TMPRSS2抑制MERS-CoV感染(82年,84年]。随着SARS-CoV-2峰值蛋白质相似的年代以前提到的冠状病毒,这种药有巨大的潜在反对SARS-CoV-2突起蛋白和为此正在调查中82年]。Nafamostat甲磺酸已经显示成功抑制蛋白酶猴州立E6细胞(82年,85年]。有足够的安全数据这个分子在240毫克的剂量水平5天(82年,86年]。广泛应用咳嗽抑制剂盐酸溴己新潜力相当大的另一个复合TMPRSS2抑制基于大规模筛选数据(87年,88年]。基于证据表明TMPRSS2作用在癌症转移,溴己新管理系统是癌症患者观察其有效性在减少转移(25,88年]。这项研究结果是积极支持溴己新用,没有潜在的系统性副作用(25,88年]。抑肽酶是另一种丝氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制TMPRSS2和其他一些蛋白酶在细胞培养的研究(89年]。众多在网上研究在最近几个月后COVID-19调查新分子的出现,一些研究TMPRSS2的蛋白酶抑制剂。这些包括商用化合物中筛选出可能的抑制作用[90年]。使用计算机辅助筛选天然产物数据库策略也在考虑(91年]。发现类固醇帮助upregulation TMPRSS2 [52]。一项研究发现,特定的雌激素治疗可以减少疾病的严重程度通过抑制蛋白酶的表达激素(92年]。在上述理论基础,它是假设抗雄激素治疗男性可以有效预防病毒性疾病(93年]。研究到目前为止还没有显示任何重要角色的TMPRSS2生物过程导致的假设其他丝氨酸蛋白酶可能弥补缺席(67年]。一项研究发现,基因是可有可无的正常发展,增长,器官功能在基因敲除小鼠模型94年]。这些发现增加的可能性,抑制TMPRSS2表达式没有任何明显的副作用。相反,furin,其他蛋白酶参与蛋白水解处理的蛋白质,是参与一些生物过程(13]。这使得TMPRSS2更可行的药物开发的首选目标。仍然有可能一些生物蛋白酶的作用尚未完全阐明。针对TMPRSS2的蛋白酶活动之前,进一步研究它在生理过程中的作用是至关重要的。

6。结论

TMPRSS2的表达模式和作用在一些传染病呈现显著水平的安全假设蛋白酶在细胞具有重要作用条目SARS-CoV-2的人类细胞。这个想法给了新的动力蛋白酶抑制剂的开发项目。安全性的研究到目前为止已经证明了一些蛋白酶抑制剂,其中一些将在本文中讨论。COVID-19临床试验使用蛋白酶抑制剂已经开始招收患者。并发TMPRSS2生理作用的研究人类将产生更好的证据支持COVID-19蛋白酶抑制剂的应用。如果分子满意的安全性和有效性可以开发,这将有很高的潜在减少疾病的感染率和严重程度。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者没有利益冲突,财务或否则,要申报的东西。

作者的贡献

JS和RM提供思想;JS、PD和SS进行文献检索;JS、AR和学生进行信息审核;JS和PD导致手稿准备;AR、RM和SS修订后的手稿;PD和SS导致形象准备。所有作者阅读和批准最终的手稿。

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