一个新的弓形虫小鼠模型与精神疾病有关的基因-环境相互作用

文摘

原生动物寄生虫感染,刚地弓形虫(弓形虫),与一些精神疾病。一个假设的确切机制的贡献弓形虫感染知之甚少,看来,只有一个子集的血清反应阳性的个体去开发一种精神疾病,表明基因易损性。为了刺激的机械接触的研究弓形虫精神疾病可能与遗传易感性,我们生成和小鼠模型的慢性吗弓形虫感染BALB / c小鼠诱导前脑神经元的表达一种糖基截断显性负disrupted-in-schizophrenia 1 (DN-DISC1)。在这个基因-环境相互作用(GxE)模型,暴露出控制和DN-DISC1雄性和雌性小鼠弓形虫sex-dependent产生异常的运动活动和前脉冲抑制声吓了一跳。没有发现基因型或sex-dependent影响水平的anti-Toxoplasma免疫球蛋白抗体或anti-NMDAR C1q抗体。我们的工作表明,精神病遗传风险因子,DN-DISC1,调节慢性的神经行为的影响弓形虫感染sex-dependent的方式。目前的弓形虫GxE模型提供了有价值的实验系统为未来机械的研究和评价新的治疗方法。

1。介绍

已经被越来越多的兴趣传染性病原体的作用在精神疾病的发展。流行病学和免疫学的研究已经确定了微生物可能导致重大精神疾病的因素,包括精神分裂症和双相情感障碍(1,2]。然而,机制,微生物会影响大脑和行为发展仍是不完全理解。领域的共识是直接和间接的机制可以在起作用来解释行为病理变化观察到受感染的主机(3]。

为了推进我们的理解机制,微生物导致精神疾病的病理生理学,大多数动物模型都聚焦于间接机制,包括先天和适应性免疫反应传染性病原体(4,5]。假设大多数病毒和/或细菌病原体免疫信号通路激活相似,这些研究使用合成免疫刺激器模拟病毒(多聚肌苷酸)或细菌感染(LPS) (6- - - - - -8]。有产生很少的动物模型利用病原体。进步的主要障碍在生成适当的动物模型特有的差异,增加死亡率在啮齿动物或人类的病毒或细菌无法复制的动物宿主没有操纵微生物的基因组和宿主的免疫系统(例如,1型单纯疱疹病毒)9]。在这种背景下,刚地弓形虫(弓形虫),原生动物寄生虫发现世界,提供了一个独特的机会,以生成传染性动物模型的人类精神病理学这种寄生虫利用相似,如果不相同,其复制和传播机制在动物和人类10]。

虽然接触弓形虫曝光(即。,seropositivity) was associated with major psychiatric disorders [2,10),包括精神分裂症和双相情感障碍,我们知道为什么只有很少的一个子集血清反应阳性的主题被诊断为精神疾病。虽然遗传变异寄生虫的基因和宿主的年龄可以修改行为感染宿主的病理学(11- - - - - -13),宿主的遗传易感性的作用几乎是自然的。唯一的动物研究表明,删除一个基因参与了多巴胺突触神经传递,Nurr1,可以改变慢性产生的行为变化弓形虫感染小鼠(14]。没有老鼠模型携带人类精神变异生成评估可能的风险基因-环境相互作用(GxE)有关精神疾病与暴露有关弓形虫。为了模型GxE老鼠,我们已经开发出一种新的小鼠模型的诱导表达糖基截短形式的disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1)。

DISC1是一个基因被平衡(1:11)(q42.1;q14.3)易位,隔离在苏格兰家庭与几个主要的精神疾病,包括精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍(15- - - - - -17]。虽然DISC1轨迹还没有报道最新的全基因组关联研究(18),罕见突变大影响导致精神障碍(19),是发现精神疾病的分子病理学的关键(20.,21]。在这种背景下,我们认为DISC1作为主要的神经发育的危险因素。苏格兰易位可能导致DISC1haplo-insufficiency或突变DISC1蛋白在显性负的方式(6,16]。两个结果似乎导致DISC1-interacting类似的干扰蛋白复合物和DISC1的损失函数6]。因此,我们使用一种C-terminus-truncated全身蛋白质作为显性负(DN-DISC1)改变(即分子工具。,减少)表达的内源性长篇DISC1为了阐明DISC1在我们的角色弓形虫GxE的小鼠模型。

我们发现,慢性弓形虫DN-DISC1小鼠的感染导致异常减少一般运动活动和受损前脉冲抑制声惊吓sex-dependent的方式。本研究描述了一种新的GxE小鼠模型,以便更好地了解接触的弓形虫可能导致心理疾病在人类。

2。方法和材料

2.1。动物

雄性和雌性BALB / c小鼠(杰克逊实验室,巴尔港,我)被用于这项研究。老鼠住2 - 4每笼(每笼最初5)JHU动物设施与14.5/9.5小时的光/暗周期和免费的食物和水。综述了动物协议和批准的动物保健和使用委员会的约翰·霍普金斯大学(JHU)。所有实验符合美国国家卫生研究院指导实验室动物保健和使用的,所有的努力都是减少使用的老鼠数量,他们的痛苦。

2.2。DISC1小鼠模型

我们使用转基因小鼠(Tg)表达糖基截断disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1),苏格兰平衡易位的假定的产品(22- - - - - -24]。之前的研究表明,人类DISC1截断作为占主导地位的负面因素的背景(DN-DISC1)完整的内生鼠标DISC1 [25]。表达DN-DISC1,我们利用诱导Tet-Off模型系统(如前所述)(26]。短暂,Tg监管行,细胞特定类型的表达四环素反式激活因子(tTA)是由CAMKII启动子表达tTA前脑锥体神经元。tTA绑定在锥体神经元TetO序列出现在Tg四环素(过夜)应答响应元素,携带最小CMV启动子的下游DN-DISC1的互补脱氧核糖核酸序列,它会导致主要表达在前脑DN-DISC1锥体神经元(26]。

这在C57BL / 6小鼠模型最初生成的背景(26]。为了使用这种双重Tg结合弓形虫感染小鼠模型,我们将转基因(即。BALB / c tTA和DN-DISC1),背景。在C57BL / 6小鼠相比,有较低的死亡率水平由于弓形虫感染BALB / c小鼠,允许使用Tg老鼠感染弓形虫在神经生物学和行为研究[27,28]。

繁殖杂合的tTA-Tg小鼠与杂合的TRE-DN-DISC1老鼠产生∼25%的小鼠表达DN-DISC1(双Tg老鼠)和∼25%的所有其他产品育种协议(tTA⁻/ DN-DISC1⁻;tTA⁻/ DN-DISC1⁺;tTA⁺/ DN-DISC1⁻)。基于我们之前的研究(26),我们使用双Tg老鼠作为实验组(DN-DISC1老鼠)和单一Tg老鼠,tTA⁻/ DN-DISC1⁺,因为我们的对照组小鼠(控制)。尾巴组织样本基因分型结果被用于如前所述[26]。发展中老鼠被安置与大坝直到产后几天(P)研讨会,与随意提供食物和水。

2.3。整个实验设计

的DN-DISC1在BALB / c小鼠模型背景以前从未被评估。因此,我们最初评估产后时间的表达式DN-DISC1的转基因小鼠。一个单独的队列的老鼠基因分型和测试的一系列行为控制和测试,以确定可能的基线差异DN-DISC1雄性和雌性老鼠。行为测试始于老鼠7 - 15周的年龄。最初的行为测试后,小鼠感染相同弓形虫确定长期的影响弓形虫感染小鼠的行为。老鼠感染弓形虫如下所述,13 - 19周的年龄。老鼠然后测试行为范式-周的年龄(8周后感染)。在完成行为测试,老鼠牺牲了,他们的血清样本化验抗体的滴度弓形虫,N甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR) GluN2单元,第一子组件的C1复杂(C1q)。

2.4。行为测试

预处理和postinfection行为测试,novelty-induced活动评估评估之前感觉运动控制。

2.5。Novelty-Induced活动

Novelty-induced活动在开放领域评估在30分钟内使用活动钱伯斯和红外光束(圣地亚哥,圣地亚哥仪器公司,美国)。水平和垂直活动被自动记录。

2.6。感觉运动控制

前脉冲抑制声惊吓(PPI)被用来评估感觉运动控制。小鼠适应在惊吓钱伯斯(圣地亚哥仪器,Inc .,圣地亚哥,CA) 76 dB背景噪音(连续在整个会话)5分钟,其次是表示十40毫秒120分贝白噪声刺激在20年代interstimulus间隔(习惯)。习惯后,老鼠留在围栏里5分钟没有任何惊吓刺激的演讲。后,前脉冲抑制(PPI)会话开始,由五个陈述每个试验类型的伪随机顺序。试验的类型包括pulse-alone (120 dB, 100毫秒,宽带破裂),遗漏的刺激,和五个pre-pulse-pulse组合组成的20毫秒前脉冲宽带破裂在77,78,80,84,或88分贝,提出80微秒脉冲。表示从10到19秒间隔不同。意味着PPI百分比计算平均所有PPI值为每个实验小组演讲的前脉冲。这些值被用于绘图和统计分析。惊跳反应是评估通过比较绝对值120分贝的惊吓振幅。

2.7。弓形虫感染

Prugniaud(保诚)个(≤6在体外)是由人类通过包皮成纤维细胞单层(高频电炉)和纯化如前所述29日]。所有老鼠都感染了400年的200个μ1 x PBS(2寄生虫/ LμL)腹腔内(IP)使用26-gauge针在13 - 19周的年龄。每个鼠标轻轻捡起了一个实验者,和一个单一的IP注入很快执行任何可能的注射压力的影响降到最低。

2.8。免疫印迹分析DN-DISC1表达式

小鼠前脑样本(tTA的控制⁻/ DN-DISC1⁺)或DN-DISC1(双Tg老鼠)老鼠收集在一天胚胎17.5 (E17.5),产后第一天(P1)和P77测量表达DN-DISC1西方墨点法。孤立的组织样本均质用杵在裂解缓冲里帕缓冲区(σ)和1 x组成的蛋白酶抑制剂(σ)。蛋白质(25μg /)是分离NuPage Bis-Tris 4 - 12%, 1.0毫米凝胶(表达载体)和转移到硝基0.45μ米(BioRad)膜。膜与反探测myc(标签融合DN-DISC1 1: 2000年,罗氏公司),和β微管蛋白(1:10000;σ)是用作加载控制。这个实验的目的是确定存在DN-DISC1双重转基因小鼠和缺乏表达单一的转基因小鼠,没有量化的表达。

2.9。免疫测定

使用酶联免疫吸附试验、血清免疫球蛋白抗体测定弓形虫,N甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR) GluN2亚基,C1复杂的第一子组件(C1q)如前所述30.,31日]。每个96孔板测试套件包含标准以及研究样本用于复制再现性的内部控制。

2.10。统计分析

Novelty-induced运动活动和PPI与双向方差分析进行了分析,与感染和基因型作为独立变量和运动活动或PPI值作为因变量,分别。血清学数据分析了单向方差分析或学生双尾t以及。的值P ≤ 0.05被认为是显著的。所有数据代表了意味着±标准错误的方法(SEM)。

3所示。结果

3.1。表达DN-DISC1 BALB / c小鼠

我们的数据表明,我们成功地转移两个转基因BALB / c背景(图1)。符合我们之前的研究(26),我们发现表达DN-DISC1在妊娠晚期阶段开始,直到成年。

3.2。GxE对运动的影响的活动

Preinfection 7-15-week-old控制行为进行了测试和DN-DISC1雄性和雌性BALB / c小鼠。我们发现没有显著的影响总水平运动活动DN-DISC1雌性或雄性老鼠(图2)。相同的控制和DN-DISC1雄性和雌性老鼠被暴露弓形虫在13 - 19周的年龄和测试在同一感染,8周后的时候弓形虫大脑中有包绕的。运动活动有明显降低感染雄性和雌性DN-DISC1老鼠与各自的未感染对照组(图2)。感染控制雄性老鼠相比,感染DN-DISC1雄性老鼠产生显著减少运动(图2)。这种现象并不是在感染DN-DISC1雌性老鼠。

3.3。GxE对PPI的影响

类似于字段数据开放,无显著影响的DN-DISC1指出声惊吓或前脉冲抑制(PPI)声惊吓的雄性或雌性老鼠(图3)。没有发现感染对PPI的影响在雄性老鼠的基因型。未受感染的雌性老鼠控制相比,弓形虫增加PPI雌性小鼠在感染控制。未受感染的雌性老鼠控制相比,感染DN-DISC1雌性老鼠表现出显著降低PPI(图3)。没有指出,infection-dependent惊吓反应变化表明改变PPI与变化相关的雌性老鼠不太可能惊吓反应(数据没有显示)。

3.4。血清学调查结果

我们的血清学研究没有揭示任何DN-DISC1对anti-Toxo免疫球蛋白水平(表1)。DN-DISC1或没有影响弓形虫浓度的anti-GluN2或C1q抗体被发现(表2)。统计分析没有任何明显的差异在这些措施。

4所示。讨论

目前的研究是第一个评估慢性之间的相互作用弓形虫感染和一种罕见的但高度渗透的突变与重性精神疾病有关。我们的发现表明慢性神经行为的后果弓形虫感染小鼠可以调节基因与精神疾病有关的危险因素。

我们观察到的sex-dependent异常弓形虫DN-DISC1来华的老鼠与其他GxE报告模型是一致的。叫做和同事发现弓形虫感染Nurr1杂合的雄性老鼠加剧了高架户外活动相关感染小鼠的抗体滴度(14]。在另一项研究中,Neuregulin 1敲除小鼠(KO)女性而不是男性显示增强cued-fear灭绝后压力接触(32,33]。虽然没有WT和与性有关的差异Comt的KO小鼠中观察到的基本收购five-choice连环反应时间的任务,轻微的压力不利影响认知能力在COMT基因敲除男性,而不是女性和透露其他复杂sex-dependent效应在这个GxE模式(34]。使用DN-DISC1模型上生成C57BL6,我们已经证明,终身暴露DN-DISC1老鼠Pb^{2 +}NMDAR拮抗剂产生过度活跃,夸张的反应,mk - 801年,轻度受损前脉冲抑制声惊吓,侧脑室增大女性DN-DISC1只老鼠(35]。同样,在应对结合新生儿聚我:C和摘要不可预测的压力,成年雌性老鼠显示更明显PPI赤字,而男性表现出更大的改变在社会互动36]。没有突变,或sex-dependent anti-IgG抗体滴度的变化,似乎不太可能sex-dependent的影响弓形虫在DN-DISC1老鼠相关外围免疫反应的差异。G×E模型上的未来的研究应该解决性别异常的潜在机制37,38]。

Sex-dependent的影响弓形虫感染已经在一些人类研究也报道。Lindova等人发现性别对人格特质的影响(39]。尽管sex-dependent的确切机制的影响弓形虫尚不清楚,有证据表明,受试者潜伏性感染改变了睾酮的浓度。弗莱格等人发现Toxoplasma-exposed男性睾酮浓度较高而Toxoplasma-exposed女性睾酮的浓度要低于对适合不同性别德Toxoplasma-unexposed控制对象(40]。

我们先前的研究已经证明,慢性弓形虫感染导致anti-NMDAR浓度的增加和anti-C1q抗体(30.),涉及到几种神经和精神疾病在人类41- - - - - -43]。当我们观察到没有GxE影响这些血清学措施,可以表明这些病原的抗体可能不参与行为病理学表现出由感染DN-DISC1老鼠。鉴于DISC1的作用在调节细胞的主要炎性挑(例如,NF-kB) [44,45),人们很容易推测,夸大DN-DISC1老鼠的反应弓形虫可能至少部分解释为“影射”NF-kB信号DN-DISC1老鼠。未来的研究将详细测试上述机械的假设。

我们认为,目前的工作大大进步GxE啮齿动物模型研究利用生活感染相关的环境因素。我们认为这是一个严重的问题,因为使用人类病原体生活在动物模型已经被种专一性显著阻碍宿植病原体相互作用。例如,尽管1型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒与精神障碍和/或认知功能障碍(46,47),重新创建这些病毒感染在啮齿动物中已被证明是困难的。对小鼠或大鼠感染和/或不屈服于感染,宿主的免疫系统或微生物基因组必须操纵克服物种障碍(48]。作为弓形虫利用类似的感染,如果不是相同的,复制和传播的机制在大多数主机,弓形虫啮齿动物模型,使我们能够研究在大鼠或小鼠神经行为异常的分子发病机制与合理的信心,相似的病理生理过程是参与人类。

尽管在试图克服提到特有的局限性,免疫激活介绍了实验系统(例如,保利我:C),这种方法也不是没有限制,因为不同的微生物病原体可以刺激不同的TRL受体,弓形虫例如,激活TLR11 [49]这不是对保利我:C或太阳能发电(50]。在这种情况下,慢性的小鼠模型弓形虫感染提供了有助于解决另一个优势的直接和间接的机制弓形虫冲击波病理和行为变化。为了避免使用人工免疫刺激器,我们小组开发了一种有价值的方法灭活寄生虫生活保留能够唤起自然的免疫球蛋白反应没有复制在大脑51]。

本研究的局限性包括少量的雌性老鼠和缺乏对照组评估可能的IP注射压力的影响在这个模型的GxE交互。未来的研究将解决这些局限性。

总之,我们表明,精神病遗传风险因子,DN-DISC1,调节慢性的神经行为的影响弓形虫感染sex-dependent的方式。我们的弓形虫模型GxE未来机械的研究提供了有价值的实验系统和评价新的治疗方法的神经行为异常与人类这种寄生虫感染有关。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的mh - 094268彩色中心格兰特和斯坦利医学研究所资助。

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