文摘

普伐他汀钠具有降胆固醇的代理。半衰期短,经历了初步的新陈代谢。需要频繁的剂量的常规剂型。这项研究的目的是制定和评估微胶囊含有普伐他汀钠通过复杂的消胆胺树脂涂Eudragit RLPO和Eudragit RSPO聚合物实现控制释放。络合作用的药物树脂是由批处理方法。微型胶囊是由非水溶剂蒸发法。通过使用老鼠药代动力学研究。中间的稳定性研究进行了最满意的配方。红外光谱、x射线衍射和DSC谱的药物,drug-resinates,聚合物显示没有化学相互作用。%迪和%收益率观察f1的配方f7,变化从97.1±0.8,98.9±0.5%和95.0±3.25,98.8±7.1%,分别。 Most satisfactory formulation, f6, showed drug release up to 72.6%. No changes in % DEE and % CDR were observed after stability studies. Microcapsules of f6 formulation achieved best performance regarding在体外药物释放和药代动力学评价平均停留时间是6.3 h,因此表示,普伐他汀钠微胶囊被释放和吸收缓慢长期的时间。

1。介绍

普伐他汀钠是一类脂质调节药物降低胆固醇的他汀类药物生物合成。这个代理HMG - CoA还原酶抑制剂具有竞争力。这是一个odour-free,白色的褪了色的白色,罚款或结晶粉末。这是一个中等极性的,亲水化合物。在某种程度上,迅速从胃肠道吸收,进行广泛的第一遍在肝脏代谢。普伐他汀钠的绝对生物利用度为17%。大约50%的循环药物与血浆蛋白。等离子体消除半衰期为1.5到2 h。大约70%的口服剂量在粪便中排出,约20%是在尿液中排出(1]。

更成熟的胆汁酸螯合剂等消胆胺和降脂树脂ⅱ号是旧的降血脂药的代理,他们很可能是最安全的,因为它们不是从肠道吸收。他汀类药物不是一样有用的单药治疗;树脂更经常用作第二个代理商,如果他汀类药物治疗不充分地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。当用于消胆胺和降脂树脂ⅱ号一般规定的轻快与高频剂量(2]。消胆胺树脂高度积极的指控和带负电荷的胆汁酸结合;因为他们的体积大小,树脂不吸收和结合胆汁酸在粪便中排出。HMG - CoA还原酶的合成由upregulation由他汀类酶活性显著提高树脂的有效性(3]。控制或持续释放属性也可以传授口服剂量配方通过发展药物树脂复合物(drug-resinates)。树脂的药物释放在活的有机体内随着drug-resinates达到平衡与电解液浓度在胃肠道中发现(4]。树脂结合胆汁酸在肠道,以这种方式打断了胆汁酸肝肠循环,并增加胆固醇转化为胆汁酸在肝5]。

离子交换树脂已广泛应用于制药行业作为药物输送系统。离子交换树脂的药物释放速率可以修改根据官能团,离子交换容量、交联度和颗粒大小。离子交换树脂有固定离子官能团离子药物提供绑定。绑定药物的释放需要交换与反离子,如氢或钠,胃肠道中可用。聚合物涂层的整体药物释放动力学离子交换树脂主要是依赖于药物和抗衡离子,在涂层和边界层扩散对抗(电影)粒子周围,周围的介质,液体扩散,药物溶解(6]。控制或持续释放属性也可以口服剂量配方通过受损drug-resinate复杂的形成。药物释放的树脂在活的有机体内随着drug-resinates达到平衡与高电解质浓度通常在胃肠道中发现[5]。

当作为活性成分,消胆胺树脂是一个强大的药理胆汁salt-binding代理结合胆汁酸;这导致补给的胆汁酸通过增加血清胆固醇的分解代谢导致降低血清胆固醇的水平。胆汁酸是胆固醇代谢的最终产品。他们在肝脏合成,分泌胆汁进入小肠,在那里他们帮助脂溶性维生素和膳食脂肪的吸收。随后到肝脏胆汁酸再来完成他们的肝肠循环。树脂结合胆汁酸在肠道,从而打断了胆汁酸肝肠循环,增加胆固醇在肝脏胆汁酸改造(7]。带正电的离子树脂带负电荷的胆汁酸结合,约95%的正常吸收。从树脂取决于两个因素,药物释放离子环境,也就是说,pH值和胃肠道内的电解液浓度,和树脂的性质7]。

消胆胺树脂是一种不溶性,强碱性阴离子交换树脂氯化形式提供的干燥的细粉。消胆胺树脂Tulsion 412被用作药物载体药物普伐他汀钠阴离子。离子交换树脂本身没有任何障碍不能达到令人满意的控制释放。从而为实现树脂复合物被涂上一层聚合物控释小肠。微型胶囊是一种有效的方法来包装液体或固体材料与高分子膜涂层包围。这项研究的目的是制定微胶囊通过络合普伐他汀钠药物与阴离子交换树脂,进一步外套Eudragit RLPO和Eudragit RSPO聚合物实现控制释放在小肠。

2。材料和方法

2.1。材料

普伐他汀钠礼物样本收集来自百印度,班加罗尔。Tulsion 412树脂收集礼物Thermax离子交换孟买,印度。Eudragit棕榈油和Eudragit RLPO聚合物的礼物从孟买赢创的实验室收集的样本;跨越80年收集的卡纳塔克邦精细化工班加罗尔和其他化学品和溶剂使用的均为分析纯。

2.2。药物聚合物相容性的研究

药物聚合物相互作用研究进行了利用红外光谱、DSC和x射线衍射研究。红外光谱是一种强大的工具识别类型的官能团和化学键检查药物配方的完整性。在目前的研究中,一撮纯药物放置在分光光度计和光谱被记录。纯药物和药物的特征峰的峰值配方的确定。它是由红外光谱频率范围4000 - 400厘米⁻¹德国使用力量27张量。

XRD需要在药物开发评估状态,也就是说,非晶或结晶性质,药物和结晶度的特殊物质。普伐他汀钠,树脂,和药物树脂复杂被x射线粉末衍射分析。所有的样品都在运行()分钟⁻¹从10°到60°()。药物的XRD模式、树脂和drug-resinates记录和比较。

热分析方法用于多晶型物的特性、纯度和兼容性的研究样本。差示扫描量热计是用于研究药物的热转换,树脂,和药物树脂复杂。在DSC热谱获得了加热速度10°C /分钟,在一个温度范围35 - 500°C。样品在一个铝坩埚密封。氮气体净化10毫升/分钟的速度,维持惰性气氛。仪器校准的温度和热流用铟和锌的标准,分别。

2.3。制备Drug-Resinates

制备drug-resinates尝试了批处理方法(5]。准确称量药品和消胆胺树脂在1:4比率。然后浆树脂制造的100毫升蒸馏水,搅拌半小时在500 rpm,允许膨胀均匀的聚合物结构。药物在蒸馏水溶液慢慢添加到树脂砂浆搅拌条件下,中性pH值7维护是因为在中性pH值最大的药物负载。混合物在电磁搅拌器搅拌5 h不断。药物装载普伐他汀钠决心spectrophotometrically 238.5海里。

2.4。确定数量的非复杂药物通过紫外线

混合物一直一边允许颗粒沉淀物,然后过滤掉。从滤液1毫升转移到10毫升容量瓶;确定合适的稀释后,药物spectrophotometrically 238.5海里。药物装载的数量百分比计算(6]。

2.5。微胶囊的制备

微胶囊的制剂按制定图表中给出表格完成1。微胶囊是由使用溶剂蒸发技术(8]。同质聚合物溶液在20毫升丙酮烧杯。Drug-resinates被均匀地分布到70毫升液体石蜡含有一滴跨度80年的另一个烧杯。它是由使用机械搅拌器搅拌速度为500 rpm。使用20量度注射器注入聚合物溶液缓慢搅拌条件下连续3到4 h,直到丙酮蒸发。收集的微胶囊是用真空过滤后通过与石油醚洗涤4 - 5倍,在室温下干燥24小时。

2.6。评价微胶囊

2.6.1。显微观察

粒子大小和形状的微胶囊复合显微镜观察。

2.6.2。收益率的微胶囊

准备收集微胶囊和体重。收益率微胶囊的实际重量计算共聚物和药物微胶囊除以总重量:

百分比收益率=(实际重量的微胶囊/共聚物和药物的总重量)×100。

2.6.3。扫描电子显微镜

扫描电子显微镜下微胶囊是务实(JEOL 5400年,日本东京)表面并检查断裂表面的形态特征。示例是干并涂以金离子5到6分钟获得15千伏使用SE²探测器在不同的放大(9]。

2.6.4。微晶粒状属性

流动性能的微胶囊进行评估确定休止角和压缩指数。休止角是由固定漏斗法计算。体积密度是衡量使用体积密度仪和压缩性指数计算。

2.6.5。粒度分析

粒度分析确定使用复合显微镜的帮助下阶段千分尺和眼睛千分尺,计算每批至少100微胶囊。微胶囊在10倍放大计算。

2.6.6。药物比例截留效率

准确称重微胶囊相当于10毫克药物引发了100毫升的pH值6.8缓冲2小时。这个解决方案在合适的稀释药物内容过滤和估计spectrophotometrically 238.5海里。一个有以下:

药物效率比例=(数量的药物实际上存在/理论药物负载预期)×100。

2.6.7。测定涂层聚合物微胶囊

大约1 g的微胶囊是准确称重和洗3次,10毫升的丙酮为了消除聚合物涂层。其余drug-resinate核心是干50°C 12 h和体重。涂层聚合物的比例计算由以下方程:

涂层聚合物比例=(微胶囊重量−复杂干重量/微胶囊重量)×100。

2.6.8。在体外药物释放研究

微胶囊相当于40毫克的药物被用于溶解研究。USP类型我解散测试仪器使用。解散测试进行了使用870毫升的pH值1.2磷酸缓冲第一2 h和由900毫升通过调整pH值6.8磷酸缓冲剩余6 h, 50 rpm的速度和温度°C。溶解药物的数量决定使用紫外分光光度法测定为238.5 nm。

2.6.9。药代动力学研究设计和协议

在活的有机体内研究设计和协议被机构伦理委员会批准。20个健康大鼠的性别、体重200 - 220克,被用于研究;测试、标准和控制,在每组()大鼠。交叉试验设计的洗脱期1个月后进行测试配方。老鼠把隔夜空腹。只允许水直到24 h后口服配方。羧甲基纤维素微胶囊悬浮在0.1%解决方案和用近5分钟均匀分散。老鼠剂量计算基于老鼠的重量。收集血液样本来自retroorbital丛脉鼠的眼睛。收集“零”小时后血液样本(空白),1毫升示例是口服药物使用老鼠喂食管。大约两毫升的血液样本收集0.5,1,2,4,6,8,12,在每个时间间隔24小时后管理。血液样本离心机在6000 rpm和血清分离收集到干燥试管和所有样本存储在融熔保持温度−40°C。 Pravastatin Sodium drug from serum concentrations was determined by a HPLC method as follows: methanol 1 mL was added to 0.5 mL of serum and agitated for cyclomix for 2 to 3 min followed by using cooling centrifuge at 4°C maintained speed 5000 rpm for 10 minutes. The clear liquid was removed and placed in Eppendorf tube. Then the supernatant was diluted with mobile phase Acetonitrile: 1 octane sulphonic acid at pH 2.5: 60 : 40, flow rate 1 mL/min, injection volume 20 μL溶液注入高效液相色谱柱(柱)维度ID: 250×4.6毫米,颗粒大小:5μm,高压力梯度,检测器:紫外线波长:230海里。

从v / s血清药物浓度数据各种药代动力学参数,如血浆浓度峰值(),峰值发生的时间(),曲线下的面积,消除速率常数(),生物半衰期(),吸收速率常数,根据已知的计算方法计算。血浆中的药物浓度达到最高剂量的管理。时间达到最大血浆中的药物浓度。通过使用梯形曲线下的面积计算规则。通过使用公式计算:管理剂量/初始血浆药物浓度。生物半衰期计算用公式0.693 /科10]。

吸收速率常数计算通过使用残差的方法。间隙(Cl)是通过使用公式计算:服用剂量/ AUC。平均停留时间计算是基于63.2%的药物消除从身体7]。

首款。统计分析

学生的搭配以及用于统计评价两组的结果。值< 0.05被认为代表一个统计上的显著差异。

2.6.11。稳定性研究

中间的稳定性研究进行了最满意的配方根据我的指导方针。配方是密封在铝包装和室保持在保持稳定°C / 65% RH了六个月。

3所示。结果与讨论

基于盐酸溶度0.1 N和pH值6.8磷酸缓冲用于构建的标准图形普伐他汀钠和相同的介质用于溶解研究。批处理方法与树脂用于络合作用的药物。最大的药物负载在1:4比率。普伐他汀钠的红外光谱谱峰C = O在1712厘米⁻¹哦,3361.74厘米⁻¹,3031厘米⁻¹由于SP3 CH拉伸,1479厘米⁻¹由于CH弯曲烷烃,SP2-CH拉伸,这是纯药物普伐他汀钠的特征峰;与树脂络合后如图也观察到同样的相当大的峰值1。药品单独显示锋利的结晶峰的x射线衍射与树脂复合后大多数扩散峰出现,显示在图2。DSC谱纯药物表现出剧烈放热峰在68.9°C和176°C和吸热峰在257.5°C。Drug-resinates山峰倾斜是由于络合如图3。drug-resinate进行优化对药物的制备树脂吸附率和时间。药物装载是由批处理方法消胆胺阴离子交换树脂Tulsion 412。不断搅拌4小时在最佳药物负载80.34%尝试在1:4比例;即使我们增加药物树脂的比例,没有药物负荷的变化。进一步的批次由使用相同1:4比率。微胶囊是由非水溶剂蒸发技术。药品特征峰出现准备确定微胶囊的红外光谱谱Eudragit RLPO涂层微胶囊和涂层微胶囊圆形标志如图4。微胶囊的形态从复合显微镜和扫描电镜观察。单和组的扫描电子显微图Eudragit RLPO和Eudragit棕榈油观察微胶囊。微颗粒是不规则的形状,自由流动的粉末的RLPO微胶囊。球形、离散和许多微孔表面结构中观察到的Eudragit RSPO微胶囊,如图5。物理化学参数的f1 f7配方都是显示在表2。微胶囊是自由流动的粉末。休止角是衡量使用固定漏斗法。休止角是观察到22.0°到23.5°的范围;它实现了IP的要求。体积密度是0.48到0.68 g / cc。较低的体积密度值是有利于获得较高的孔隙度。压缩性指数是5.00到7.50%。值低于15%通常产生良好的流动和压缩性的特点。百分比收益率为批次f1 f7多样来%。药物配方f1的截留效率f7比例不同%,%。当聚合物涂层的增加,微胶囊粒径也会增加,如表所示2。

酸性药物释放的媒体(pH值1.2)较低,因为药物是弱酸及其pKa值是4.2,但是,在媒体面前碱(pH值6.8),由于磷酸盐离子药物卸料速度快。的药物释放Eudragit RLPO和Eudragit RSPO涂层比裸树脂酸盐微胶囊显示较慢的药物释放。最满意的配方f6显示药物释放高达72.6%,如图6。药物释放的数据被安装到药物释放动力学模型。它遵循混合动力学。配方f2 f4遵循一级动力学和f5 f7遵循零级动力学观察基于回归系数值如表所示3。随后的裸尸酸粒子扩散过程。然而涂层用树脂处理偏离粒子扩散。微胶囊遵循膜扩散控制机制的药物释放系统。数据被安装到Korsmeyer-Peppas方程。基于值从0.56到0.76,这表明non-Fickian扩散类型的机制。Higuchi药物释放的数据显示类似的线性方程。微胶囊服从扩散控制过程。基于微胶囊释放动力学数据的f5、f6配方具有一个方便的实现控释剂型。f5、f6药物释放数据表示±SD。配对以及用于统计评估结果。有8个样品的组。值< 0.05被认为代表一个统计上的显著差异。解散的结果数据f5、f6显著水平5%。

高效液相色谱方法标准校准数据准备,如表所示4。普伐他汀钠的标准色谱纯药物在不同的时间间隔是如图7和线性构造如图8。观察最高顶点在色谱图6.205。观察普伐他汀钠药物高峰在大鼠血浆如图6.2809。时间和平均血清药物浓度微胶囊在大鼠口服后在测试和标准的数据在不同的时间间隔表所示5。时间和平均血清药物浓度配置文件(图10),AUC计算药代动力学参数,见表6。从曲线下的面积,我们可以计算24小时后药物吸收的程度。被观察到0.072μg / mL;观察4 h。的观察普伐他汀钠胶囊是0.14 / h和合成生物半衰期被发现4.95 h。观察平均停留时间为6.3 h。卡被发现0.57 /小时。与标准相比,平均停留时间增加约2倍观察,如表所示6。中间稳定研究的6个月后没有明显变化%药物滞留和在体外药物释放的研究观察,如表所示7和8。

4所示。摘要和结论

普伐他汀钠胶囊的配方,Tulsion 412离子交换树脂被包裹着的药物在不同比率4 h。药物树脂的比例1:4给络合的最大实现,80.34%。drug-resinates药物,树脂,聚合物相互作用研究进行了使用红外光谱、XRD、DSC研究;之间没有交互观察药物,树脂,聚合物。Drug-resinates进一步涂Eudragit棕榈油和Eudragit RLPO聚合物实现控制释放在小肠。微胶囊是由使用非水溶剂蒸发法。Microencapsuled drug-resinates表现出令人满意的休止角和体积密度的值。药物的内容被发现超过96%受到评价像百分比收益率的研究,表面特征等物理化学特性。最满意的配方f6显示了优异的物理化学特性。溶解过程中更好的药物保留特征观察。在体外解散研究显示药物释放75% 8 h,它被发现更好的药物保留特征。在活的有机体内利用大鼠生物利用度研究。从药代动力学评价,平均停留时间是6.3 h和观察表明,更多的停留时间,从而表明普伐他汀钠微胶囊被释放和吸收缓慢长期的时间。进一步的配方受到稳定性测试三个月了。结果显示无显著的变化公式。这些研究的结果表明,microencapsules是一个可行的方法开发控释固体剂型的普伐他汀钠。Drug-resinates涂Eudragit棕榈油(f6)已被证明是有效的载体扩散控制释放微胶囊的普伐他汀钠。优化配方提供更好的药物保留特征;我们可以减少政府的频率;它也避免了第一遍新陈代谢和剂量倾销;我们可以减少剂量大小和取得更好的病人的依从性。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关。

确认

作者要感谢JNTU海德拉巴,创造机会进行研究工作,我们应感谢百印度Pvt Ltd,班加罗尔,Thermax离子交换树脂有限公司,孟买,提供礼品样本普伐他汀钠和Tulsion 412树脂,分别。他们也感谢主席先生Premnath Reddy和莎莉尼·Reddy女士提供研究设备在Acharya和b . m . Reddy药学院实验室,班加罗尔。