表观遗传学:哮喘的新边疆的景观

文摘

多年来,在全球范围内,哮喘持续保持发病率的主要原因之一,不论年龄、性别、或社会轴承。尽管不同的流行的治疗选项来对抗哮喘的发病机制。哮喘,疾病本身,是一个非常复杂的一个。世界各地的科学家们一直试图获得一个清晰的理解背后的阴谋哮喘。这导致了许多理论和推测。然而,没有一个学科能提供缺失的链接链的哮喘发病机理。这是直到表观遗传学卷了进来。虽然表观遗传研究哮喘是处于初期阶段,这导致了非常激动人心的结果,特别是对于解释哮喘的大规模环境对人的成长的影响及其不同的表型。然而,仍然有很多工作要做,尤其是了解免疫系统之间的交互,表观基因组和环境导致哮喘。但引入表观遗传学在研究注入新的生机哮喘和科学界的情绪是谨慎乐观。

1。介绍

哮喘、慢性和复发性疾病的航空公司,多年来继续吸引着科学界的关注由于其广泛的患病率和发病率和死亡率有关,不论年龄和社会轴承。即使在现在的时代,死亡率继续高(1]。总体支出与哮喘发生的远远超过相关结核病和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染/获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)1),放在一起。尽管存在各种各样的治疗选择,没有能够提供一个有效的治疗哮喘。根据这一点,研究获得更好的理解的病理生理学和开发治疗选项,可能在治疗哮喘提供机会从未松懈。

最近的科学探索哮喘发病机理的揭示了它拥有一个非常复杂的和多层的基础。尽管具有遗传因素,哮喘表型不注定的或预先确定的。这种可塑性在哮喘病理生理学经常被负责变量之间的表型观察哮喘患者(2]。

在哮喘表型变化的原因研究人员经常混淆。认为一个理解哮喘表型的变化的原因可能会导致一个更好的把握其病理生理学和,随后,新的治疗选择。这个条目表观遗传学的哮喘铺平了道路。然而,所做的探索表观遗传研究领域获得的理解哮喘仍处于初级阶段,尤其是相比,癌症。然而,越来越多的科学实验数据从不同的研究指向一个日益增长的兴趣在这个领域3- - - - - -5]。

根据新兴的表观遗传学在哮喘的吸引力,它是相关的,我们试图理解的思路可能表明表观遗传学在哮喘发病机制中的作用。

2。在哮喘遗传学:虚假的黎明或垫脚石

必须首先确定哮喘有显著的遗传因素在其病理生理学。大规模的研究旨在调查哮喘双胞胎之间的发展显示,哮喘发展速度约为4倍比异卵双胞胎(同卵双生6]。双胞胎研究证明是理想的跳板进行进一步的研究,旨在建立一个遗传角度哮喘病理生理学。由于哮喘中间表型是高度遗传的和发现集中在家庭,广泛的哮喘遗传学研究。变量的家族继承哮喘表型被固定在一个惊人的60%7]。遗传的原因归因于核苷酸变异的存在。因此,为了确定不同的核苷酸变异,最初进行了全基因组关联研究。这些发现少数基因,ADAM33 [8],DPP10 [9],PHF11 [10],GPRA [11],CYFIP2 [12],HLAG [13],PTGDR [14),与哮喘关系密切。然而,只有ADAM33和GPRA的发病率增加哮喘的发展(8,11]。由于缺乏令人信服的结果和基因组广泛联系研究的局限性,研究人员改变了策略,关注候选基因的方法确定哮喘相关的单核苷酸多态性(SNP)。这里值得注意的是,这种策略包含了300个基因单核苷酸多态性与哮喘相关(7]。snp确定使用候选基因方法可能导致哮喘的风险增加发展,但发展的实际可能性哮喘由于这些snp并没有发现显著(7]。2007 - 2010年期间,大约八个全基因组关联研究(GWAS)进行了15- - - - - -21]。这些GWAS产生了各种新途径的信息可能与哮喘病理生理学和进一步检查可能会抛出新的候选药物开发。虽然强大的协会之间建立了各种基因识别,优势比(或)总是在0.5 - -1.5。

尽管科学信息的财富从联系研究,获得候选基因的方法,并且,大部分的核苷酸变异识别至今只能与一个小增量开发哮喘的风险。此外,仔细审查的各种GWAS透露各种局限性,其中忽略了基因-环境相互作用,可能导致哮喘发病机理一直认为的一个主要缺陷。这些研究的结果只能解释只有一小部分哮喘表型的遗传的“问题”。因此,作为对策,建议未来的研究应该把重点检查环境影响哮喘的表型(22]。这个建议很重要的童年和成年哮喘发作的发病率大大增加在过去的几十年里23),进而表明基因-环境相互作用的可能性在哮喘的发展可能会有重大的作用。这是通过研究的结果进一步证实双胞胎(6),如前所述。根据研究的重点,大约19%的同卵双胞胎患上哮喘一致。现在,理想的情况来说,同卵双生承担相同的遗传素质,他们应该开发哮喘想法一致。然而,和谐的速度低于20%,同卵双胞胎是暗示nongenetic因素在起作用的发展或者说缺乏发展哮喘。

3所示。Environment-Gene交互:表观遗传学在哮喘的基石

虽然遗传因素的作用在决定个人的敏感性对哮喘是毋庸置疑的发展,越来越多的证据表明,一个重要的角色的环境在塑造了哮喘的表型。GWAS研究结果的影响接触toluidine-diisocyanate (TDI)在韩国人口大有备份这一说法(17]。这项研究的结果,表现出一个强大的协会之间的基因CTNNA3(连环蛋白α,αt连环蛋白)和TDI诱导哮喘表型,OR = 5.84,暗示将基因-环境相互作用能够解决的问题“失传现象”在哮喘。同样,许多GWAS和临床前和临床研究已经强调了环境的潜在作用测定哮喘表型。第一GWAS哮喘之间建立了一个强大的协会和17对方篮里轨迹还透露,有一个发展的风险增加哮喘的后代有被动接触环境烟草烟雾的家庭在他们的生活(或= 2.5)相比家庭之前没有接触烟草烟雾(或= 1.38)。这是归因于ORMDL3基因的变异在rs807613124,25]。嵌套另一个回顾性病例对照研究表明,产前接触烟草烟雾导致哮喘的更高风险的发展,是儿童哮喘发作或持续哮喘。基因-环境相互作用调节的可能性进一步提振了哮喘表型哮喘的风险增加发展的后代出生史的产妇祖母吸烟尽管没有吸烟史指出在母亲的情况下(26]。

气道颗粒物是另一个主要的环境因素,它已经极大地研究了它对哮喘表型的影响。一个在体外研究涉及人类支气管上皮细胞表现出,柴油车尾气颗粒物暴露可能导致染色质的修改,进而产生重大影响表型(27]。进一步分析,涉及老年男性受试者在一个单独的群体规范老化的研究表明,颗粒物水平在工作地点可能与各种表观遗传机制,这可能进而调节呼吸表型的受试者(28]。

除了环境污染物,饮食因素,例如维生素D (29日)、维生素E (30.),和地中海式饮食31日),也被检查哮喘表型的影响发展。然而,叶酸是研究最广泛的影响哮喘表型。通过补充叶酸在怀孕期间和断奶,以及气道高反应趋化因子和免疫球蛋白E (IgE)被发现在动物实验中增加生产(32]。叶酸补充强烈相关的风险增加儿童哮喘的发展(33,34]。然而,这些结果形成鲜明对比的结果报告的另一项研究叶酸摄入量之间的正相关关系在妊娠期和减少风险的特异反应性和喘息儿童2年及以上(35]。叶酸补充的地位作为一个主要玩家在调制表型进一步固化时发现,叶酸补充剂与新生儿出生体重的下降。这里的基因与胰岛素样生长因子2 (IGF-2) [36]。最近引入的各种肠道和呼吸道微生物进入图片已复杂的各种环境因素和基因之间的交互发展的哮喘。

中观察到的惊人的增加发病率、患病率和哮喘的严重程度在过去的几十年里强烈既声称环境暴露在哮喘的发病机制中起着名义上的作用,特别是通过与基因变异的交互。然而,环境暴露带来变化的速度的改变很难占天然DNA(脱氧核糖核酸)序列。另一种解释,这可以由表观遗传学领域的提供。它涉及各种表观遗传的研究标志着人类基因组可能引入产前或各种敏感时期的孩子,尤其是在新生儿阶段或青春期。可以修改这些表观遗传标记的人类基因组被暴露于环境因素更容易和快速。这可以随后修改带来的表现,在这种疾病表型的变化。在本文中,我们做了一些阐述表观遗传机制,可能改变哮喘表型。

4所示。表观遗传机制在哮喘:意味着一个结束

探索表观遗传学领域的哮喘是处于萌芽阶段。现阶段研究的缺乏导致了对哮喘慢慢滴在表观遗传流行病学数据。现在的问题是如何表观遗传机制带来哮喘表型中的各种变化导致这种疾病的宽变化。

表观遗传机制可能涉及DNA甲基化,转译后的组蛋白的改变,非编码RNA(核糖核酸)失调。然而,最常见的机制在大多数的研究已经涉及DNA甲基化诱导基因失调。有各种各样的理论被提出,以解释DNA甲基化的潜在作用哮喘的发展。其中,通常研究的是当暴露于微粒导致脱甲基或者说hypomethylated长散布状态核苷酸元素(1号线)28,37),节细菌属危害(Alu)重复元素(37),随后导致各种基因启动子的激活这些基因片段和基因改变的发生率增加,不稳定和转录失调(38,39]。已经提出,通过催化氧化还原循环空气颗粒物可能增加活性氧簇(ROS)的生产(40]。这些活性氧产生的氧化损伤阻止DNA甲基转移酶酶之间的相互作用,导致hypomethylated CpG网站(41]。除了改变DNA甲基转移酶酶之间的相互作用,金属接触可以引起DNA甲基化机械本身的至关重要的改变(42]。一组研究人员发现镉可以通过附加抑制DNA甲基转移酶的活性甲基转移酶结合位点的DNA和随后干扰DNA甲基转移酶相互作用[43]。细胞的甲基倾向于接受损耗在暴露于砷,可能帮助hypomethylation的DNA (42]。hypomethylation各种重复的元素和随后的转录调节异常已被证明是与细胞应激(44和肺泡炎症40]。

在哮喘的情况下特定候选基因诱导一氧化氮合酶(间接宾语),暴露在颗粒物(37)可能会导致脱甲基伊诺的基因。因此,这可能会导致增加的表达促炎伊诺导致呼吸道和心血管炎症状态。虽然任何研究尚未揭示的机制任何颗粒物伊诺脱甲基的基因,可以有一个高概率,它可能是通过ROS介导行动建议在研究[45]。

第一的概念验证研究由哥伦比亚儿童环境健康中心(译者注)就能画出一个相关性接触多环芳烃(多环芳烃)和甲基化酰coa合成酶的长链家庭成员3 (ACSL3)基因(46]。ACSL3基因,与脂肪酸代谢相关,主要表现在肺和胸腺,被确认为一个原始潜在的环境因素诱发的哮喘表观遗传标记状态。酰coa合成酶对生产酰coa至关重要,可用于细胞内的脂质,与此同时,他们通过氧化降解产生能量(47,48]。此外,磷脂酰coa合成酶是至关重要的修改在新兴的T细胞(49]。有人提出这个特殊基因的甲基化可能在哮喘的病理生理学有深远的影响。产前暴露于PAH的增加ACSL3基因的甲基化状态,进而与发病率的增加有关儿童哮喘的发展(46]。问题所带来的各种功能如何改变这种基因的甲基化影响哮喘仍悬而未决。还需要进一步的机械的研究来描绘出发展的ACSL3哮喘的作用,尤其是儿童哮喘。然而,最近的报告ACSL3作为预测潜在的表观遗传标记相关联的多环芳烃的哮喘提供在本研究领域却重要的第一步。

哮喘的发展还包括一个关键的转录因子调节T调节细胞的活动;也就是说,Forkhead框转录因子3(具体)。T调节细胞参与的初始步骤敏感过敏原和IgE生产顺向暴露于过敏原(50]。有人建议,暴露于空气污染可能带来涉及Foxp3基因启动子区域的甲基化,减少Foxp3的表达和随后的开发和运作T调节细胞(51]。趋化因子受体的表达CCR4和CCR8 T调节细胞也是由Foxp3 [52]。对于指导这些趋化因子受体可能是至关重要的运动T调节细胞的支气管上皮细胞(53]。这是证实的减少的T调节细胞观察支气管肺泡灌洗液哮喘受试者的54),减少数量的循环T调节细胞(55,损害T调节细胞的趋化性呼吸道上皮细胞(56]。因此,Foxp3甲基化对恶化哮喘病理提示由于生产和T调节细胞功能受损,从而提供一个非常有趣的标志可以有针对性而探索潜在的表观遗传治疗哮喘的治疗选项。

有一堆证据表明,自适应免疫规划在哮喘的发病机制可能服从表观遗传修饰(57- - - - - -61年]。它已经被观察到,在其静息状态,il - 4,也就是说,辅助T细胞因子1 (Th1)和干扰素-γ,辅助T 2 (Th2)天真的CD4 T细胞,细胞因子基因甲基化(62年]。然而,暴露于过敏原可以倾斜Th1、Th2反应之间的平衡有利于proallergic Th2脱甲基反应的细胞因子il - 4子(62年]。il - 4的脱甲基作用位点与细胞因子il - 4的表达密切相关,随后导致STAT6磷酸化导致主监管GATA-3基因的激活,最后,增加il - 4的表达(63年]。此外,GATA-3激活也已被证明能够抑制TBET表达式,即Th1分化主监管机构。GATA-3被证明能增加干扰素的甲基化状态γ轨迹相比,他们的天真的状态(64年]。因此,DNA hypomethylation CpG子站点的干扰素-γ可以激活干扰素的表达——吗γ。这个counterregulatory细胞因子可以提供一个防护罩对proallergic细胞因子(61年]。然而,深入了解DNA甲基化或hypomethylation il - 4和干扰素-γ启动子区域进行缺乏。

除了DNA甲基化、组蛋白修饰的研究也揭示了有趣的标志,可以作为潜在的治疗靶点。实验HDAC抑制剂,例如,Trichostatin,一直伴随着Th2扭曲和增强GATA-3表达式,这是暗示,HDAC可能发挥至关重要的作用在维护Th1和Th2平衡(65年]。HDAC的审议潜在的保护作用与proallergic Th2细胞因子生产收到兴奋剂时,同一组研究人员观察到,组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性显著升高和HDAC表达减少过敏性nonasthmatics相比在过敏性哮喘患者。帽子和HDAC的水平都与支气管代有强烈的关联在这项研究中,因此建立开创性工作在画表观遗传修饰和表型之间的关联,可以观察到临床和测量65年]。然而,帽子和HDAC在哮喘的发病机制中的作用不是那么简单。一项有趣的研究探索提供的保护革兰氏阴性细菌不动杆菌lwoffiiF78认为它增加了H4干扰素-乙酰化作用γ启动子站点,发现不见了一顶帽子抑制剂治疗(66年]。另一个实验中表现出很强的相关性之间的调控T细胞诱导和HDAC抑制各种细菌代谢物进而与减少促炎细胞因子表达在树突细胞(67年]。但在累积,通过这些研究的成果和许多其他在这一领域的表观遗传研究,它已经建立了无可非议的DNA甲基化和组蛋白修饰两种极具影响力和灵活的原则确定的辅助T细胞谱系,这可能会发现应用程序在预防哮喘。

最后,我们的话语在表观遗传机制,推测为哮喘发病机理仍将是不完整的没有提到小分子核糖核酸(microrna)。虽然不是作为广泛研究DNA甲基化和组蛋白修饰相比,最近的动物,甚至人类研究揭示了一个潜在的重要的microrna在哮喘发病机制中的作用。有人建议,健壮的性质和组织特定分布的microrna能找到实用的识别“高危”个人哮喘(68年]。几小鼠研究报道,microrna测定这里帮助识别一些潜在生物标志物在哮喘发病机理69年,70年]。除了这些动物研究中,异常的microrna在人类也被检查。一项研究表明,有戏剧性的变化在200以上microrna的表达模式在哮喘患者(71年]。大多数这些不改或小幅修正,尽管治疗类固醇(71年]。另一项研究则发现,大约26个microrna表达异常的哮喘支气管平滑肌细胞的细胞(72年]。此外,这些异常监管的目标mrna microrna被发现在哮喘发病机制中扮演重要角色的形式细胞增殖通过磷酸酶和tensin同族体和磷酸肌醇3-kinase / Akt信号通路。因此,这些信使rna被看作为潜在antiasthma目标已经带领我们到多个microrna能操纵控制哮喘(72年]。这些研究结果不是孤立的。同样,证据也出现在其他各种研究阐明哮喘的microrna的潜在治疗作用。动物研究指出mir - 223在粒细胞生产中的作用和炎症反应73年]。此外,根据另一项小鼠的研究中,另一个microrna, mir - 126的封锁,被发现与减少肺Th2细胞反应,导致炎症,减少嗜酸性招聘,分泌过多的粘液(74年]。一个优雅的在网上研究显示,针对miR-9可能发现效用治疗类固醇抗哮喘(75年]。作者提出,miR-9通过其在糖皮质激素信号通路中的作用可以作为一种新颖的目标治疗类固醇抗哮喘(75年]。这些令人鼓舞的初步研究的证据指向潜在的诊断,预后和治疗microrna在哮喘中的作用。

5。观点和结论

尽管许多理论像卫生假说和触发器过敏原,饮食,等等,已确定在哮喘的发展发挥重要作用,没有一个接近提供一个统一的成熟的机制,可以占大多数的这些触发器。表观遗传机制不仅开辟了新的和不同的领域探索哮喘还努力解释大部分的现有理论与哮喘有关。此外,潜在的表观遗传治疗可逆性借一个额外的优势。表观遗传学也试图理解的复杂基因-环境相互作用常常困惑研究者这么长时间。利用表观遗传原则,密切关联的各种关键是哮喘和与环境因素可以被识别和交互可以作为模板开发潜在的治疗选择。此外,获得的理解复杂的epigenetic-environment互动可以帮助制定干预对高危个体和帮助预防哮喘的发展放在第一位。

然而,哮喘作为一个疾病的复杂性构成重大挑战对填写缺失的拼图的碎片哮喘发病机理。虽然表观遗传学在澄清之前的混淆方面的贡献哮喘发病机制的重要,未来的真正的挑战是了解遗传变异、表观遗传标志、环境、转录组,和适应性免疫系统相互作用产生不同类型的哮喘表型。除此之外,也仍然有大量的工作要做在理解在不同的细胞表观遗传调节机制的影响。还有额外的限制方面的各种研究的设计进行,直到日期。各研究小军团检查并没有足以推断结果临床设置。然而,表观遗传学在哮喘的承诺可能激动人心的奖励和希望的研究仅限于实验室直到现在很快就可以飞跃,找到应用程序在临床的设置。

相互竞争的利益

作者声明,不存在利益冲突,在本文。

引用

1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs206/en。
2. p . j . Mandhane j·m·格林j . o·考恩·d·r·泰勒和m·r·西尔斯”的性别差异与儿童相关的因素和治疗青少年喘息着说,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷172,不。1,45 - 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·l·米勒和S.-M。Ho”环境表观遗传学和哮喘:当前概念和要求的研究,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷177,不。6,567 - 573年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. i m·爱德考克l . Tsaprouni p . Bhavsar k .伊藤,“表观遗传调节气道炎症,”当前舆论免疫学,19卷,不。6,694 - 700年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·l·米勒和J . Herbstman J“表观遗传机制在哮喘”表观遗传和人类健康:链接遗传、环境和制作方面a·g·Haslberger和s Gressler Eds。,pp. 253–263, John Wiley & Sons, Berlin, Germany, 1st edition, 2008.视图:谷歌学术搜索
6. m . l . Edfors-Lubs“过敏7000年双胞胎,”Acta Allergologica,26卷,不。4、249 - 285年,1971页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. J.-U。李,j·d·金和c。公园,“在哮喘基因-环境交互作用:遗传和表观遗传的影响,“延世医学杂志卷,56号4、877 - 886年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. p . Van Eerdewegh r·d·小j . Dupuis et al .,”协会ADAM33基因与哮喘和支气管高反应性,”自然卷,418年,第430 - 426页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·艾伦·a . Heinzmann大肠野口et al .,“一种新型基因的定位克隆影响哮喘从染色体2 q14,”自然遗传学,35卷,不。3、258 - 263年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 张y:叶子,g·g·安德森et al .,“定位克隆的数量性状位点13号染色体上q14影响免疫球蛋白E水平和哮喘,”自然遗传学,34卷,不。2、181 - 186年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. t . Laitinen a每天p Rydman et al .,”特征的常见的易感性位点与哮喘有关的特征,“科学,卷304,不。5668年,第304 - 300页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e .野口y Yokouchi, j . Zhang et al .,“哮喘易感性基因对人类染色体的位置识别5 q33,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷172,不。2、183 - 188年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d·尼古拉·n·j·考克斯洛杉矶莱斯特et al .,“好地图和位置的候选人研究确定HLA-G作为哮喘易感性p21基因6号染色体上,“美国人类遗传学杂志》上,卷76,不。2、349 - 357年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. t . Oguma l . j .帕默e . Birben洛杉矶,k .浅野和c . m .莉莉,”作用的前列腺素类DP受体变异对哮喘的易感性,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。17日,第1763 - 1752页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 梁m . f . Moffatt m . Kabesch l . et al .,“调节ORMDL3基因变异表现为儿童哮喘的风险,”自然,卷448,不。7152年,第473 - 470页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·f·莫法,即g .肠道f . Demenais et al .,”一个大规模、consortium-based全基因组关联研究哮喘,”《新英格兰医学杂志》上,卷363,不。13日,1211 - 1221年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 工程学系。金,B.-Y。曹,c。公园et al .,“Alpha-T-catenin (CTNNA3)基因被确定为甲苯diisocyanate-induced哮喘的危险变体通过全基因组关联分析,“临床与实验过敏,39卷,不。2、203 - 212年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . f .配图,美国Bjornsdottir,大肠Halapi et al .,”序列变异影响嗜酸性粒细胞数量与哮喘和心肌梗塞,”自然遗传学第41卷。。3、342 - 347年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . e .为了通用Hunninghake, j . w . Baurley et al .,“全基因组关联分析确定PDE4D asthma-susceptibility基因,”美国人类遗传学杂志》上,卷84,不。5,581 - 593年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. p . m . Sleiman j·弗劳里,m . Imielinski et al .,”的变种DENND1B与儿童哮喘相关。”《新英格兰医学杂志》上,卷362,不。1,36-44,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 郑x, t·d·霍华德,s . l . et al .,“全基因组关联研究哮喘标识RAD50-IL13和HLA-DR / DQ地区,”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷125,不。2,页328 - 335。e11, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t . a . Manolio f·s·柯林斯:j·考克斯et al .,“寻找复杂疾病的遗传缺失,”自然,卷461,不。7265年,第753 - 747页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. S.-M。Ho”环境的表观遗传学哮喘:一个更新”,变态反应与临床免疫学杂志》上,卷126,不。3、453 - 465年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·h·弗洛里温度,p . m . Sleiman j·d·克里斯蒂et al .,“17 q12-21变异与烟雾接触小儿哮喘的危险因素,但也同样与早发型与晚发性哮喘在北欧洲血统的美国人,“变态反应与临床免疫学杂志》上,卷124,不。3、605 - 607年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. r·j·p·范德Valk l . Duijts m . Kerkhof et al .,”互动的17 q12变体与胎儿和婴儿烟雾暴露在童年会的发展,“过敏,卷67,不。6,767 - 774年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Y.-F。李,b . Langholz m·t·萨拉姆和f . d . Gilliland“孕产妇和grandmaternal吸烟模式与早期儿童哮喘相关联,”胸部,卷127,不。4、1232 - 1241年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 曹d . p . a,布隆伯格,j·m·萨梅特“cox - 2表达引起柴油颗粒涉及染色质修饰和HDAC1退化,“美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,37卷,不。2、232 - 239年,2007页。视图:谷歌学术搜索
28. a . Baccarelli r·o·赖特诉Bollati et al .,“快速DNA甲基化变化在暴露于交通粒子,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷179,不。7,572 - 578年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . Devereux a . a . Litonjua s w·特纳et al .,“产妇孕期维生素D摄入量和早期儿童喘息,“美国临床营养学杂志》上,卷85,不。3、853 - 859年,2007页。视图:谷歌学术搜索
30. g . Devereux s w·特纳,l·c·a·克雷格et al .,”母亲孕期维生素E摄入量低与哮喘有关的5岁的孩子,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷174,不。5,499 - 507年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . a . Castro-Rodriguez l . Garcia-Marcos m . Sanchez-Solis诉Perez-Fernandez, a . Martinez-Torres和j . Mallol”橄榄油在怀孕期间与减少气喘在后代的生命的第一年,”小儿肺学,45卷,不。4、395 - 402年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·w·霍林s Maruoka k .恩et al .,“在子宫内补充与甲基捐助方增强了老鼠的过敏性呼吸道疾病,”《临床研究杂志》上,卷118,不。10日,3462 - 3469年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . j . Whitrow v . m .摩尔a·r·鲁姆伯特·m·j·戴维斯,“孕期补充叶酸对儿童哮喘的影响:未来的出生队列研究中,“美国流行病学杂志》,卷170,不。12日,第1493 - 1486页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s e . Haberg s . j . p .伦敦Nafstad et al .,“孕妇的叶酸水平和哮喘儿童在3岁,“变态反应与临床免疫学杂志》上,卷127,不。1,页262 - 264。e1, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. e·c·松井和w·松井”更高的血清叶酸水平与风险较低的特异反应性和喘息,“变态反应与临床免疫学杂志》上,卷123,不。6,1253 - 1259页。e2, 2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r·p·Steegers-Theunissen s a . Obermann-Borst d·克雷默et al .,“Periconceptional母体叶酸使用400年μg每天增加IGF2基因的甲基化有关的非常年轻的孩子,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。11日文章ID e7845, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. l·塔兰蒂尼m . Bonzini p Apostoli et al .,“颗粒物对基因组DNA甲基化的影响内容和伊诺启动子甲基化,“环境健康展望,卷117,不。2、217 - 222年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. e . m . Ostertag和h . h .室外Jr .)“哺乳动物生物学L1反转位子活动。”年度回顾的遗传学,35卷,第538 - 501页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j·s·汉、s . t . Szak和j . d . Boeke“转录干扰对哺乳动物的转录组,由L1逆转录转座子和影响”自然,卷429,不。6989年,第274 - 268页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. k·唐纳森、诉的石头,a . Seaton和w·马克尼”环境吸入粒子和心血管系统:潜在的机制,”环境健康展望,卷109,不。4、523 - 527年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 诉Valinluck, h。蔡,d . k . Rogstad Burdzy,鸟,和l . c .苗圃”氧化损伤methyl-CpG序列抑制methyl-CpG绑定域名的绑定(MBD) methyl-CpG结合蛋白2 (MeCP2)”核酸的研究,32卷,不。14日,第4108 - 4100页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r·o·赖特和a . Baccarelli“金属和神经毒理学,”营养学杂志》,卷137,不。12日,第2813 - 2809页,2007年。视图:谷歌学术搜索
43. m . Takiguchi w·e·Achanzar w•瞿g . Li和m . p . Waalkes“镉对DNA的影响——(Cytosine-5)甲基转移酶活性和DNA甲基化状态在转换cadmium-induced细胞过程中,“实验细胞研究,卷286,不。2、355 - 365年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. e . Lucchinetti j·冯·r·达席尔瓦et al .,“1号线表达的抑制心脏减少缺血性损害由Akt激活/ PKB的信号,”生理基因组学,25卷,不。2、314 - 324年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j .甄h . Lu x问:Wang n . d . Vaziri和x j .周”Upregulation内皮一氧化氮合酶表达和诱导的活性氧物种,”美国高血压杂志》上,21卷,不。1,28-34,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. f·佩雷拉,W.-Y。唐,j . Herbstman et al .,“DNA甲基化的关系5′cpg岛ACSL3经胎盘的暴露在空气中多环芳烃和儿童哮喘,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。2篇文章ID e4488 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. n . j . Færgeman和j·克努森,”长链脂肪酰coa酯的作用在调节代谢和细胞信号,”生物化学杂志,卷323,不。1、1 - 12,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. r·a·科尔曼和d·p·李,“三酰甘油合成的酶及其调控,”脂质研究进展,43卷,不。2、134 - 176年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m .获利,r·c·贝克s安藤和T . j .澳网“Arachidonoyl-phospholipid重建在增殖小鼠T细胞,”脂质在健康和疾病,3卷,第1条,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. a·泰勒,j . Verhagen c . a . Akdis和m . Akdis”T调节细胞和过敏。”微生物和感染,7卷,不。7 - 8,1049 - 1055年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. j . Huehn j·k·波兰斯基,哈曼,“表观遗传控制FOXP3的表达:一个稳定的关键调控t细胞谱系呢?”自然评论免疫学,9卷,不。2、83 - 89年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . t .漫画家关谷神奇,h . Yamada山口et al .,“增加水平的th2型CC趋化因子胸腺和activation-regulated趋化因子(TARC)在哮喘患者血清和诱导痰,“过敏卷,57号2、173 - 177年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k、c . McDonald-Hyman e·诺斯et al .,“空气污染损害监管t细胞功能的哮喘,”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷126,不。4、845 - 852页。e10, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. k·d·阮焚风,j·d·布克c .董a . m . Krensky和k . c . Nadeau”XCL1提高CD4 + CD25的监管活动(高)CD127(低/−)T细胞在人类过敏哮喘,”《免疫学,卷181,不。8,5386 - 5395年,2008页。视图:谷歌学术搜索
55. k·d·阮c . Vanichsarn和k . c . Nadeau增加CD4细胞的细胞毒性⁺不变量对CD4 NKT细胞⁺ $\text{CD}{\text{25}}^{\text{嗨}}$ ${\text{CD127}}^{\text{lo /}-}$调节性T细胞在过敏性哮喘,”欧洲免疫学杂志,38卷,不。7,2034 - 2045年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k·d·阮c . Vanichsarn焚风,和k . c . Nadeau“选择性管制CD4细胞的趋化因子信号通路⁺CD25 (hi) CD127 (lo) /(−)调控t细胞在人类过敏哮喘,”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷123,不。4、933 - 939页。e10, 2009年。视图:谷歌学术搜索
57. 美国阿加瓦尔和a . Rao”调制的染色质结构调节T细胞分化过程中细胞因子的基因表达,“免疫力,9卷,不。6,765 - 775年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. d·李,美国Agarwal, a . Rao”Th2血统的承诺和高效的il - 4生产包括延长脱甲基的il - 4基因,”免疫力,16卷,不。5,649 - 660年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 矢野,p . Ghosh h . Kusaba m·布赫兹和d·l·隆戈”效应启动子甲基化的规定干扰素- - - - - -γ基因在人类外周血T细胞的体外分化成Th2人口,”《免疫学,卷171,不。5,2510 - 2516年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. L.-O。Tykocinski, p . Hajkova》。Chang et al .,“关键控制元件interleukin-4记忆辅助T淋巴细胞表达,“《生物化学》杂志上,卷280,不。31日,第28185 - 28177页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 琼斯b和j·陈,“抑制干扰素-γ转录位点甲基化在辅助T细胞的发展,“在EMBO杂志,25卷,不。11日,第2452 - 2443页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. N.-H。Kwon js。金,J.-Y。李,蔡明俊。哦,和华盛顿特区。崔,“DNA甲基化和il - 4和干扰素的表达γ启动子基因在支气管哮喘患者。”临床免疫学杂志,28卷,不。2、139 - 146年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. p .开始和k . c . Nadeau“哮喘和过敏性疾病的表观遗传调控,”过敏、哮喘和临床免疫学第二十七条,卷。10日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 美国品牌,d . a . Kesper r . Teich et al .,”T DNA甲基化_H1 / T_H2细胞因子基因影响敏感和实验性哮喘、进步”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷129,不。6,1602 - 1610年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. R.-C。苏,a·b·贝克尔a . l . Kozyrskyj和k . t . HayGlass”改变表观遗传调控和越来越严重的过敏性哮喘儿童支气管高反应性,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷124,不。5,1116 - 1118年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 美国品牌,r . Teich是t·迪克et al .,“表观遗传调控在小鼠的后代小说transmaternal哮喘的机制保护微生物引起的,”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷128,不。3、618 - 625页。e7, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. n . Arpaia c·坎贝尔,x风扇et al .,“共生的细菌的代谢物产物促进外围监管t细胞生成,“自然,卷504,不。7480年,第455 - 451页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. J.-W。王,k . Li g . Hellermann r .在业s Mohapatra和s . Mohapatra“规范监管机构:微rna和哮喘,”世界变态反应组织杂志》,4卷,不。6,94 - 103年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. s . Polikepahad c·j·克莱顿·h·朱et al .,“差异表达microrna在过敏性哮喘目标基因潜在的气道hyper-responsiveness和杯状细胞增生,”《免疫学第136.22条,卷。182年,2009年。视图:谷歌学术搜索
70. n . Garbacki e Di Valentin诉a Huynh-Thu et al .,“小分子核糖核酸分析急性和慢性哮喘小鼠模型:与mrna的目标,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。1,文章ID e16509, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. o·d·索伯格e . j . Ostrin m . i爱et al。”在哮喘气道上皮microrna的表达改变,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷186,不。10日,965 - 974年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. e . Alexandrova n . Miglino a Hashim et al .,“小RNA分析揭示了放松管制的磷酸酶和tensin (PTEN) /磷酸肌醇同系物3-kinase PI3K / Akt通路在哮喘患者支气管平滑肌细胞,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷137,不。1,58 - 67、2016页。视图:谷歌学术搜索
73. j·b·Johnnidis m·h·哈里斯,r·t·惠勒et al .,“祖细胞增殖和粒细胞的监管功能的microrna - 223”自然,卷451,不。7182年,第1129 - 1125页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j .马特斯克里森,m .板材,菲普斯,和p . s .培养”对立的微rna - 126抑制效应的函数${\text{T}}_{\text{H}}$2细胞和过敏性气道疾病的发展,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。44岁,18704 - 18709年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j·j·李·h·l·泰s Maltby et al .,“MicroRNA-9抗类固醇降低气道高反应反应调节蛋白磷酸酶2活动,“《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷136,不。2、462 - 473年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2016 Bharti Chogtu et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。