哺乳动物的毛球族同系物在十字路口的内质网压力和哺乳动物雷帕霉素靶途径

文摘

2000年,调查人员发现毛球族,果蝇坐标形态发生蛋白通过抑制有丝分裂。进一步的工作描述非洲爪蟾蜍(Xtrb2)、线虫(Nipi-3)和哺乳动物同源染色体的果蝇毛球族,包括TRB1、TRB2, TRB3。毛球族的序列同源染色体是高度保守的,尽管他们的蛋白激酶结构,到目前为止他们还没有被证明有激酶活性。民国家庭成员扮演一个角色分化的巨噬细胞,淋巴细胞,肌肉细胞,脂肪细胞,成骨细胞。民国亚型也协调许多重要的细胞过程包括葡萄糖和脂类代谢、炎症、细胞压力、生存、细胞凋亡和肿瘤发生。民国家庭成员调节多个复杂的信号网络包括有丝分裂原激活蛋白激酶级联、蛋白激酶B / AKT信号,哺乳动物雷帕霉素靶和炎症通路。下面的评论将讨论后生动物同系物的果蝇毛球族,他们的结构、表达模式和功能。特别是,我们将关注TRB3函数在肾脏足细胞。本文还将讨论毛球族的关键信号通路蛋白相互作用并提供一个理由发展新的疗法,利用这些交互来提供更好的治疗方案对急性和慢性肾脏疾病。

1。介绍

时代的个性化和有针对性的医学治疗(1),治疗急性和慢性肾脏疾病(CKD)仍然是一个艰巨的挑战。我们在这些疾病的治疗选择是有限的,往往依赖于基本的免疫抑制与糖皮质激素,steroid-sparing药物,和支持措施。两种急性肾损伤(2- - - - - -4)和慢性肾脏疾病(5- - - - - -9)与多个信号通路的激活有关,可导致持续的器官损伤。很可能疗法调节这些信号级联可以开发提供更有效的治疗各种肾脏疾病和具体方法。工作在过去的十年里已经阐明许多新颖的信号分子,抑制有害的激活信号级联。这样一个蛋白质,毛球族可能交叉功能的多个压力激发了通路包括哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),内质网(ER)压力,macro-autophagy通路。在以下评论中,我们将首先讨论后生动物同系物的果蝇毛球族,他们的结构、表达模式和功能。我们还将审查的关键信号通路毛球族蛋白质相互作用并提供一个理由发展新的疗法,利用这些交互来提供更好的治疗方案对急性和慢性肾脏疾病。

2。民国家庭成员

毛球族在2000年第一次描述了作为一个果蝇(果蝇)坐标形态发生蛋白通过抑制有丝分裂(10- - - - - -12]。毛球族的绰号是基于观察突变体(可拆卸的毛球族)进入有丝分裂早期中胚层细胞的过度增殖,和类似于高度增殖毛球族生物遇到的科幻小说《星际迷航》电视节目(10,13]。毛球族逮捕G2期细胞的细胞周期,通过绑定和诱导proteasome-mediated退化字符串和线细胞周期蛋白依赖性激酶25 (CDC25磷酸酶)(11]。在卵巢,毛球族目标缓慢边境迁移的细胞(Slbo),(CAAT增强子结合蛋白C / EBP同族体),通过ubiquitin-proteasome快速降解途径(14,15]。这些早期的研究表明,飞毛球族在同步顺序是重要的细胞骨架安排必要的协调细胞分裂,命运,和形态发生16,17]。跟进工作在果蝇表明毛球族飞记忆中发挥作用,中枢神经系统(CNS)开发和猪鬃形成(肌动蛋白丝束)(18,19]。毛球族也减少了Notch信号在猪鬃模式(17]。

在非洲爪蟾蜍(非洲爪蟾),调查人员发现了一个毛球族Xtrb2同系物,在发展中起着重要作用。他们发现了两个或者拼接cDNA序列,短期和长期Xtrb2,差异表达。令人惊讶的是,损耗Xtrb2延迟细胞分裂和诱发异常的体节和眼睛的发育。这些研究表明,Xtrb2在有丝分裂的发展过程中发挥作用和适当的神经系统的形成(20.]。有趣的是,GFP-tagged Xtrb2瞬变与有丝分裂纺锤波在细胞分裂(20.]。在秀丽隐杆线虫(线虫),调查人员发现nipi-3, tribbles-like蛋白质。Nipi-3调节真菌感染和可能发挥作用的先天免疫反应(21]。后续研究表明,nipi-3功能上游的葡萄糖调节蛋白78 /绑定免疫球蛋白的蛋白质(GRP78 /毕普)同族体诱导增殖作用的抗菌肽表达蛋白激酶(MAPK)端依赖的方式22,23]。因此,这些原始的多细胞动物的早期研究表明,毛球族和促进细胞分裂,参与细胞骨架动力学,与ubiquitin-proteasome退化交互系统,调节先天免疫。功能的多样性是非常惊人的。

在哺乳动物细胞,发现毛球族前,调查人员发现蛋白质,随后被证明是果蝇毛球族的同系物。威尔金,1997年和他的同事描述c5fw(克隆5弗朗索瓦丝威尔金)和c8fw狗甲状腺细胞中蛋白质调节慢性治疗促甲状腺激素(24,25]。在神经细胞中,同源蛋白质,小说kinase-like基因诱导细胞死亡(NIPK)期间,增加神经元的神经生长因子和治疗与钙离子载体A23187 [26]。相同的蛋白质,p65核转录因子的相互作用抑制剂kappa光chain-enhancer激活B细胞(NF -κB、水槽),抑制p65蛋白激酶磷酸化的(PKA, cAMP-dependent激酶),使敏感细胞肿瘤坏死因子(TNF)全身的细胞凋亡27]。SKIP3,另一个同族体,被发现在人类肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌肿瘤(28]。进一步的工作描述三种哺乳动物同源染色体的果蝇毛球族,包括TRB1 (Trib1, c8fw SKIP1), TRB2 (Trib2, c5fw SKIP2),和TRB3 (Trib3 NIPK,水池,或SKIP3) (24,26- - - - - -29日]。值得注意的是,人类和小鼠民国分享重要的氨基酸同源性和高的进化序列支持他们的重要性是至关重要的细胞过程的监管机构。人类交通研究中蛋白质、TRB1和TRB2分享71%的同源性,TRB1 TRB3, 53%, TRB2和TRB3份额54%同源性(30.]。

3所示。结构

早期工作在交通研究表明他们的序列类似于经典serine-threonine蛋白激酶(24,26,31日]。民国n端结构域,中央kinase-like域,c端此种域(图1)。不过,调查人员发现显著变化ATP结合口袋里的氨基酸和激酶催化核心(审查18,30.,32])。早期研究表明,民国可以绑定到kinase-dependent蛋白质,但他们缺乏激酶活性(24,26]。因此,民国分为pseudokinases,属于一个家庭的蛋白质包括Integrin-linked激酶(亲属),Janus酪氨酸激酶(激酶),ErbB3 / HER3, Erythropoietin-producing肝细胞激酶(EphB6) [33]。民国同系物的作用机制仍不完全清楚,但调查人员猜测毛球族同系物函数作为对接激酶(34),支架,平衡复杂的信号通路(35),或别构蛋白激酶活化剂36]。有趣的是,WNK(没有(K)赖氨酸)蛋白质缺乏守恒的催化ATP绑定所需的赖氨酸残基(37]。尽管这些变化在催化领域,WNK蛋白质活性激酶和扮演重要角色在肾脏离子运输和血压控制(38]。桶和ErbB3 / HER3最初也称为pseudokinases,后来发现拥有激酶活性(39,40]。研究调查交通研究的三维结构很可能将是必要的,以确定潜在的目标并演示激酶活性(41]。

有显著的n端结构域序列分歧民国家庭成员,但c端域有两个守恒的序列:一个E3泛素连接酶本构photomorphogenic蛋白1 (COP1)网站,结合E3泛素连接酶,(也称为无名指和WD重复域蛋白2,RFWD2) (42,43),和一个MEK1(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶,MAPKK)结合位点介导交互与多个MAPKKs包括混合血统激酶3 (MLK3) [44,45]。TRB3 D-box毁灭的主题,这是重要的泛素连接酶/ cyclosome anaphase-promoting复杂和端依赖蛋白水解作用[46]。此外,Imajo Nishida表明,TRB1与视黄酸受体-α(RARα)和类维生素a X受体-α(RXRα)通过其形成pseudokinase域(47]。

4所示。表达模式

TRB1表达在肝脏、肾脏、心脏、大脑、皮肤、小肠,骨髓(BM),外周血白细胞(PBL),尤其是单核细胞、巨噬细胞和B细胞,甲状腺,白色脂肪组织(窟),和胰腺48- - - - - -51]。TRB2表达胸腺,心、脑、肾、肺、皮肤、脾脏,PBL (T和B淋巴细胞),和窟48,49]。TRB3最高度表达在肝脏和造血箱内,如BM、PBL (B细胞),脾脏、胸腺、前列腺癌、心脏、肾、肺、皮肤、小肠,窟神经元,骨骼肌,和胃26- - - - - -28,48,52- - - - - -54]。当使用敏感的检测手段(即详细的研究。,real-time PCR) are used, the mRNA of TRB isoforms is ubiquitously expressed. In developmental studies, investigators have observed the expression of TRB2 in a variety of organs during gestation, including the kidneys, mesonephros, testes, heart, eyes, thymus, blood vessels, muscle, bones, tongue, spinal cord, and ganglions [55,56]。TRB1没有大量表达在胚胎和成年肾脏比TRB2和TRB3察觉在胚胎肾脏55]。的确,交通研究同种型表达式是高度管制和上下文相关的。交通研究函数在细胞质和细胞核,但调查人员已认识到,TRB1 TRB3优先本地化细胞核,而TRB2是经常发现在细胞质中32]。

TRB3表达式通常是在转录水平调节(27,52,57]。有趣的是,在老鼠胚胎干细胞,TRB1属于mRNA物种的一个子集半衰期极短(< 1小时),作者建议mRNA的半衰期是其生理作用有关,也就是说,半衰期越短,更关键的作用[58]。研究还表明TRB3蛋白质是短暂的和蛋白质含量受的E3泛素连接酶蛋白酶体依赖降解七缺席同族体1 (SIAH1) [59),泛素连接酶anaphase-promoting复杂/ cyclosome背景(46],cysteine-dependent aspartate-directed蛋白酶3(半胱天冬酶3)[60]。

5。民国功能亚型

正如前面所讨论的那样,毛球族同源染色体尚未被证明有特定的激酶功能。然而,民国家庭成员在巨噬细胞的分化中发挥作用51),淋巴细胞(52),肌肉细胞(61年),脂肪细胞(62年- - - - - -64年),成骨细胞(65年]。民国也协调许多重要的细胞过程包括葡萄糖和脂类代谢,炎症、细胞压力、生存、细胞凋亡和肿瘤发生。此外,他们与许多转录因子调节和互动。表1描述这些转录因子包括:激活转录因子4 (ATF4) [66年- - - - - -68年ATF5], C / EBPβ(63年,69年],C / EBPα(70年,71年],C / EBP同源蛋白质(切)57),NF -κB (27,50]Forkhead盒蛋白/ Forkhead横纹肌肉瘤O1群(FOXO1) [72年FOXO3a [],73年],FOXP3 [74年),PPARγ(75年),RARα,RXRα(47]。然而,民国亚型在肾脏的功能并不完全理解。

5.1。TRB1

唯一调查TRB1及其与肾脏疾病的关系表明,这是一个周边血液生物标志物在肾移植患者中慢性免疫介导的排斥(49]。研究者也观察到更高TRB1表达式与排斥和肾活检在慢性心脏血管病变的一种啮齿动物模型,认为这可能是一个有用的生物标志物对其他实体器官移植。值得注意的是,在他们的研究中,TRB1主要是表达的抗原递呈细胞,激活内皮细胞(49]。转录因子的具体特定标记的调节性T细胞亚群)及其不足与自身免疫性疾病和炎症有关76年]。FOXP3⁺亚群可能促进移植宽容和促进长期器官移植存活率(77年]。最近的工作表明,TRB1结合Foxp3在亚74年];然而,这种交互的重要性还没有被充分研究。TRB1表达增加慢性发炎人类动脉粥样硬化,降低血管平滑肌细胞增殖和趋化性35,78年]。TRB1也调节脂蛋白代谢(79年]。Hepatic-specific过度TRB1降低血浆甘油三酯(TG)、胆固醇降低极低密度脂蛋白(VLDL)生产,和TRB1基因敲除小鼠有TG和胆固醇升高79年]。不足为奇的是,人类TRB1位点的变化与血浆脂蛋白和冠状动脉疾病的风险增加51,80年,81年]。在白色脂肪组织(窟)TRB1表达式是调节在急性(脂多糖(LPS)和慢性炎症db / db老鼠)和TRB1杂合的基因敲除小鼠受损的细胞因子基因表达在白色脂肪组织(窟)和防止体重增加和肥胖,喂食高脂肪的饮食。研究人员进一步证明TRB1 NF -交互κB亚基RelA (p65)和影响RelA通过直接物理交互在启动子转录活动招聘。因此,在脂肪细胞,TRB1核转录共激活剂NF -κB,诱发促炎细胞因子的表达(50]。这些研究表明在肝脏,TRB1积极影响脂蛋白代谢,但在窟TRB1增加炎症细胞因子的表达,这可能最终导致器官功能障碍。

许多研究已经证实,巨噬细胞可以激活成不同功能的不同亚型。M1与炎性细胞经典激活巨噬细胞的功能。相比之下,M2或者激活巨噬细胞,起到抗炎作用,并参与伤口愈合、组织修复和癌症细胞生长(82年- - - - - -84年]。早期的工作表明,在巨噬细胞,TRB1负调节C / EBPβ(NF-IL6核因子il - 6表达和LPS-stimulated TRB1-deficient巨噬细胞有较高的表达前列腺素E合成酶和Lipocalin 2 /中性粒细胞gelatinase-associated Lipocalin (Lcn2 / Ngal)和降低il - 12表达(85年]。TRB1也可能扮演一个角色在巨噬细胞迁移86年]。最近的跟踪研究表明,TRB1在tissue-resident分化中扮演着一个关键的角色M2-like巨噬细胞和嗜酸性粒细胞通过调节C / EBPα表达式[51]。彰博士的实验室证明TRB1基因敲除小鼠脂肪组织较少,这是与增强脂解作用有关。有趣的是,这个缺陷被补充救起的M2巨噬细胞,证明TRB1和M2巨噬细胞在脂肪组织发挥重要作用维护和抑制代谢紊乱。TRB1也可能抑制痢疾感染宿主反应(87年]。这些研究都支持这一概念,TRB1在相声中扮演核心角色之间的脂肪组织,免疫系统,和代谢体内平衡88年,89年]。

5.2。TRB2

在胎儿肾脏,TRB2逗号表示,s形的身体(90年)、足细胞和肾小球膜发展中肾小球,以及输尿管的芽技巧。然而,TRB2突变小鼠是功能和结构正常。作者建议TRB2可能在肾脏和鼠标开发发挥最小作用[55];然而,多余的交通研究函数的可能性并不是完全了,老鼠也没有压力。在小鼠造血干细胞,逆转录病毒表达TRB2诱发急性骨髓性白血病和C / EBP退化α(70年,71年]。TRB2维护黑色素瘤细胞的致癌特性,TRB2击倒减少细胞增殖,集落形成和伤口愈合73年]。相比之下,在某些cytokine-dependent造血细胞系,TRB2调节细胞凋亡,但这种效果没有在贴壁细胞,这可能是有关生存信号与粘附[91年]。TRB2抑制脂肪细胞分化通过抑制一种蛋白激酶C / EBPβ(69年]。Downregulation TRB2强化的LPS-induced引发生产通过MAPK通路(92年],TRB2表达在人类动脉粥样硬化斑块是高度调节。在初级人类monocyte-derived巨噬细胞,TRB2降低il - 10 mRNA表达,表明TRB2可能扮演一个角色在斑块不稳定93年]。因此,TRB2相当多样化的功能,但显然TRB2在炎症和细胞分化包括肿瘤发生过程中发挥作用。

5.3。TRB3

到目前为止,TRB3哺乳动物交通研究同种型研究。TRB3表达在肾脏28,48],我们组观察TRB3表达式在足细胞和管状细胞(53]。在肾脏,我们的研究表明,TRB3抑制炎性细胞因子和趋化因子,作为TRB3足细胞的抑制单核细胞趋化因子的表达蛋白1 (MCP-1) [53]。郭和他的同事也有类似的发现,和击倒TRB3敏化肥大细胞il - 6的表达增加,MCP-1, TNFα再次,il - 4,表明TRB3可能负调控促炎细胞因子和趋化因子的表达94年]。早期工作的小组证明TRB3 Marc Montminy这样的结合和面具的磷酸化蛋白激酶B / AKT在苏氨酸(刺)^308年和丝氨酸(Ser)^473年残留物,从而减少刺激葡萄糖输出在肝细胞(95年]。在本文的后面,我们将讨论一种蛋白激酶磷酸化的影响在肾脏病理生理学。在活的有机体内,TRB3表达增加禁食老鼠的肝脏和功能增加葡萄糖输出(95年,96年),虽然有争议关于TRB3阻止一种蛋白激酶的磷酸化的能力(75年,97年]。TRB3还能抑制insulin-induced激活S6激酶1在哺乳动物雷帕霉素靶[98年),刺激肝脏脂类分解通过促进退化acetyl-Coenzyme羧化酶(ACC),脂肪酸合成的病原反应酶(42]。TRB3是调节骨骼肌的II型糖尿病患者和TRB3表达在肌肉细胞块刺激葡萄糖运输和损害一种蛋白激酶的磷酸化,extracellular-signal调节激酶(ERK)和胰岛素受体底物(IRS1) [54]。TRB3影响葡萄糖吸收和氧化面对面在肌肉和脂肪,和刘和他的同事推测TRB3可能作为传感器的养分有效性(99年]。有趣的是,最近的研究表明,TRB3抑制可以提高胰岛素敏感性在活的有机体内主要在PPARγ端依赖方式,独立的一种蛋白激酶活性的变化(75年]。这些研究表明TRB3和脂解作用,调节胰岛素敏感性和胰岛素抵抗(可能是一个优秀的治疗目标42,95年,98年,One hundred.- - - - - -102年]。

6。民国基因敲除小鼠

所有三个民国亚型已经成功的报废在小鼠和调查人员假定每个淘汰赛的可行性,可能与补偿由其他交通研究家庭成员。虽然到目前为止,upregulation单一TRB2和TRB3其他民国亚型的基因敲除小鼠没有观察到(48,55]。基因敲除小鼠的两倍和三倍的发展应该揭示民国亚型是否有冗余的函数(30.,55]。2007年,Okamoto et al。48]开发了一种应变TRB3基因敲除小鼠,他们没有观察到变化在空腹和餐后葡萄糖生成,脂类,胰岛素、瘦素、肝胰岛素敏感性或脂质代谢。他们建议本构TRB3损失并不足以改变葡萄糖的维护和能源体内平衡,和未来挑战的研究是必要的评估TRB3函数(48]。Shizuo彰博士的研究小组已经开发了本构TRB1淘汰赛,TRB2, TRB3老鼠(51),这些老鼠菌株是可行的。尽管有报道称,更高的围产期死亡率TRB1纯合子基因敲除小鼠C57BL / 6背景(50),而女性TRB1基因敲除小鼠不育(85年]。如前所述,许多研究表明,TRB3可以诱导胰岛素抵抗;因此,它将在未来评估是否感兴趣的本构TRB3淘汰赛改变胰岛素信号和空腹葡萄糖生成1和2型糖尿病的小鼠模型。奥德和同事独立开发的另一个应变TRB3基因敲除小鼠,发现TRB3调节肥大细胞生存和功能(103年]。TRB2基因敲除小鼠也正常发育55];然而,调查这些小鼠在急性和慢性疾病模型尚未出版。

最近,两组表明,部分TRB3基因沉默(RNAi技术)减轻糖尿病心肌病、糖尿病动脉粥样硬化。在糖尿病动脉粥样硬化模型,男性的载脂蛋白e /低密度脂蛋白(LDL)受体双基因敲除小鼠喂食高脂肪的饮食,然后接受低剂量STZ。TRB3击倒减少动脉粥样硬化的程度,增加了斑块的稳定性,减少了巨噬细胞凋亡和迁移104年]。在糖尿病心肌病模型,老鼠接受高脂肪饮食和STZ。老鼠与TRB3击倒改善胰岛素抵抗和心脏功能(105年]。在这两项研究,TRB3击倒的效率在主动脉和心脏是70%左右,显著提高血清葡萄糖生成。因此,在这些研究中,改善糖尿病心肌病和动脉粥样硬化可能是改善代谢控制有关。在小鼠心脏组织,TRB3表达式也会增加在实验性心肌梗死。有趣的是,转基因小鼠心脏过度TRB3降低了心脏的葡萄糖氧化率和敏化梗塞扩张和心脏肌细胞凋亡在心肌梗死后梗死边界区(106年]。TRB3似乎已在多个组织有益和有害的影响。我们的淋巴细胞和肾的研究表明,TRB3抑制炎症,我们假设,增强表达TRB3可能改善急性和慢性肾脏疾病的结果。与肾脏TRB3-specific超表达进一步的研究,特别是在足细胞和管状细胞将极大的兴趣确定操纵TRB3表达式是治疗急性和慢性肾脏疾病有效。

7所示。TRB3和细胞生存和凋亡

早期研究表明TRB3诱发细胞凋亡。在大脑肿瘤细胞,TRB3调节大麻类并激活自噬和caspase-mediated凋亡通路(107年]。有趣的是,这种影响仅限于转化细胞,而不是观察是非神经细胞(107年]。TRB3也调节人类monocyte-derived巨噬细胞凋亡(108年],击倒TRB3降低内质网(ER)压力诱导细胞凋亡57]。TRB3促进胰腺癌细胞凋亡β肽(45和软骨细胞109年]。然而,在足细胞(53的肾脏,我们没有观察到细胞凋亡时TRB3过度。事实上,TRB3并不普遍引起细胞死亡。TRB3由红细胞生成素诱导5倍,与成红血球细胞生存(62年]。在postmitotic神经元分化PC12细胞,coexpression的TRB3 ATF4防止ATF4-induced凋亡[110年)和TRB3可以作为pro-survival因素glucose-starved曲泽前列腺癌细胞(111年)和骨骨髓来源肥大细胞(103年]。因此,TRB3对生存的影响或细胞凋亡可能是细胞类型和上下文相关的。的确,清水和他的同事们假设TRB3作为细胞生存和凋亡之间切换。还发挥核心作用在细胞凋亡的执行阶段,他们证明TRB3阻止激活半胱天冬酶3 procaspase核易位的3。然而,在长期的压力条件,TRB3由半胱天冬酶3和不再抑制半胱天冬酶裂解3-induced凋亡[60]。TRB3函数是非常上下文和细胞泛型类型,表明民国家庭成员可能意义上,集成和应对各种不同信号促进自我平衡的功能。

8。细胞周期

在多细胞生物的发育和分化,精确控制细胞周期进展的时机是非常重要的,不成熟的细胞分裂可以破坏形态发生(112年]。因此,细胞已经开发出一系列机制来防止过早进入合成(S)和有丝分裂细胞周期的(M)阶段(113年]。有丝分裂的开始是由催化亚基控制细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDC2)和调节亚基,细胞周期蛋白b CDC25C脱去磷酸细胞周期蛋白B-CDC2和触发器进入有丝分裂。早期的工作表明,果蝇毛球族减缓了细胞周期进程通过诱导退化CDC25C同族体(10,11)和毛球族超表达的果蝇翅膀大大减少了每个机翼的细胞数(11]。在哺乳动物细胞中,TRB3删除的表达水平上调CDC20和CDC25A46),和TRB3调节CDC25A的稳定,细胞循环监管机构在应对DNA损伤退化(114年,115年]。然而,目前尚不清楚TRB3-induced CDC25A退化影响细胞周期进程。在淋巴细胞中,我们已经表明,TRB3块G2期细胞的细胞周期52],转录的研究表明,TRB3抑制活化的细胞周期蛋白B1启动子(116年]。以类似的方式,在内皮细胞TRB3介导homocysteine-induced抑制细胞周期进程的调控p27的表达(kip1) [117年]。细胞周期进程需要多层次的监管和很可能TRB3调节其他关键的表达细胞周期调节器包括p21和p53。

9。炎症

早期Kiss-Toth集团所做的调查表明,民国与MAPK激酶调节MAPK [35]。他们证明了所有民国亚型调节炎症信号网络,通过绑定c-Jun n端激酶(物),和p38调节引发生产(118年]。正如前面所讨论的那样,TRB1 FOXP3是一种新型的具有约束力的合作伙伴,一个主调节器的调节性T细胞(74年];因此,很可能TRB1免疫细胞功能中起着重要作用。此外,TRB1不足会损害细胞因子基因表达在白色脂肪细胞(50],TRB1参与细胞因子和趋化因子的表达肥大细胞(94年和M2巨噬细胞的极化51]。幽门螺杆菌是一种细菌病原体引起的胃在胃上皮细胞炎症和TRB3增强toll样受体2 (TLR2)介导的NF -κB激活和趋化因子诱导的反应幽门螺旋杆菌有限合伙人(119年]。我们的研究也表明,TRB3介导淋巴细胞抗炎作用,足细胞,肾小管细胞(52,53,116年]。这些研究都支持这一概念,民国免疫中发挥重要作用。类似于其对胰岛素敏感性的影响和新陈代谢,看似矛盾的影响在不同的细胞类型可能函数来控制炎症反应的程度和可能提供一种平衡固体器官和免疫系统之间的相互作用。

10。监管TRB3的表情

多种细胞压力包括营养和必需氨基酸不足,激活phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), ER应激,thapsigargin,游离脂肪酸,禁食、镉、TNF,佛波醇酯、亚砷酸盐,神经生长因子损耗、缺氧,胰岛素,氧化低密度脂蛋白,乙醇,IL-3增强TRB3表达式(26- - - - - -28,53,57,66年,67年,72年,95年,103年,108年,111年,120年- - - - - -123年]。相比之下,磷酸二酯酶抑制、地塞米松、环磷酸腺苷(营),IL-3剥夺,激活FOXO-1减少TRB3表达式(63年,72年,103年]。有趣的是,在前列腺癌细胞PI3K信号持续活跃,TRB3表达是对雷帕霉素抑制在反应(mTOR复杂mTORC1抑制剂)111年]。在神经细胞中,慢性锂治疗会使TRB3表达式表明TRB3可以扮演一个角色在双相情感障碍(124年]。虽然,TRB3尚未直接监管p53活动,在人类结肠癌细胞,基因毒性压力(化疗药物)下调TRB3 p53-dependent和p53-independent方式(125年]。乙酰化作用的TRB3也可以调节其活性。姚明和他的同事们证明TRB3是调节和hypoacetylated在产前接触酒精的老鼠模型126年]。因此,TRB3及其其他家庭成员的规定是非常复杂的,又与它的功能作为一个监管机构和许多细胞信号通路的积分器。

调查人员特征3串联33个碱基对(bp)重复人类TRB3启动子(57,67年]。这些重复有C / EBP-ATF综合网站,类似于序列在营养传感响应元件(NSRE-1)天冬酰胺合成酶启动子和氨基酸反应元素(阿勒河)切子(57,67年]。细胞压力上调ATF4无常,进而激活33 bp在人类TRB3重复启动子(57,67年]。在我们的研究在淋巴细胞和足细胞,C / EBPβ切结合TRB3近端启动子和驱动TRB3转录(52,53]。其他调查显示,PPARα(96年和FOXO1也调节TRB3子活动72年]。

11。的作用机制

之前我们讨论TRB3在一种蛋白激酶磷酸化和功能的影响,为理解提供了一个框架是很重要的一种蛋白激酶,它在信号转导中起着核心作用,影响细胞生存、增殖,炎症和代谢。此外,一种蛋白激酶调节数以百计的下游目标(审查(127年]),许多对立的功能。AKT serine-threonine激酶和完整的一种蛋白激酶的激活生长因子,包括胰岛素需要丝氨酸的磷酸化^473年残留的mTOR复杂2 (mTORC2)和磷酸化的刺^308年残留物通过3-phosphoinositide-dependent蛋白激酶1(基因)128年]。一种蛋白激酶的磷酸化在刺^450年残留也可能影响激酶活性和稳定性129年]。

AKT激活皮层的糖尿病小鼠由多个刺激器包括Angⅱ和活性氧(ROS) (130年- - - - - -134年),和促进细胞外基质的形成,包括纤连蛋白(135年]。早期的工作表明,较低的一种蛋白激酶磷酸化减少细胞生存(136年,137年];然而,最近的研究表明,微分的一种蛋白激酶磷酸化刺^308年和爵士^473年残留可能产生不同的影响。的确,大鼠肾小球受伤与硫酸鱼精蛋白有较高的白蛋白渗透率与磷酸化的增加有关和封锁mTORC2减少的磷酸化和白蛋白释放138年]。并行、高葡萄糖条件和先进的糖化成品增加的磷酸化在大鼠足细胞,这与裂解半胱天冬酶3和细胞凋亡139年]。炎症介质如肿瘤坏死因子α和il - 6增加一种蛋白激酶的磷酸化和减少nephrin记者小鼠足细胞启动子活动(140年]。因此,用力推的相关性差一种蛋白激酶的磷酸化^308年先生,^473年,用力推^450年残留是复杂和不完全理解。最近的研究表明,下游底物可能需要不同级别的一种蛋白激酶活动,和微分一种蛋白激酶磷酸化模式可能会提供一个机制来整合不同细胞的刺激。此外,微分的一种蛋白激酶磷酸化刺^308年和爵士^473年残留可能具有底物特异性和促进上游的分割成离散输出信号(141年,142年]。

在这个时候,尽管缺乏证据的激酶活性,调查人员已经阐明民国家庭成员的许多功能,其中大部分涉及直接蛋白质/蛋白质相互作用和退化的目标分子。正如前面所讨论的那样,TRB3结合和面具的一种蛋白激酶磷酸化刺^308年和爵士^473年残留。这项工作已经被一些团体证实[61年,95年,102年,123年,143年,144年和别人有争议75年,97年]。确实在淋巴细胞中,我们没有观察到抑制磷酸化AKT的刺^308年TRB3残留与表达(116年]。我们最近的工作在足细胞、管状细胞和1型糖尿病的小鼠模型表明,在Ser TRB3选择性地抑制一种蛋白激酶的磷酸化^473年残留物(145年),和其他团体也有类似的观察(146年]。这些发现表明,TRB3可能微调AKT激活(143年)调节多种生理输入。添加一层复杂性,FOXO1 AKT-target蛋白质,也扮演着重要的角色在肝葡萄糖输出(147年]。磷酸化FOXO1定位在细胞核和驱动基因的转录重要的糖质新生和肝糖分解。通过一种蛋白激酶,胰岛素诱发FOXO1的磷酸化,促进其被排除在细胞核,泛素化,和退化148年- - - - - -150年]。Accili集团表明FoxO1 AKT,抑制TRB3表达肝细胞(72年]。因此,当中有重大cross-regulation胰岛素,一种蛋白激酶,FOXO1, TRB3。我们假设TRB3及其相互作用的复杂的监管与多个代谢信号级联可能提供一种机制协调营养等复杂的生理程序可用性增长,增殖,分化143年]。

民国没有dna结合域,但他们与转录因子相互作用,特别是基本的成员地区亮氨酸拉链(bZIP)的家庭,可以抑制他们的行动直接绑定或诱导蛋白水解作用。TRB1和C / EBP TRB2诱导退化α,但TRB3并不43,70年,71年,151年]。TRB2和TRB3绑定到C / EBPβ(63年,69年)和TRB3结合切(57)和ATF4调节ATF4活动(28,66年,67年]。民国家庭成员也绑定因素调节NF -κB和AP-1 [27,35,152年,交通研究核受体亚型绑定包括PPARγ,RARα,RXRα(47,64年]。

除了绑定和/或调停关键转录因子的蛋白质水解TRB3也降低ACC1 [42(蓝精灵)[],Smad泛素调节因素65年,153年],caspase-3 [60]。TRB1和3绑定到MAPKK和规范他们的活动35]。在血管平滑肌细胞,TRB1 MKK4结合,抑制物活性(35,78年]。TRB3也与混合血统激酶3 (MLK3)和妥协线粒体完整性和抑制细胞的生存45]。TRB3结合骨形态发生蛋白(BMP) II型(BMPRII)受体,促进BMP4信号(65年]。这些研究的主题是交通研究家庭成员通过与转录交互改变转录和转录后的事件和信号监管者和阻止其磷酸化或目标蛋白质的降解。

12。TRB3和癌症

早期作品证明TRB3 (SKIP3)表达在人类肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌肿瘤(28,154年]。Notch信号网络是一种进化保守的细胞间信号通路,在肾脏发育过程中发挥作用和疾病(155年]。最近的调查表明,TRB3通过MAPK-ERK主调节器的切口和转化生长因子β(TGFβ)通路,官腔乳腺癌的发展需要(156年,157年]。事实上,TRB3可能作为预后标记在乳腺癌(158年- - - - - -161年]。在TRB3 HepG2细胞在肿瘤进展和转移过程中发挥作用,通过扩充TGFβ-SMAD3-transcriptional活性和诱导epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [65年,153年]。在nonsmall TRB3表达式是调节细胞性肺癌(NSCLC)和表达与贫困患者的生存157年]。在肝癌细胞和神经胶质瘤,大麻类增加TRB3表达式(107年,162年]。在人类肝癌细胞,小说NF -κB抑制剂,dehydroxymethyl-epoxyquinomicin (DHMEQ)促进TRB3信使rna诱导和抑制细胞生长和凋亡163年]。调查人员认为TRB3可能促进细胞的增长nutrient-limiting条件(28,111年]。TRB3也可能扮演一个角色在细胞周期控制、细胞生存,DNA修复以及基因组稳定性与Ct蛋白质交互作用(CtIP) [154年)和polydeoxynucleotide胞嘧啶核苷脱氨酶APOBEC3A APOBEC3C。这些交互抑制核DNA编辑,这表明TRB3可能是基因组完整性的一个重要监护人(164年]。

TRB1在急性髓系白血病(AML) [165年],可以在小鼠诱导AML [71年,166年),和一个TRB1体细胞突变在人类的情况下syndrome-related有关急性巨核细胞白血病(167年]。相比之下,TRB2表达式是调节只有一个子集的AML患者(70年,168年T)和急性淋巴细胞白血病(169年]。TRB2也可能参与高风险的疾病进展慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(170年]。民国的致癌基因可能在急性白血病亚型最近回顾和我们直接读者深思熟虑的审查(171年]。

在滤泡性甲状腺癌中表达的TRB1结束172年],卵巢癌[173年),在JAK2V617F mutation-negative患者基本血小板增多(174年]。TRB2表达也与肺癌相关(151年),在黑素瘤,TRB2促进生长和存活的显示FOXO3a活动(73年]。最近的工作表明,TRB2致癌的潜力与能力整合复杂的信号通路包括Wnt /β连环蛋白,河马/ Yes-associated蛋白质(笨蛋),和C / EBPα通路在肝癌细胞(175年]。因此,毛球族家庭成员发挥重要作用在癌症发展和进展(评论(30.])。

13。临床相关性

在人类中,功能TRB3 Glu84Arg(精氨酸取代谷氨酰胺在84位置)多态性与胰岛素抵抗有关,颈动脉粥样硬化和心血管疾病的风险(176年- - - - - -178年]。这在TRB3的第2外显子多态性与人类内皮细胞一氧化氮减少生产(179年,在人类血浆c -肽水平。TRB3减少从胰腺β细胞胰岛素分泌和老鼠过度表达TRB3 Glu84Arg的β细胞有较低的β细胞群,与不扩散和增强细胞凋亡(68年]。这种多态性的影响在人类最近审查(180年]。Oberkofler和同事评估TRB3水平腹部内脏脂肪和肥胖的人类肝脏和观察到的异常肝TRB3记录水平。此外,有一个信使rna TRB3和血浆胰岛素水平之间的相关性(181年]。TRB3也是调节骨骼肌的II型糖尿病患者(54]。一类是PPAR的配体α常用于治疗高甘油三酯血症,我们此前所示淋巴细胞,一类强有力地增加TRB3表达式,PPAR独立的α表达式[52]。在动物和人类研究,PPARα配体在糖尿病肾病治疗有效(182年- - - - - -184年]。一类降低c反应蛋白(CRP)和类风湿性关节炎患者il - 6 (185年),我们推测,PPAR的有利影响α配体可能与增强淋巴细胞TRB3表达式(52,96年]。

我们已经讨论了人类TRB1位点的变化与血浆脂蛋白和冠状动脉疾病的风险增加51,80年,81年]。也有关联的TRB1基因变异与肝酶的表达81年),和新兴的证据表明睡眠时间与脂质代谢。有趣的是,调查人员发现TRB1基因变异是独立与睡眠长度和脂质代谢有关,还有一个显著增加TRB1 mRNA表达人外周血单核细胞的限制在4小时的睡眠比正常睡眠时间(186年]。流行病学研究证明了一个强大的关系缩短睡眠时间,肥胖,和葡萄糖代谢异常187年]。进一步的工作应该阐明是否改变交通研究同种型表达式提供了一个机械的睡眠时间和代谢体内平衡之间的联系。

自身免疫性葡萄膜炎是一种炎症性疾病,在人类2005年,张先生和他的同事们发现,TRB2 uveitis-associated自身抗原(188年]。虽然在葡萄膜炎后续研究尚未发表,TRB2 auto-antibodies嗜睡症患者中发现,异常的白天嗜睡障碍(189年]。食欲素神经元(促食素)调节睡眠和清醒,和食欲素系统的干扰直接导致嗜睡症。调查人员发现TRB2 auto-antibodies目标,导致食欲素神经元的消失190年,191年]。事实上anti-TRB2抗体intra-cerebro-ventricularly注入老鼠和他们诱导narcolepsy-like攻击(192年]。此外,TRB2表达组织的炎症性肠病的患者,可能调节toll样受体5信号(193年]。因此,所有民国家庭成员联系在一起,可以调节不同的人类疾病。

民国家庭相互作用和调节多种细胞信号级联,包括MAPK、胰岛素signaling-AKT,切口,细胞周期和转换途径。我们的研究表明,TRB3可能在ER应激的关系函数,mTOR,自噬途径。我们将首先简要总结这些通路的功能,然后与TRB3的交互。

14。内质网应激

修改,内质网(ER)折叠和降解分泌和跨膜蛋白。病理生理应力条件,包括营养不足,营养过剩,改变蛋白质糖基化和氧化应激干扰正常的蛋白质折叠。错误折叠和展开的蛋白质积累引发聚合和随后的细胞毒性。因此,为了减轻ER蛋白质的积累,一个复杂的细胞内信号通路称为展开的蛋白质反应(UPR)被激活194年- - - - - -196年]。UPR抑制蛋白质合成增加ER女伴内容恢复正常功能,然而当这些通路被持续的ER应激,UPR发起pro-apoptotic通路(197年- - - - - -199年和自噬7]。

在哺乳动物细胞中,有三个主要武器的UPR:(1)肌醇需要蛋白1α/ X盒子绑定蛋白1 (IRE1α/ XBP-1),(2)蛋白激酶RNA (PKR)——呃激酶(活跃),和(3)激活转录factor-6 (ATF6)通路。活跃途径迅速减弱蛋白质翻译,而ATF6 IRE1α/ XBP-1级联转录上调ER女伴促进适当的折叠和降解的蛋白质的基因,使折叠机械的ER赶上积压的展开的蛋白质。一些团体,包括我们的记录的激活ER应激反应在糖尿病肾脏53,200年),ER应激激活在急性肾损伤和其他慢性肾脏疾病(201年- - - - - -205年]。此外,ER的表达跟压力分子,包括化学监护人提高ER折叠可以降低ER压力和改善结果在肾脏疾病(205年- - - - - -208年]。

15。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)

肾脏是mTOR的另一个关键信号系统,这是一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶调节生长因子和细胞能量状态(9,209年- - - - - -212年]。哺乳动物TOR形式两种截然不同的分子复合物称为1 (mTORC1)和mTORC2 mTOR复杂。MTORC1调节增长、自噬、生存和新陈代谢,而mTORC2在细胞生物学中的作用是不完全理解。在足细胞,淘汰赛mTOR扰乱mTORC1和mTORC2功能和改变自噬流量(213年]。击倒和过度的mTORC1足细胞引起蛋白尿在动物模型中,和人类糖尿病肾病与增强有关mTORC1函数(214年]。除了在Ser调节一种蛋白激酶的磷酸化^473年和刺^450年,mTORC2磷酸化血清/ glucocorticoid-regulated激酶1 (SGK-1)和蛋白激酶C (PKC)调节肌动蛋白细胞骨架动力学,身体增长,能动性,和生存215年,216年]。通过SGK-1 mTORC2增加纤连蛋白表达在高葡萄糖条件下和mTORC2可能调节肾肥大,矩阵扩张,和过多的钠重吸收(可能涉及上皮钠通道ENaC)在糖尿病肾病217年,218年]。在跟压力条件下,podocyte-specific淘汰赛rapamycin-insensitive同伴的mTOR (Rictor mTORC2)的一个组成部分,导致蛋白尿(214年]。在足细胞,雷帕霉素降低在Ser Rictor表达和一种蛋白激酶的磷酸化^473年这是与减少的表达nephrin [219年]。最近的工作表明,抑制mTORC2功能抑制炎症在啮齿动物炎症模型220年),降低il - 6表达干细胞(221年]。事实上,许多研究都强调了严格监管的重要性mTORC通路肾病理生理学。

16。自噬

Macroautophagy(称为自噬)保持体内平衡的长寿蛋白质退化和功能失调的细胞器(222年,223年]。自噬具有cytoprotective或杀细胞的影响,自噬的调节异常导致足细胞功能障碍在糖尿病肾病224年]。MTORC1(由AKT激活)抑制自噬和失调MTORC1活动扰乱了自噬流量(213年]。自噬的形成始于double-membraned,自噬小体,隔离胞内的组件。这个过程是激活类3 phosphoinositide-3-kinase beclin (autophagy-related基因/ Atg 6)。胞质LC3-I (microtubule-associated蛋白轻链3)是磷脂酰乙醇胺结合形成LC3-II和招募autophagosomal膜。接下来,自噬体与溶酶体融合形成autophagolysosomes和细胞内的内容,包括膜结合LC3-II退化。有趣的是,一类,增强TRB3表达式(52),修改表达式LC3-II [225年]。

17所示。TRB3 ER应激在十字路口,mTORC函数和自噬

最近的评论都集中在ER应激之间的相互作用,自噬,mTORC,这些通路的失调可以导致急性和慢性肾脏疾病(7,226年]。我们已经讨论过,在肾小管细胞和足细胞,TRB3优先块Ser的一种蛋白激酶的磷酸化^473年,这表明TRB3可以抑制mTORC2函数。事实上,我们最近的未发表的研究表明,TRB3可能绑定Rictor,调节mTORC2活动。因此,TRB3可能在这些复杂的信号网络的交叉功能(图2)。自噬来自ER膜可以引发的ER应激(227年,228年]。研究表明,IRE1α/ XBP手臂的ER应激激活自噬,通过磷酸化b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2),防止其与Beclin-1互动(229年- - - - - -231年]。活跃,另一个ER跟压力传感器,介导转化LC3-I(自由形式)LC3-II(膜结合的形式),自噬的诱导的关键一步232年]。此外,在神经胶质瘤细胞ER应激诱发TRB3,修改诱导自噬(107年]。调查人员推测自噬可能补充ER-associated降解减少错误折叠蛋白质的积累,提高细胞生存能力(7]。因此,TRB3一个ER跟压力蛋白质,通过对一种蛋白激酶的影响可以调节mTORC,进而激活自噬。所有的这些信号级联中特异表达受伤的肾,和TRB3位于这些复杂关系的途径。我们假定操纵TRB3表达式可能会起到重要的作用在这两个急性和慢性肾脏疾病。

18岁。结论

很明显,民国家庭成员施加不同,有些矛盾的角色发展,细胞分化,生存,代谢体内平衡,炎症和肿瘤发生[233年]。交通研究同种型基因敲除小鼠没有明显的发育或病理生理异常是可行的;然而,当老鼠是强调,交通研究函数的相关性越来越明显。功能的多样性非常显著,表明民国亚型可能不是函数简单地打开或关闭信号级联。人们很容易推测,民国家庭成员抑制或增强生理信号级联影响相声中不同的组织包括免疫系统(234年]。本文强调毛球族同源染色体与下游通路,数以百计的目标;因此,他们很可能作为传感器和集成和调整分子对不同刺激的反应。这种传感和集成功能可能有机体生存的关键在快速变化的环境中营养物质和炎症信号。一旦我们获得更精确的理解交通研究肾脏功能和其他器官系统,它可能会开发新的疗法,功能类似于民国同系物可以明确目标和调制信号级联,从而巧妙地调节不同的病理生理过程。

确认

这些研究进行支持的退伍军人事务部的统计,绩效奖,圣地亚哥加州大学的参议院,加州大学洛杉矶分校和加州大学圣地亚哥分校/趋势,刚果民主共和国飞行员和可行性赠款P30 DK063491授予罗宾德。

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