对信号通路管理MSC分化成骨、脂肪形成的

文摘

间充质干细胞(MSC)多功能细胞,功能在各种细胞类型,包括分子的前体脂肪细胞,成骨细胞和软骨细胞。与成骨的脂肪形成的家族承诺和分化,理论上存在反向关系,这样对成骨细胞表型发生分化的一个adipocytic表型。这种平衡是由众多,交叉信号通路,聚集在两个主要的转录因子的调节:过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ)和Runt-related转录因子2 (Runx2)。这两个转录因子,PPARγ和Runx2的主监管机构通常被认为是脂肪形成和骨生成。本文将总结信号通路管理MSC对成骨或adipocytic分化命运。许多信号通路遵循逆成骨的平衡和脂肪形成的分化和一般proosteogenic / antiadipogenic刺激。这些包括β连环蛋白依赖Wnt信号、刺猬信号和NELL-1信号。然而,其他信号通路表现出更多的脂肪形成的上下文相关的影响和成骨分化。这些包括骨形态发生蛋白(BMP)和胰岛素生长因子(IGF)信号,信号显示proosteogenic和proadipogenic效果。总之,了解这些因素控制成骨与脂肪形成的MSC分化不同地区的人类健康有重大影响。从肥胖到再生医学的骨质疏松症。

1。介绍

间充质干细胞(MSC)多功能基质细胞能够自我更新和有能力multilineage间叶细胞分化[1]。这些nonhematopoietic细胞可以区分多个间叶细胞谱系,包括成骨的chondrogenic,脂肪形成的,肌原性的,神经性的血统2)(图1)。最初发现于骨髓MSC是容易获得大量的间充质组织类型,包括骨骼肌和脂肪仓库。特别是,脂肪组织是一个有吸引力的来源MSC隔离,因为它是可存取的以最小的发病率由常规抽脂过程(3- - - - - -5]。事实上,人类脂肪基质细胞(或hASC)已经证明有明显的潜在的用于组织工程应用,如临床前动物模型所示(6]。然而,脂肪组织的无教养的基质血管分数代表着一个异质的细胞群,不是立即适用于骨形成,促使研究人员寻找替代方法以外的MSC净化文化传播(5,7]。MSC推导的替代来源包括几乎所有血管组织,从脐带口服齿龈(8,9]。事实上,MSC的血管周的起源已成为越来越多的接受理论(10- - - - - -13]。

MSC来源于骨髓(BMSC)数量是相对稀缺的,但就像所有MSC重复文化扩张的能力,同时保留其增长潜力和multipotency [2]。BMSC通常表达细胞标记如CD29、CD44, CD73, CD105,存在和阴性造血标记(2,14]。然而,值得注意的是,对派生来源的多样性和协议,MSC细胞身份仍然相对定义糟糕的跨物种,组织类型和文化的压力(15]。感应和对特定的间叶细胞谱系分化,MSC转变到表型的基因表达是靶细胞的特征。而MSC分化可以由多个微环境因素(如机械力(16),电流(17- - - - - -19),和磁场20.]),本文将特别关注细胞因子信号控制MSC谱系分化。

如前所述,MSC函数作为前体各种成熟的间充质细胞类型,包括脂肪细胞。各种理论定义的脂肪细胞分化的过程中,或脂肪形成,已经提出。窦的和他的同事描述脂肪形成的两个阶段:确定阶段和终端分化期(21]。在确定阶段,多功能MSC提交脂肪细胞谱系。形态学,preadipocytes成纤维细胞的表型和不容易区分MSC前兆。在终端分化阶段,preadipocytes成为脂肪细胞和获得新的功能,包括脂质合成和储存,以及adipocyte-specific蛋白的生产(22]。罗斯和他的同事们从MSC脂肪生成定义为基因表达的变化定义成熟脂肪细胞的表型(23),包括CD24表达CD29, CD34,和CD36 [24- - - - - -26]。总的来说,脂肪生成是一个顺序和时空上有序的过程涉及多个信号级联收敛的过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ)转录活动21,23]。

当然,MSC也引起成骨细胞骨形成(2]。承诺的过程开始osteoprogenitor细胞和分化成pre-osteoblasts,最终发展成成熟的成骨细胞(27]。反过来,成熟的成骨细胞将成为埋葬在类骨质成为骨细胞。在最基本的层面上,成骨细胞分化的关键转录因子的表达,需要Runt-related转录因子2 (Runx2) [27),将在接下来的部分。然而,Runx2表达成骨细胞成熟是不够的,与其他转录因子和细胞外信号了本章也参与(28]。一个不成熟的成骨细胞的发展成一个成熟的人可以被归类到扩散阶段,成熟,矩阵合成,矩阵矿化(了27])。成骨细胞合成骨基质最初形成骨骼和后来在骨重建和矿物质代谢功能(28]。

承诺和MSC对脂肪形成的或成骨细胞的分化命运取决于各种信号和转录因子。大量的实验证据表明,一个脂肪形成和骨生成(图之间存在负相关2)[29日,30.]。的证据主要是基于逆关系在体外研究的差别与相关文化补充上调成骨分化对这些脂肪形成的差异化,反之亦然(31日- - - - - -34]。几个bipotent或多功能细胞系是常用的。其中包括多能C3H10T1/2细胞系和小鼠BMSC行M2-10B4 [35,36]。多个细胞信号级联例证proosteogenic / antiadipocytic刺激和将在下面讨论。这些包括β连环蛋白依赖Wnt信号(以及β连环蛋白独立信号)[37,38],刺猬信号[39,40],NELL-1 (NEL-like蛋白1)信号(41,42]。不同地,各种信号级联展示积极的调控骨生成和脂肪生成。也许最临床相关的例子是骨形成蛋白(bmp), BMP-2和BMP-7可用于骨科应用程序(43,44]。虽然我国的多数促进成骨的承诺和MSC分化[45,46],我国也证明proadipogenic效应(47,48]。胰岛素样生长因子(IGF)信号同样展示了双重proosteogenic / proadipogenic效果。本文将依次讨论这些不同的信号级联的影响,协调管理MSC骨生成和脂肪生成。

2。控制脂肪形成和骨生成的转录因子的活动:Runx2和PPARγ

信号级联促进MSC成骨的和/或脂肪形成的谱系分化通常聚集在两个关键转录因子:PPARγ和Runx2。PPARγ通常被认为是主调节器的脂肪形成,也有很好的描述anti-osteoblastogenic效果。同样,Runx2被认为是骨生成的主监管机构。在一起,他们在很大程度上负责调节各种细胞因子的影响测定脂肪形成的与成骨的MSC分化。一般来说,增加一个转录因子的表达的差别与对这些[49- - - - - -52]。当然,许多其他关键转录因子发挥作用独立和与Runx2和PPARγ。例如,Osterix和CCAAT / enhancer-binding家族蛋白(C / EBP)起到了重要的辅助作用(见[53,54)的全面审查Osterix成骨和脂肪形成的功能和C / EBP)。

3所示。主成骨的转录因子,Runx2

最初认为是多瘤病毒增强器结合蛋白的结合位点(PEBP) Runx后来被确定为Moloney小鼠白血病病毒增强器核心结合蛋白(55]。Runx家族包含三个不同的蛋白质:Runx1-3,所有这些由不同α相同的亚基β亚基(56,57]。为了与DNA结合,Runx必须形成一个异质二聚体蛋白质转录共激活剂核心约束因素β(Cbfβ),一个cotranscription因素(56]。Runx家族的DNA结合域,称为矮子,是同源的小牛在果蝇序列。Runx家族成员有不同的角色在决定干细胞承诺;Runx1决定造血干细胞分化(58],Runx2决定chondrogenic和成骨细胞的细胞分化[59),Runx3角色在上皮分化,神经发生,软骨细胞分化[60,61年]。Runx也被假定为癌基因和肿瘤抑制:Runx家庭损失函数在某些骨髓似乎是一个关键事件,淋巴,上皮肿瘤(62年,63年]。逆转录病毒的超表达Runx2表明致癌功能(64年]。然而,数据表明,Runx3作为肿瘤抑制,因为它是甲基化和癌症派生细胞系表达下调65年- - - - - -68年]。的Runx家庭在结构上相似,可能组织Runx活动允许其在癌形成复杂的作用。在成骨分化方面,Runx2激活和调节骨靶向基因的信号通路,包括但不限于转化生长因子- 1 (TGF -β1)、BMP、无翼型(Wnt),刺猬(HH)和(Nel)——蛋白质类型1 (NELL-1) [69年- - - - - -71年]。的纯合子突变小鼠Cbfa-1不足(Runx2^−−/)有一个缺乏分化成骨细胞和骨,出生后不久就死72年]。这样的Runx2零表型不能拯救其他的超表达成骨的因素,尽管cleidocranial dysplasia-like表型Runx2^{+ /−}老鼠可以部分获救73年,74年]。虽然Runx2不是脂肪细胞分化的关键调节器,其功能在促进骨生成可能破坏潜在的脂肪细胞谱系分化在MSC。

4所示。主脂肪形成的转录因子,PPARγ

过氧物酶体proliferator-activated受体类固醇/甲状腺激素受体基因家族的成员(75年]。最初命名的PPARα(76年),随后的结构类似物PPARδ和PPARγ自从发现了。所有三个PPARs在哺乳动物和多不饱和脂肪酸(激活77年],互动与结合位点在目标基因的形成与类维生素a X受体(RXR)形成为了招募转录辅激活蛋白(78年]。虽然PPARα和PPARδ表达在脂肪生成,PPAR吗γ脂肪细胞的限制和更迅速地增加表达在早期脂肪生成(79年,80年]。PPARγ表示在脂肪生成两个亚型,PPAR吗γ1和PPARγ2,后者主要在脂肪组织21]。PPARγ1是表示下级脂肪组织以及其他组织,包括乳腺癌和前列腺组织(81年- - - - - -83年]。PPARγ主要被认为是脂肪形成的主监管机构,没有其他因素可以救援脂肪细胞形成PPAR的事件吗γ淘汰赛,通常所有proadipogenic细胞信号通路与PPAR收敛γ(84年]。

目前认为ligand-dependent PPAR的激活γ必须为任何proadipogenic影响发生。即便如此,必要的配体只有在承诺阶段脂肪细胞谱系,而PPARγ表达是必要的承诺和分化阶段(84年,85年]。一项研究表明,PPAR所需non-adipogenic成纤维细胞的分化γ通过接触一种外源性配体激活。相比之下,preadipocytes能够继续去没有暴露在配体(84年]。这样一个组PPAR的配体γ是thiazolidinediones噻唑烷二酮类),它们强有力的PPAR吗γ受体激动剂在其他衍生品的多不饱和脂肪酸(86年]。最近,有几个来源于内源性分子脂肪酸绑定并激活PPARγ,尽管诱导脂肪生成(84年,85年]。此外,最近的研究表明,异位表达的PPAR的变异形式γ没有功能配体结合域是能够支持脂肪细胞的分化87年),将一些疑问插入PPAR的绝对要求γ配体激活。

研究从基因PPAR的操纵γ在老鼠身上证实脂肪形成的差异化的核心作用。细胞来源于PPARγ^{+ /−}老鼠演示向脂肪细胞分化能力下降(84年]。PPARγ缺乏胚胎干细胞向脂肪细胞分化的失败,而是分化成成骨细胞。此外,PPARγ^{+ /−}老鼠已经证明与osteoblastogenesis增加骨量增加,同时显著减少脂肪储存(84年]。同样,老鼠PPAR的突变γ2减少PPAR的表达式γ1和PPARγ2在白色脂肪组织,而表现出增加骨形成(47]。另一种方法,PPAR的选择性删除γ小鼠脂肪组织导致损失的棕色和白色脂肪细胞(22]。

有很多证据支持anti-osteoblastogenic和proadipogenic PPAR的属性γ。几个PPARγ受体激动剂/配体,即TZD罗格列酮和15-deoxy-delta -PGJ (12、14)₂促进BMSC脂肪生成,抑制骨(88年,89年]。然而,并非所有的受体激动剂获得这种效果,因为它依赖于配体的亲和力。例如,部分激动剂GW0072抑制MSC骨而不必影响脂肪形成。相比之下,9-hydroxyoctadecadienoic酸刺激脂肪形成,而不会影响osteoblastogenesis [88年]。类似的模式体内,在慢性治疗小鼠低亲和力TZD troglitazone诱发骨髓脂肪细胞增加,不影响骨量(90年]。相反,高亲和性TZD罗格列酮治疗骨矿物质密度降低,骨形成率和骨小梁体积除了移植骨髓脂肪过多(90年,91年]。这种抑制骨生成的高亲和性罗格列酮也与成骨的转录因子抑制有关,包括Runx2 [89年]。低亲和力受体激动剂、netoglitazone弱抑制osteoblastogenesis而诱导脂肪形成在体外在一个PPARγ2-dependent方式(89年]。在活的有机体内,neglitazone没有演示影响骨骼,Runx2的影响表达水平(89年]。

5。控制脂肪形成和骨生成Wnt信号

在过去的几十年中,wingless-type MMTV集成网站(Wnt信号)已被确定在细胞命运决定起着关键作用,增殖,分化92年,93年]。失调/ hyperactivation Wnt信号与很多疾病,如神经退化(94年),胃肠道癌症(95年),和骨质疏松症(92年]。到目前为止,在十九Wnt受体和coreceptors已确定在7个家庭的蛋白质(93年]。总的来说,Wnt信号表明proosteogenic和antiadipogenic活动,通过规范(β连环蛋白依赖)和经典之中(β连环蛋白独立通路(图)3)。

的β连环蛋白依赖途径启动细胞外Wnt配体结合到seven-pass跨膜卷曲的受体(Frz)表达在细胞表面96年]。这引发复杂的形成与跨膜低密度脂蛋白受体(LRP5/6) coreceptor以及胞内蛋白的凌乱的家人(近年来)(97年]。DSH的生成的激活功能抑制,细胞内复杂的由轴蛋白、糖原合成酶激酶3 (GSK3),腺上皮增生息肉病杆菌(APC)蛋白质(图3)。GSK3通常磷酸化β连环蛋白,促进其降解。GSK3 Wnt刺激抑制轴蛋白/ / APC复杂,和β连环蛋白积累而不是退化,水平的核β连环蛋白增加。一旦进入细胞核,β连环蛋白可以与淋巴二聚化enhancer-binding因子/ T细胞因子(97年]。最终,β连环蛋白依赖Wnt信号引发基因转录活动影响MSC血统的决心(98年](见[92年更全面的审查)。在经典之中Wnt通路是类似的,它涉及细胞外Wnt绑定卷曲的受体(Frz)和DSH下游,通过它否则发散调解的影响β连环蛋白独立方式(99年- - - - - -101年]。请参阅[102年)的经典之中Wnt信号更详细的审查。

规范Wnt信号有完善的对骨量的影响在两种动物模型和人类的病人。LRP5突变研究首次发现一个关键的角色在骨Wnt信号维护(103年]。LRP5丧失突变导致pseudo-glioma综合症,表现为低骨量表型。功能相反,LRP5基因突变导致高骨量表型(104年- - - - - -106年]。一个直接的作用β连环蛋白在调节一再观察的成骨细胞和破骨细胞活性(107年]。例如,在间充质成骨细胞的前体,β连环蛋白缺乏会导致逮捕成骨细胞的发展处于初级阶段,顺向胚胎骨缺陷(107年- - - - - -110年]。同样,在成骨细胞,β连环蛋白缺乏会导致受损的成熟和矿化111年,112年]。,Wnt /β连环蛋白信号活动在成熟和成骨细胞的前体导致改变功能/ RANKL细化和二次减少破骨细胞和骨吸收活动113年,114年]。因此,当前对骨质疏松症的临床应用目标Wnt抑制剂刺激新骨形成和抑制骨吸收,或所谓的“抑制剂Wnt抑制剂。“目前有针对性的Wnt信号拮抗剂包括Sclerostin(苏斯特)和Dickkopf-1 (DKK1) [115年]。最少、抑制这些拮抗剂,通过anti-SOST anti-DKK1,分别被证明能刺激骨形成和骨矿物质密度增加,与二期临床试验(anti-SOST)和临床前试验(anti-DKK1)进行(116年- - - - - -118年]

各种Wnt信号家族成员已确定抑制脂肪形成的早期阶段(119年]。例如,WNT10B方法被证明能维持3 t3-l1 preadipocytes通过抑制PPAR处于未分化状态γ和C / EBP -α(120年- - - - - -122年]。同样,激活β连环蛋白通过异位表达Wnt1也会导致PPAR的直接抑制γ和预防3 t3-l1脂肪形成的细胞分化[120年,121年]。有趣的是,这种消极的抑制是倒数,upregulation PPARγ功能抑制β连环蛋白信号(120年,121年,123年]。相反,抑制Wnt /β连环蛋白信号通过积极治疗DKK家族蛋白质调节脂肪生成(119年,120年,124年]。进一步研究表明,规范配体Wnt3a,还有几家,抑制PPAR的激活γ和C / EBPα为了引出antiadipogenic效应(125年]。然而,尽管PPARγupregulation可能负调节Wnt /β连环蛋白信号,PPAR的过度γ和/或C / EBPα是不够的在拯救Wnt /β-catenin-mediated抑制脂肪形成的21,125年]。

一般来说,Wnt /β连环蛋白信号通路激活遵循反模式之间的诱导MSC分化成骨、脂肪形成的。Wnt /的激活β连环蛋白,通过氯化锂,例如,抑制GSK3b的结果一般在促进骨生成和抑制脂肪形成的126年,127年]。同样,Wnt10b刺激骨生成在活的有机体内在preadipocytes增加骨密度,同时阻止脂肪形成在体外通过自由cystolic的稳定β连环蛋白(120年,124年,128年]。其他规范Wnt配体,如Wnt6 Wnt10a,表现出类似的效果在刺激骨生成,同时抑制脂肪生成(129年]。毫不奇怪,Wnt中断/β连环蛋白损害骨生成在体外(111年,112年),同时增加脂肪形成在体外和在活的有机体内(120年,124年,130年]。此外,抑制剂Wnt /β连环蛋白通路还证明一致性这逆骨的关系——和脂肪形成的分化。例如,DKK1由preadipocyte分泌细胞,抑制骨生成,同时促进脂肪生成在体外(131年]。携带到的逆关系中的分支Wnt信号。例如,Wnt5a已表现出抑制proadipogenic PPARγtransactivation余导出时proosteogenic Runx2 MSC (21,132年]。因此,跨多个配体和抑制剂,Wnt信号通常施加proosteogenic和antiadipogenic效果在规范或不在经典里的信号转导途径。

6。刺猬信号控制脂肪形成和骨生成

自最初发现在果蝇,刺猬(HH)蛋白家族已被确定在所有脊椎动物和分为三个结构同系物:声波刺猬(嘘),印度刺猬(本次),和沙漠刺猬(DHH)。DHH表达式通常局限于男性生殖系统(133年),将不会进一步讨论。嘘,本次在胚胎发育期至关重要。特别是,嘘skeletogenesis期间起着关键作用,轴向的参与模式,附属物的,和面部骨骼134年,135年]。通过基因复制密切相关,嘘,本次调节软骨形成和软骨内骨形成(136年]。事实上,HH信号中断导致严重的骨骼异常,最常见的是前脑无裂畸形137年]。监管的干细胞,嘘是细胞分化的关键主持人,因为它演示了proosteogenic和antiadipogenic属性在多个MSC类型(39]。

所有三个HH形态因子遵循相同的,高度保守的HH信号通路(图4)。首先,不溶性HH多肽前体经历转化成可溶性,multimeric形式扩散穿过细胞膜的能力。然后autocatalytically处理从45 kD 19 kD蛋白、胆固醇和修改一部分c端和棕榈酸酯氨基(138年]。随后,修改后的HH成形素分泌的细胞通过派遣大量的跨膜蛋白,它与受体结合后修补(PTCH) 12-pass跨膜蛋白,在接收单元。这个绑定PTCH放弃抵抗(SMO) 7-pass跨膜蛋白,从PTCH抑制,从而使激活的胶质母细胞瘤基因产物(Gli)家族的转录因子(Gli1-3)。由于Gli1 HH通路的目标基因,它是用作HH可靠的标记信号活动(84年]。重要的是要注意,HH信号转导发生在初级纤毛,intraflagellar运输(IFT)蛋白质需要保留纤毛在HH信号(135年]。因此,这些界面张力蛋白跨膜蛋白PTCH转移和SMO至关重要,因为通过纤毛运动需要上调基因HH的目标信号(84年]。虽然不是完全理解,目前认为HH信号转导主要介导虽然Gli转录因子,并负责HH-induced血统MSC分化期间承诺。

HH信号antiadipogenic潜在的MSC的身上都有各种各样的脂肪细胞和多能细胞谱系。一般来说,脂肪生成MSC, HH信号相关发生由于Gli1下降,Gli2,激活,PTCH表达式(40]。相反,当HH通路调节通过SMO-activated HH信号的诱导物,如purmorphamine [139年),有一个显著减少adipocyte-specific标记:脂肪细胞脂肪酸结合蛋白,脂肪酶,CD36,脂联素和瘦素。通过抑制脂肪形成的基因,HH信号最终对胰岛素的敏感性降低,进而降低了脂肪形成的转录因子的表达,C / EBPα和PPARγ(40]。此外,在体外研究评估RNAi扫描果蝇基因组已经证实antiadipogenic HH信号的函数。具体来说,HH信号阻塞白色脂肪细胞的分化。同样,转基因激活HH信号在果蝇和哺乳动物模型受损脂肪形成(140年,141年]。使用多功能C3H10T1/2细胞,治疗嘘导致proadipogenic效应的抑制骨形成蛋白(BMP) - 2 (142年]。

除了antiadipogenic属性,HH信号是众所周知的刺激MSC成骨分化。而确切的机制和舞台在osteoblastogenesis HH行为不是完全理解,两者兼而有之在活的有机体内和在体外数据显示,骨形成发生通过积极的反馈回路。即HH-induced osteoblastogenesis需要BMP信号,和他们一起引出协同表达碱性磷酸酶活性(143年]。这个正反馈循环进一步由Gli2转录,这有助于移植BMP-2表达式,进而激活Gli转录(144年]。在小鼠MSC C3H10T1/2, HH同时诱导成骨细胞的分化而抑制脂肪生成(145年- - - - - -147年]。KS483细胞,类似通过观察嘘诱导骨生成和抑制脂肪形成,尽管脂肪形成的培养条件(148年]。重要的是要注意,嘘诱导分化只是不成熟的间充质细胞中观察到第3 h10t1/2行而不是pre-osteoblastic MC3T3-E1或成骨细胞的细胞系OS 17/2.8和ROB-C26 [143年,147年]。这些数据暗示嘘活动可能是关键在刺激osteoblastogenesis只在细胞分化的早期阶段。总之,目前的数据表明,HH信号促进MSC在脂肪形成的分化成骨分化,主要通过Gli转录因子的活动。

7所示。控制脂肪形成和骨生成NELL-1信号

分泌分子NELL-1 (NEL-like蛋白1)被首次发现有属性的超表达在人类过早骨形成零星的日冕颅缝早闭(149年,150年]。NELL-1表达在膜内的和软骨内骨形成。过度增加在成骨细胞分化和矿化选择性和高度特定于骨软骨血统(151年]。转基因小鼠overexpressing NELL-1显示颅缝过早融合和骨骼生长,因此复制人类观察表型(152年]。有趣的是,nontissue超表达特定的NELL-1只在老鼠身上体现表型的颅顶的骨头。这一发现表明相对osteo-specific NELL-1信号的影响。NELL-1导致差别相反,对这些基因的抑制osteoblastogenesis在体外小学文化的胎鼠颅顶的细胞MC3T3细胞系文化(152年]。此外,完全丧失NELL-1导致显著降低小鼠颅顶的矿化的骨骼和减毒osteoblastogenesis [153年]。因此,NELL-1已被证明有一个关键的角色在颅面成骨分化和骨形成152年]。

NELL-1 osteoblastogenic效应的研究在骨组织工程中。例如,在活的有机体内NELL-1政府诱发显著的颅顶的缺陷治疗大鼠(154年]。当NELL-1应用于PLGA支架在鼠颅顶的缺陷,减少Osterix-producing细胞观察,与骨涎蛋白增加,骨钙素,BMP-7 [149年]。在活的有机体内,几项研究已经表明,NELL-1可比BMP-2骨再生能力,颅顶的缺陷和脊柱融合模型,其中[149年,155年]。NELL-1也被应用于批评-大小的股骨部分缺陷模型大鼠,观察增强骨骼再生/骨愈合[156年]。各种脊柱融合模型也被调查了跨多个动物模型。例如,NELL-1证明论述属性在大鼠脊柱融合术154年,157年),使用海藻酸磷灰石涂层/壳聚糖微粒子和βtcp支架(158年]。在羊脊柱融合模型使用植骨软化,但NELL-1增加骨体积和矿物质密度三个月,与类似的成骨效果BMP-2 [155年]。总的来说,NELL-1在许多演示了骨骼的健壮的感应在活的有机体内大临床前动物模型,从啮齿动物(151年]。

从力学上看,NELL-1直接受转录因子Runx2 [74年,151年,154年]。NELL-1优先在成骨细胞表达水平类似Runx2 skeletogenesis[期间表达的和最高度74年,151年]。在Runx2不足的老鼠,NELL-1并不足以拯救矿化的过度表达,而缺乏NELL-1 Runx2活动的显著降低在体外(74年]。整合素β1最近被确定为第一个细胞表面受体NELL-1 [159年]。细胞表面绑定在一个pre-osteoblast细胞株需要整合素β1表达[159年]。此外,为整合蛋白核β1阻塞NELL-1至少部分细胞的影响,包括感应pre-osteoblast附件(159年]。NELL-1是促进骨生成伴随着激活MAPK的规范化Wnt和HH信号(41,42,160年,161年)(图5)。NELL-1激活ERK1/2和JNK1 MAPK通路Saos-2骨肉瘤细胞类型(160年]。这激活MAPK信号与Runx2蛋白质磷酸化(激活)160年]。此外,NELL-1磷酸盐转运蛋白的诱导激活MAPK活动是伴随着Pit1和Pit2增加pre-osteoblast矿化(162年]。NELL-1 Wnt信号的感应已经观察到在监测和成骨细胞的细胞类型和与它相关联proosteogenic和antiosteoclastic效应(161年]。HH信号的激活NELL-1迄今为止被观察到在preadipocytes只有[42]。

最近的数据表明,NELL-1也施加antiadipogenic效应(41]。这些影响被发现在preadipocyte细胞株3 t3-l1细胞,以及主要脂肪MSC (ASC) [41]。这是观察脂肪细胞特定的基因表达和细胞内脂质积累。最近在活的有机体内研究已经证实了antiadipogenic NELL-1、髓内直喷技术的NELL-1 intramarrow减少脂肪细胞在老年大鼠模型(163年]。这在preadipocytes antiadipogenic NELL-1的影响与激活HH信号有关,包括HH信号标记本次事件,Gli1和Ptc1。进一步的研究发现,coapplication NELL-1环巴胺,平和的对手,完全逆转或钝化的proosteogenic影响NELL-1 [42]。因此,NELL-1是一个有成骨细胞因子与伴随antiadipogenic属性。这些效应可能是通过激活MAPK /十字路口,Wnt和HH信号。

8。控制脂肪形成和骨生成的BMP信号

骨形成蛋白(bmp)、转化生长因子-β(TGF -β)总科,是细胞外的细胞因子最初从骨骼中提取和分离发现异位诱导软骨形成和骨生成164年]。我国负责众多细胞监管流程,包括骨骼和软骨的分化和模式165年]。超过20种不同的每个已确定,其中BMP-2, 4, 7, 9, -13是最常见的上下文中研究MSC分化(45,166年]。重组BMP-2和7都是FDA批准的骨再生的脊柱融合手术和常用的标示外其他骨科应用程序(167年,168年]。

我国生产的影响通过交互有两个serine-threonine激酶细胞表面受体(BMPRs)。II型BMPRs启动信号绑定到一个BMP配体,在招聘,磷酸化,激活我BMPRs发生类型的165年,169年,170年]。虽然有几种不同的类型我BMPRs,只有少数参与MSC分化,包括BMPR-IA和BMPR-IB [47]。几个下游BMP信号元素存在,包括Smad1/5/8 MAP激酶,c-Jun n端激酶(物)信号通路,而磷酸化,从而激活(47,84年,171年]。其中,Smad1/5/8 MSC分化信号转导是最相关的,因为它主要是通过Smad-protein转录调节脂肪形成的复合物和成骨的编程规范(165年,169年,170年](见[172年]BMP信号转导的更详细的审查)。

BMP诱导脂肪形成涉及Smad1/5/8和MAPK激活(173年]。BMP诱导Smad1/5/8信号激活PPARγ通过锌指转录因子Schnurri-2和C / EBPα表现出协同,脂肪形成的影响(33,174年]。因此,Smad拮抗剂如Smad6 PPAR减少γ信号和BMP-associated脂肪生成(173年]。类似于Smad1/5/8信号,BMP诱导激活MAPK信号与PPAR相关联γ激活和去173年]。相反,还能抑制MAPK信号中断PPARγ表达和BMP-associated脂肪生成(173年]。调查人员已经确定了BMP信号活动MSC脂肪形成的早期阶段175年,176年]。当MSC被迫通过接触5-azacytidine preadipocyte细胞谱系,DNA甲基化的有效抑制剂,BMP-4表达增加(175年,176年]。BMP-4也被证明在褐色脂肪组织有意义,重视热量生产在能源储存(177年,178年]。被迫在白色脂肪细胞诱导表达BMP-4褐色脂肪细胞的表型,包括增加能量消耗和胰岛素敏感性179年]。此外,一旦MSC被迫preadipocyte细胞,BMP-4过度足以诱导脂肪细胞谱系分化的承诺(45,175年,180年]。

BMP信号是一个中央信号通路参与骨形成的诱导成骨分化和监管。多个涉及转基因小鼠研究BMP配体,骨形态发生蛋白受体,和BMP抑制剂演示BMP信号在骨形成的一个关键角色181年- - - - - -184年]。例如,转基因小鼠修改BMPR-IA受体表现出低骨量和不规则钙化(181年]。抑制剂的BMP信号,如‘诺金’和麻烦,影响骨形成当过表达(179年,185年,186年]。一般来说,BMP诱导成骨利用自分泌和旁分泌途径(187年,188年)和工作结合Osterix通过Runx2依赖和独立的途径。骨形态发生蛋白受体激活成骨、脂肪形成,下游涉及Smad1/5/8和MAPK信号激活。虽然31不同骨形态发生蛋白配体识别到目前为止,只有几位实际上促进了MSC成骨分化189年]。专门BMP-2 4、6、7、9被证明能够促进成骨的承诺,以及终端成骨分化在MSC (45,46]。BMP-2,最常见的研究BMP配体,诱导MSC骨生成在体外和在活的有机体内(190年- - - - - -197年]。此外,研究人员发现,短期BMP-2治疗既充分必要的成骨的承诺C3H10T1/2细胞系(198年]。重要的是要注意,一般murine-derived MSC BMP信号显示一个健壮的成骨的反应,而人类MSC显示变量的反应。例如,几项研究评估BMP-2 4或7在人类MSC没有可靠地观察成骨分化(增加199年]。进一步调查表明,更高的表达BMP拮抗剂的大脑可能构成了人类MSC的变量响应BMP-induced骨(200年,201年]。

精确的决定因素控制BMP信号诱导脂肪形成和骨生成MSC是不清楚。两个变量可能确定BMP在MSC分化的影响已被观察到:剂量和受体类型。剂量、低浓度的BMP-2已被证明指导对脂肪细胞的形成,在较高的浓度有利于成骨分化C3H10T1/2 [48]。然而,这些影响的剂量可能依赖配体和程控。的受体类型,信号通过BMPR-IA一般诱发脂肪形成的影响,当信号通过BMPR-1B诱导成骨的影响。例如,表达既定活动BMPR-IA诱发脂肪形成的差异化,而过度的不活跃BMPR-IA抑制脂肪形成的分化(47]。反过来影响是通过操纵BMPR-IB表达式。即本构BMPR-IB激活诱导成骨分化而不活跃BMPR-IB抑制成骨分化(47]。然而,矛盾的数据存在的特异性BMPRs谱系分化。例如,osteoblast-selective BMPR-IA证明anti-osteogenic干涉效应包括不规则钙化和骨量减少(181年]。因此,骨形态发生蛋白受体类型和剂量两个已知的变量影响MSC血统的决心,尽管没有全球规则适用于(202年]。

9。控制脂肪形成和骨生成IGF信号

发现在50年前,胰岛素样生长因子(IGF-I)最初被认定为可溶性因子与生长激素胰岛素样属性和诱导。从那时起,我们已经开发出一种更好的理解这种细胞因子,特别是在对骨形成和改建的贡献203年,204年)和脂肪生成。作为一个肽激素的内分泌,旁分泌和自分泌方式(205年通过IGF-I], igf - 1主要引出影响受体(IGF1R)和IGF-binding蛋白质(IGFBPs) 1 - 6 (206年]。而igf - 1主要是集中在肝脏,它可以发现系统存在于最外围组织,包括骨(204年,206年,207年]。igf - 1的功能在骨头已经有据可查的。

igf - 1产生诱导几个胞内信号通路。igf - 1第一次与igf - 1受体结合,autophosphorylates受体细胞内激酶结构域。现在与受体激活,因此激活各种蛋白质基质,包括胰岛素受体底物(IRS-1)和Src同源蛋白质和胶原蛋白(自燃)[206年]。IRS-1继续激活phosphoinositol 3-kinase (PI3-K) 3-PI-dependent激酶(PDK-1),人体自燃现象和Akt通路,同时负责激活Ras /皇家空军/增殖作用(MAP)激酶通路(207年]。IRS-1抒发其效果通过互动和PI3K的激活,从而催化磷酸化PIP2 PIP3。高浓度的PIP3因此PDK-1和Akt激活208年]。激活PI3K、PDK-1和Akt已被证明是重要的在骨骼的生长208年,209年]。事实上,敲除小鼠Akt1 / Akt2展示明显受损骨骼发育和骨骼的生长208年]。同时,人体自燃,形成一个复杂Grb2和SOC,负责增加细胞增殖通过Ras / Raf-1 / MAPK通路的激活(206年]。

在骨重塑,igf - 1释放骨基质的刺激通过激活MSC osteoblastogenesis哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)。这允许维护骨骼结构和质量,这两个是表达下调与igf - 1受体的基因敲除小鼠在pre-osteoblastic细胞(210年]。同样,老鼠删除igf - 1受体在破骨细胞表现出增加的骨形成减少破骨细胞的形成(211年]。有趣的是,胰岛素样生长因子结合蛋白3也是一个并修课程IGF - 1的骨基质来刺激新骨形成大鼠(210年]。有趣的是,尽管IGF结合蛋白5展出proosteogenic属性在几项研究,它还演示了通过损害抑制骨形成IGF-induced osteoblastogenesis [212年]。此外,在serum-deprived条件,MSC增殖反应到igf - 1 (213年]。上游,血清反应因子(SRF)发现调节igf - 1和Runx2信号控制骨形成。在小鼠条件删除在成骨细胞公司、Runx2 transactivity恢复通过SRF超表达。SRF然后扮演着一个重要的角色IGF-1-induced osteoblastogenesis通过监管和矿化的igf - 1表达和Runx2 transactivity [214年]。总的来说,这些研究证实igf - 1的重要性,它的受体,分别结合蛋白成骨分化和骨重建。

igf - 1与其他各种生长因子在骨形成机制提供了额外的洞察力igf - 1。例如,PDGF的加入与IGF已被证明是更有效的比单独的成骨诱导在ASC [215年]。同样,igf - 1的结合与AMD3100趋化因子受体CxCR4的对手,显示显著增强骨骼生长的节段骨折小鼠模型,与便利化PI3K / Akt, MEK1/2-Erk1/2, Smad2/3信号通路(216年]。羊牵引成骨模型,应用程序中的igf - 1和TGF -β1导致加速骨折愈合[217年]。另一项研究发现,生长激素(GH)可能会增加,以弥补缺igf - 1对小鼠在增长(防止抑制骨建模218年]。甲状旁腺素也是刺激成骨细胞和破骨细胞功能(211年),与一个角色在调制igf - 1信号机制涉及本次事件和ephrins [219年]。此外,igf - 1信号之间存在一个潜在的相声和整合素mechanosensing途径,就是明证骨骼卸载未能帮助骨骼生长,尽管注入igf - 1 (219年]。

有趣的是,igf - 1可以促进脂肪形成的和成骨分化。例如,igf - 1诱导脂肪细胞前体细胞的细胞分裂220年]。此外,IGF受体参与促进脂肪生成通过感应先进的糖化终端产品(年龄)。年龄激活NAD (P) H氧化酶和Src,最终导致了磷酸化/ igf - 1受体和Akt激活下游3 t3-l1 preadipocyte细胞(221年]。此外,Akt1 / Akt2基因敲除小鼠证明受损脂肪生成(208年]。事实上,它已经表明,诱导PPAR Akt1和Akt2都是必要的γ脂肪形成的主要监管机构。因此,一种蛋白激酶活性的关键阈值,受igf - 1,有利于维护细胞增殖、生长,和去208年]。

10。讨论

众多信号通路诱导MSC的脂肪形成的和/或成骨分化,并不是所有的综述。大部分的信号通路下游影响PPAR最终收敛γ或Runx2表达,转录活动,或两者兼而有之。虽然机制尚未完全认出,这些生长因子会引起脂肪形成的之间的一个“逆关系”和成骨分化。如前所述,Wnt、HH和NELL-1信号遵循这种模式,表现出proosteogenic / antiadipogenic作用[222年]。其他研究信号通路进一步支持这一逆关系,包括纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) [223年),TGF -β1 (69年,224年),和Notch信号通路225年),等等。同样,其他转录因子除了Runx2演示proosteogenic, antiadipocytic关系,一个例子是最近描述转录激活小胡子(转录激活PDZ绑定主题)(226年]。然而,有一些例外模式。例如,IGF和BMP信号pleotropic, proosteogenic和proadipocytic属性(198年,227年- - - - - -229年]。总之,反比关系之间存在脂肪形成的和成骨的谱系分化MSC由不同的信号通路。这种关系的理解有深远的意义理解的人类健康和人类疾病的治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

作者要感谢阮为他的优秀的技术援助。

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