接口的I型干扰素抗病毒免疫和免疫调节:hiv - 1的返老还童

文摘

I型干扰素(IFN-I)先天免疫反应中发挥重要作用对抗病毒感染。他们积极参与抗病毒免疫病毒诱导的分子机制的限制,通过限制的传播感染,但他们也编排适应性免疫反应的初始阶段和影响T细胞免疫的质量。在感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)的生产和应对IFN-I可能会严重改变病毒的嗜淋巴细胞的特性。综述的不同方面我认为病毒传感、IFN-I生产、信号、和对靶细胞的影响,尤其关注hiv - 1感染后观察到的改变。

1。介绍

干扰素(IFN)是一个异构类的可溶性免疫介质最初是由干扰的能力不同种类的病毒的复制在体外和在活的有机体内。人类的I型干扰素(IFN-I)包括干扰素-α(14个基因,导致超过22产品)和干扰素-β都是由集群9号染色体的基因编码,生成可能由于基因重复事件,是缩影的存在多个伪基因(1]。干扰素-ε干扰素-κ干扰素-τ和干扰素-ω也描述了在哺乳动物IFN-I家族的成员。文献综述的重点是覆盖在监管和干扰素-的功能α和干扰素-β。

IFN-I大量产生针对病毒感染,通常被视为一个关键先天和适应性免疫反应之间的衔接机制,发挥两种抗病毒活性,和免疫刺激性作用,如促进抗原呈递细胞成熟和成型辅助T细胞反应(2- - - - - -8]。然而,认为IFN-I只效应免疫机制可能需要越来越多的证据的基础上修正,强调了这些分子的强大的免疫调节能力。在慢性病毒感染,有益的抗病毒和免疫刺激性的影响IFN-I可能否决的长期刺激IFN-I-induced细胞抑制剂和proapoptotic机制。

感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)可能代表一个极端的例子,说明慢性IFN-I生产逐步削弱了发展有效长期的抗病毒免疫(9,10]。

不同的细胞有可能产生IFN-I和病毒的机制侮辱感觉到因细胞类型而异,一样的效力IFN-I-producing响应。在hiv - 1的情况下,大多数研究都集中在血浆树突细胞(pDC)的主要生产商IFN-I病毒接触后(9,11,12]。然而,最近的证据表明,IFN-I生产可能的源和动态变化过程中感染,和pDC可能取代骨髓树突状细胞(mDC)和单核细胞/巨噬细胞的主要来源IFN-I期间从急性转为慢性感染(13]。

分子机制的基础上由不同的细胞参与hiv - 1病毒传感识别(1)上可用的证据IFN-I生产由不同细胞类型的急性和慢性阶段期间感染(2)和IFN-I的抗病毒和免疫调节活动(3),可以推测IFN-I可能服务于不同的目的在不同阶段的慢性感染,这IFN-I生产在hiv - 1感染的失调可能导致进步的免疫缺陷。

2。病毒遥感模式识别受体

天生的感应病毒相关病原体相关分子模式(PAMP时)主要依赖于识别病毒核酸的toll样受体(TLR)专门的免疫细胞的核内体,或由细胞质传感器广泛表达的不同的细胞类型,而不是局限于免疫细胞(14- - - - - -19]。

hiv - 1与感染细胞表达CD4,由病毒包膜糖蛋白gp120订婚。因此,IFN-I生产在hiv - 1感染主要由免疫细胞持续暴露或被hiv - 1感染。

2.1。Toll样受体

toll样受体是一个家庭的模式识别受体(PRR)优先表达的细胞参与先天免疫反应对入侵病原体(14- - - - - -16]。至少有四个TLR有潜力感病毒核酸在人类身上。信号通过TLR3 TLR7, TLR8引发的病毒RNA,而TLR9识别识别unmethylated CpG-rich DNA序列(15,20.]。虽然RNA-sensing TLR可能意识到hiv - 1,只有TLR7-expressing pDC出现迅速应对病毒暴露。相反,现有证据排除或者不确定关于hiv - 1的能力直接激活细胞表达TLR8或TLR3, mDC和MΦ等,而且小胶质细胞和星形胶质细胞在中枢神经系统(12,21- - - - - -23]。

pDC的能力应对hiv - 1刺激似乎主要依赖TLR7信号(24),尽管TLR9识别不能排除的作用[12]。hiv - 1病毒周期包括DNA / RNA异质二聚体的形成和双链DNA病毒DNA,这代表了潜在的配体通过CpG-rich TLR9识别DNA区域。部分反转录可能发生在病毒粒子,由于包装复合物形成的逆转录酶,病毒RNA基因组和转移核糖核酸底漆25- - - - - -27]。然而,逆转录过程完成细胞质环境(25,27),从endosomal TLR9识别隐蔽的。片段的DNA病毒起源是否包含在病毒粒子通过endosomal吞没pDC和加工路径可以触发TLR9-mediated反应仍有待考察。

参与TLR7/9导致转导信号通路的激活一个复杂网络在pDC。TLR7/9所需信号转导的第一步是衔接分子骨髓分化的招聘主要回应88 (MyD88)基因,进而协会与其他适配器和信号分子形成一个复杂的由TNF-receptor-associated因素(TRAF) 6、布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案,IL-1R-associated激酶(伊拉克的)4和IRAK1 [20.,28,29日]。不同细胞内的信号复杂的催化活化途径。

通路介导的干扰素调节因子(IRF) 7与激活干扰素-直接相关α和干扰素-β基因在核易位IRF7的30.]。通过IRF7的信号通路的激活依赖于磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)δ(31日]。干扰素-α/β隐藏在这个早期阶段可能以自分泌的方式通过二聚的I型干扰素受体(IFNAR)和刺激新创IRF7的生产,进一步刺激IFN-I分泌一种强有力的积极反馈回路IFN-I生产(28]。因此IRF7-mediated信号通路是负责pDC成高效IFN-I生产细胞的分化(IPC)。PI3K和IRF7信号不是必需的肿瘤坏死因子(TNF)的生产α和趋化因子、白介素(IL) 6日CXCL10 CCL3,依靠规范核因子(NF)κB通路(Rel-A: p50二聚体)反过来需要增殖蛋白激酶p38 (p38-MAPK)活动32]。相同的通路负责促进costimulatory分子CD80和CD86的表达,这是必要条件pDC成为完全成熟的主管抗原呈递细胞(APC) (32]。TLR7/9订婚也促进免疫调节酶的upregulation吲哚胺(2、3)加双氧酶(IDO)在小鼠和人类pDC (33- - - - - -36]。在小鼠模型中,通过TLR7/9被罩监管发生后的激活中的NF -κB通路(Rel-B: p52复杂)37),而非规范NF -κB还需要支持干扰素-α生产(38]。

IRF7和NF -κB不同时激活TLR7/9订婚后,主导着信号级联的途径是由细胞内舱,TLR7/9接触发生(39]。

2.2。细胞质RNA传感器

TLR代表强大的病毒识别机制,但他们表达仅限于免疫细胞和限制endosomal舱可以防止它们检测病毒已经达到细胞质环境。视黄acid-inducible基因1 (rig - i)——受体(RLR)是一个家庭的PRR广泛表达在不同的人类细胞,并赋予能力感觉virus-derived RNA在细胞质中(15,17,18]。RLR包括rig - i、黑色素瘤分化因子(MDA) 5,和实验室的遗传学和生理(LGP) 2蛋白质,所有这些都强有力地调节IFN-I [40]。在转基因小鼠的研究表明,不同RLR至关重要的识别和IFN-I响应不同的病毒(18]。然而,目前尚不清楚RLR如何区分从细胞RNA病毒RNA,因此引发IFN-I生产只有在感染细胞。外生的特异性RNA可能依赖于识别病毒RNA基因组中常见的二级结构(18]。RLR发生信号转导通过绑定的受体线粒体适配器干扰素-β启动子刺激器(IPS) 1和形成一个信号复杂导致激酶的活化(TRAF)相关的NF - TNF receptor-associated因素κB催化剂(坦克)绑定激酶(TBK) 1-IKβ激酶(IKK)ε(40]。的TBK1-IKKε然后通过IRF3负责IFN-I生产和IRF7 NF-kB激活(40]。

伯格和他的同事证明了艾滋病毒基因组RNA可以触发炎症反应在人类外周血单核细胞(PBMC)通过rig - i识别,导致生产的白介素(IL) 6、TNF -α干扰素-α和干扰素-β(41]。促炎细胞因子的细胞来源并不在这个研究调查。,这是合理的,在hiv - 1感染在活的有机体内,所有细胞的感染有可能应对hiv - 1基因RNA通过rig - i传感。然而,反应的性质可能不同,这取决于目标细胞,和炎症反应可能由不同直流比CD4 T淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞。

2.3。胞质DNA传感器

的RNA DNA混合在hiv - 1 RNA基因组的逆转录dsDNA表明胞质识别前病毒DNA可能发生易位的细胞核和整合到宿主基因组。

真核细胞的胞质丰富的酶与DNase活动,防止DNA在细胞质中积累42]。然而,当细胞质DNA施加的预防措施失败,DNA病毒的起源可能积累在细胞质中。双链DNA是一个强有力的免疫刺激时出现在靶细胞的胞质43,44),和最近的证据表明,单链DNA与特定的签名,如at富集区,也是一个强烈的免疫反应激活(45]。传感的胞质DNA触发一连串的衔接分子刺激信号转导精心策划的干扰素基因(刺痛)46- - - - - -49),导致促炎细胞因子和抗病毒的生产,包括IFN-I [48]。刺从事TBK1导致IRF3激活,STING-TBK1-IRF3 IFN-I感应的信号轴是至关重要的胞质DNA (50]。

最近的证据表明,胞质HIV-1-derived dsDNA或RNA / DNA形成可能触发先天免疫反应。高和他的同事们使用的单核细胞的细胞系THP1和初级人力monocyte-derived巨噬细胞和树突细胞表明艾滋病毒感染诱发的生产环鸟苷一磷酸monophosphate-adenosine (cGAMP),结合并激活刺痛导致的生产IFN-I [51]。干扰素的生产β是严格依赖于反转录,这表明hiv - 1的DNA作为最初的触发IFN-I生产(51]。此外,雅各布森和他的同事们已经表明,ssDNA hiv - 1病毒产生基因是一个强有力的催化剂IFN-I主要人类monocyte-derived巨噬细胞(52]。单链DNA进行hiv - 1 IFN-inducible蛋白16 (IFI16)巨噬细胞的细胞质,导致STING-TBK1-IRF3通路的激活52]。

3所示。细胞的来源IFN-I在hiv - 1感染

3.1。血浆树突细胞

血浆特区最有力的生产者IFN-I应对病毒感染(16,53,54]。表达endosomal TLR7和TLR9识别允许pDC应对RNA和DNA病毒吞噬和贩卖到endosomal通路。TLR7/9订婚,pDC能够成长为抗原递呈细胞(APC)或IFN-I-producing细胞(IPC),和一个通路的流行很大程度上取决于TLR配体的胞内区域触发受体(23,39]。因此,订婚中的TLR7/9 IRF7的早期核内体引起强烈激活通路通过干扰素-α/β端依赖积极反馈,导致大量的生产干扰素-α和pDC分化成IFN-I-producing细胞(IPC) (39]。相反,如果TLR配体被贩卖到溶酶体核内体,通过NF -信号转导κB通路被看好,导致costimulatory分子和成熟的upregulation APC (39]。O ' brien及其同事报告说,hiv - 1优先贩卖pDC的早期核内体,进而促进持续激活IPC地位,结合部分或完整成熟(23]。

绑定的hiv - 1病毒包膜糖蛋白gp120 CD4,但不是coreceptors CCR5或趋化因子受体CXCR4的病毒粒子吞没和随后的激活需要通过TLR7订婚pDC (12,55]。之间的交互和CD4 gp120由辅助稳定的相互作用涉及细胞粘附分子在细胞膜和病毒信封,允许之间形成一个稳定的绑定接口hiv - 1和靶细胞(56- - - - - -58]。因此,新成立的hiv - 1病毒粒子的信封包含细胞蛋白质来自宿主细胞的起源56,57,59];这些细胞衍生蛋白质有助于virus-cell交互和可以调节的动态感染靶细胞和由内部细胞吸收57- - - - - -60]。此外,hiv - 1信封不是同质的,而是有组织的在紧密功能子结构丰富胆固醇,类似于真核细胞中描述的脂质筏,包括人类白细胞(9,60,61年]。组织功能virion-associated脂质筏需要授予hiv - 1诱导的能力强大IFN-I生产通过pDC刺激(9]。因此,hiv - 1的效率吸收pDC和IFN-I感应强烈的效力如果撤回envelope-associated胆固醇减少了化学处理(9]。然而,胆固醇减少hiv - 1部分保留的能力促进pDC成熟到APC (9),这表明virion-associated脂质筏的完整性不仅可以降低hiv - 1的效率吸收,而且修改hiv - 1的动态人口贩卖和随后的TLR信号支持NF -κB-mediated APC成熟而不是IRF7-dependent干扰素-α生产。

在数小时内激活pDC可能发生接触hiv - 1在活的有机体内。阴道内的感染引起的恒河猴快速积累激活pDC粘膜部位的感染,导致巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 3αCCR5-expressing CD4 T细胞介导chemoattraction和感染,导致感染扩散的次级淋巴组织(62年]。Lubong Sabado和他的同事报道,pDC迁往淋巴组织已经在主要hiv - 1感染,一个条件,持续整个病程(63年]。然而,报告干扰素-α在淋巴组织分泌的pDC慢性hiv - 1感染显示对比的结果。例如,尽管干扰素-α和upregulation IFN-stimulated基因研究小组已经在组织报道从HIV阳性患者64年,65年],Nascimbeni和他的同事们表明pDC脾脏的感染艾滋病毒的患者有一个不成熟的表型,不会导致增加干扰素-α生产(66年]。部分或完整的pDC成熟Benlahrech及其同事的研究证实,最近表明,表达immunoglobulin-like成绩单(ILT) 7、监管受体表达的不成熟的循环pDC而不是部分分化细胞(36),减少艾滋病病毒感染者的pDC当不有效控制病毒复制疗法(67年]。

最近的证据表明pDC可能是主要的来源IFN-I只在急性感染的初始阶段,而争取民主变革运动和巨噬细胞成为干扰素-的重要生产商α当感染早期过渡到慢性阶段的课程(13]。争取民主变革运动和单核细胞/巨噬细胞表达TLR8,这有可能识别病毒RNA (68年,69年]。然而,一些研究表明,在体外成熟的mDC和单核细胞的hiv - 1是一个旁观者效应发生在应对HIV-1-activated pDC产生的细胞因子,如干扰素-α和肿瘤坏死因子-α(12,21- - - - - -23]。此外,即使在条件TLR8发生接触,争取民主变革运动由分泌IFN-I没有反应,而是成长为白介素(IL) 12-secreting APC [68年,69年]。因此,IFN-I生产mDC和hiv - 1感染的巨噬细胞在急性和慢性阶段可能取决于分子途径除了传感细胞外的病毒颗粒通过endosomal TLR病毒。

3.2。单核细胞/巨噬细胞和髓系树突状细胞

Endosomal TLR允许识别病毒的核酸吞没专门的细胞,但可能不会获得细胞质的病毒基因组。细胞内RLR和DNA传感器是由病毒基因组在细胞质和诱导生产抗病毒和免疫刺激性的细胞因子,如干扰素-α和肿瘤坏死因子-α(18]。RLR大多数细胞类型及其表达触发要求病毒基因组进入细胞质,条件也必须达到生产目标细胞的感染。相反,TLR7/9-mediated pDC的反应将不会触发生产感染周期期间,由于种族隔离的受体endosomal隔间。这可能代表一个关键区别IFN-I反应由未受感染的pDC策划在早期阶段有效感染细胞的病毒暴露和IFN-I生产期间感染的后期。

这种转变从pDC-mediated明显pDC-independent IFN-I回应最近hiv - 1的猴模型中描述的恒河猴猴免疫缺陷病毒(SIV)就和他的同事们(13]。单核细胞衍生的巨噬细胞已被证明对hiv - 1病毒DNA通过细胞内DNA传感器(51,52),和基因组hiv - 1 RNA激活先天免疫反应外周单核细胞通过RLR [41]。这个问题可以提出是否IFN-I变化在hiv - 1感染的主要来源与转变有效感染细胞的分布在不同的细胞类型。树突细胞可以作为催化剂的感染CD4 T细胞通过信息传输(70年,71年),但激活CCR5 + CD4 T细胞的主要目标是感染和病毒复制的主要来源在急性期(72年,73年]。然而,CCR5 + T细胞的数量逐渐减少急性感染在外围和淋巴组织,可能是因为病毒细胞毒性、activation-induced细胞凋亡和immune-dependent杀死由新激活HIV-1-specific细胞毒性CD8 T淋巴细胞(CTL) [72年- - - - - -74年]。因此,CCR5的池+ CD4 T细胞减少,CD4-expressing mDC和单核细胞/巨噬细胞可能变得越来越重要,因为目标感染,因此更容易通过细胞质RLR激活。

仍悬而未决的关键问题是是否延长IFN-I响应期间观察到的致病性hiv - 1 / SIV感染起着决定的作用在病毒免疫发病机理和是否pDC-mediated急性反应或慢性IFN-I反应由non-pDC子集潜在有价值的目标免疫治疗或治疗干预措施。

3.3。其他IFN-I的细胞来源

RLR和胞质DNA传感器的广泛表达在许多细胞类型和不同组织(18)表明,任何细胞容易感染hiv - 1,因此病毒RNA的胞质接触,有可能分泌干扰素-α在hiv - 1感染。尽管如此,关于干扰素-证据α生产直流以外的细胞和单核细胞分散,主要不确定对其相关性系统性免疫激活和免疫发病机理。然而,干扰素,α第细胞向特定的解剖位置的子集可能导致炎症过程非淋巴组织和器官内,部分占HIV-1-associated非传染性并发症的发展(NCCM)。越来越多的证据显示慢性炎症之间的因果联系和一些NCCM的表现。一个例子是与神经炎症相关的神经系统并发症,这是观察的病人甚至在控制病毒复制组合抗逆转录病毒疗法(cART) [75年- - - - - -77年]。因此,小胶质激活和IFN-driven艾滋病毒相关的基因调控签名特征的神经症状,如认知障碍和抑郁症75年,76年,78年,79年]。值得注意的是神经系统疾病与感染另一个人嗜淋巴细胞的逆转录病毒,人类t细胞白血病病毒1型(htlv 1),也涉及一个IFN-dominated炎症概要文件。因此,Tattermusch和他的同事描述了一个IFN-inducible签名在HTLV-1-associated脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(火腿/ TSP) (80年,81年]。目前还不清楚是否外围IFN-I来源,如直流或巨噬细胞是唯一负责neuropathologic效果或星形胶质细胞和小胶质细胞是否直接参与生产IFN-I在炎症反应。IFN-I是否生产这些细胞发挥作用也在hiv - 1感染的免疫发病机理仍有待确定。

4所示。IFN-I对靶细胞的影响

I型干扰素是最有效的天然人类抗病毒活性的介质。proapoptotic和抑制细胞生长的活性,以及细胞内病毒的直接感应限制因素生成细胞环境不适合病毒复制(1,3,82年,83年]。复制的hiv - 1由IFN-I有效地抑制在体外,但潜在的IFN-I抗逆转录病毒药物在慢性hiv - 1感染在活的有机体内是可疑的84年- - - - - -89年]。

IFN-I也有助于APC的成熟和发挥调节效应在不同的T细胞亚群,因此带来的基础促进抗原适应性免疫反应和塑造他们入侵病原体(1,6,7,53,82年,90年]。

4.1。干扰素-α受体复杂的信号

IFN-I的细胞效应是由一个共同的受体的接触复杂,干扰素-α受体复杂(IFNAR)表达在不同层次上几乎所有人类细胞表面。IFNAR复杂的异质二聚体两个子单元IFNAR1和IFNAR2。人类IFNAR1由一个细胞外域、跨膜区和胞内域100氨基酸残基。描述了三种不同形式的IFNAR2:全长受体链包括250残留的胞质部分,另一种形式的做空胞内部分残留(67)[91年,92年)和可溶性形式缺乏跨膜和胞质部分(91年]。人类IFNAR2绑定所有的人类与亲和力高于IFNAR1 IFN-I,但亲和力的IFNAR异质二聚体对大多数人类IFN-I 10倍高于IFNAR2独自一人(91年,93年,94年]。

胞质域IFNAR1和IFNAR2相关的酪氨酸激酶(TYK) 2和janus激酶(激酶)1,分别为(91年]。在IFN-I绑定IFNAR复杂,酪氨酸激酶被激活和编排信号转导机制95年]。IFNAR TYK-2和JAK-1使磷酸化酪氨酸残基,和磷酸化酪氨酸作为对接网站src-homology-2 (SH2)域信号传感器和激活转录(STAT)的蛋白质,然后针对磷酸化(96年,97年]。STAT1 STAT2, STAT3和STAT5表达和激活IFN-I在大多数细胞类型,而IFN-I-induced STAT4和STAT6仅限于淋巴细胞的激活96年,97年]。

STAT2招募到IFNAR1胞质域和由TYK-2磷酸化,作为吸引STAT1 [98年701年),这也是在酪氨酸磷酸化。的STAT1-STAT2异质二聚体的同事与DNA结合蛋白干扰素调节因子9 (IRF9)形成一个复杂的信号称为IFN-stimulated基因因素3 (ISGF3)。ISGF3复杂把原子核,它促进IFN-I-stimulated基因的转录(研究小组)与IFN-stimulated响应交互元素(ISRE),通常坐落在转录开始网站的200个碱基对。727年额外磷化STAT1的丝氨酸,由蛋白激酶C -δ(PKC -δ),是必不可少的有效的转录活动(1,98年]。此外,STAT1为可以绑定干扰素-γ激活网站(气)在IFN-I-stimulated基因的启动子区域99年,One hundred.]。因此,虽然IFN-I可以激活基因包含ISRE或气体启动子元素,干扰素-γ无法通过ISRE诱导ISGF3和激活基因的形成(101年]。信号通过STAT1-STAT2负责的一些最常见的影响IFN-I慢性hiv - 1感染期间,包括proapoptotic的激活和抑制细胞生长的基因,病毒限制因素和免疫调节作用[102年- - - - - -104年]。

I型干扰素也触发的磷酸化STAT3 (105年),促进细胞核的二聚和迁移。STAT3包含增强剂为激活基因的转录序列STAT3-binding元素(”。尽管与STAT1共享序列相似性高,STAT3激活诱导的基因表达谱不同于依赖STAT1-STAT2 [106年),包括B细胞淋巴瘤(BCL)家族的基因和癌基因MYC促进增殖和对抗细胞凋亡107年,108年]。此外,STAT3负责通过il - 10的抑制炎症反应,直接抵消STAT1活动(109年]。

干扰素-β也激活信号转导通路介导JAK1和磷酸肌醇3-kinase (PI3K),导致基因的表达受环腺苷酸(cAMP)通过核易位cAMP-responsive-element (CRE)结合蛋白(分子)。类似于STAT3-mediated通路,PI3K信号也可以通过直流(导致il - 10的生产110年]。然而,这两个pahways似乎是互相独立的。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)被激活下游的PI3K信号级联111年]。mTOR的激活是统计独立的信号,不修改基因表达谱,但调节mRNA翻译通过调节激活p70 S6激酶和磷酸化的核糖体蛋白S6 (112年,113年]。

p38增殖信号通路介导的蛋白激酶(p38-MAPK)和细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1或ERK2也是由IFN-I激活。因此,基因含有ISRE和气体元素在基因的启动子区域可以调节通过STAT-independent通路由p38-MAPK [114年- - - - - -116年],IFN-I的细胞抑制剂和抗病毒效应依赖于完整p38-MAPK信号机械(117年- - - - - -120年]。

它是合理的期望不同IFN-I信号转导途径被激活在hiv - 1感染。然而,STAT1-STAT2通路可以说是最好的描述设置IFN-I生产在hiv - 1感染。STAT蛋白的激活hiv - 1描述了在不同的实验条件涉及HIV-1-induced IFN-I生产,生产hiv - 1感染靶细胞或简单的病毒蛋白。因此,在体外暴露的细胞系或主白细胞整个hiv - 1病毒粒子反复显示激活STAT-dependent通路CD4 T细胞和单核细胞的细胞谱系55,121年,122年]。有趣的是,Renga单核细胞的细胞系和他的同事报道,接触hiv - 1矩阵蛋白p17足以激活JAK1 / STAT1轴并导致upregulation STAT1敏感的基因(123年),这表明STAT1激活在hiv - 1感染还可能出现独立IFN-I生产。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的非人类的灵长类动物在活的有机体内导致upregulation STAT1的基因表达,STAT2 IRF9在感染的急性期,这是长期在慢性阶段仅在疾病早期敏感的灵长类物种,不是在抗病非洲物种124年,125年]。虽然通过ISGF3复杂信号是由STAT蛋白的转录后修饰,没有统计的调制和IRF9基因表达,观察到在这些分子的表达增加SIV-infected猕猴(124年,125年)是指示性的增强活动IFN-I / ISGF3轴。

所扮演的中心角色PI3K在多个信号转导途径使得很难区分其参与调停IFN-I从其他生化的影响,细胞和分子事件发生在hiv - 1感染。PI3K的贡献存在hiv - 1感染被描述(126年- - - - - -128年),但Pi3K / mTOR的角色在hiv - 1免疫发病机理尚不清楚。

p38-MAPK通路的激活在hiv - 1感染已经被几组(129年- - - - - -139年]。然而,p38-MAPK / ERK通路的研究一般集中在直接影响hiv - 1信号通过参与gp120 CD4或coreceptors CCR5和趋化因子受体CXCR4 (129年,136年- - - - - -139年),而不是IFN-I生产。特别是,p38-MAPK / ERK的活化研究引用它的作用在调节细胞的激活和hiv - 1复制(129年- - - - - -135年]。

4.2。表达模式的IFNAR

I型干扰素通常被认为是对所有人类细胞的生物学效应。这条宽阔而noncell特定活动反映了著名的先天IFN-I的抗病毒功能,需要达成任何病毒感染的潜在目标。

然而,特异性差异响应IFN-I信号已观察到人类,尤其是免疫效应细胞。因此,IFN-I诱导TLR9识别受体激动剂,以及hiv - 1,有效地调节IFN-I调节基因的表达PDL1主要人类单核细胞和T淋巴细胞的一个子集,被选择性趋化因子受体CCR5的表达(21]。分析IFNAR2表达T淋巴细胞显示这个亚基的IFNAR是几乎完全局限于CCR5 + T细胞亚群,CD4和CD8 T细胞是否被认为是独立的(21]。类似的限制IFN-I信号CCR5 + T细胞观察当HIV-1-induced upregulation T细胞的活化标记CD38和CD69进行了分析在体外(9,140年]。

在人类和非人类的灵长类动物,CCR5的表达通常是高内存和效应T细胞(子集141年- - - - - -144年],和自然抗病猴免疫缺陷病毒宿主物种,如乌白眉猴,显示减少水平的CCR5 + CD4 T细胞相比,疾病易感宿主如人类和恒河猴(142年,143年]。所扮演的角色CCR5作为hiv - 1和SIV coreceptor Env蛋白质,提供envelope-membrane融合的关键机制和注射的病毒RNA在细胞质中,提供调查的基础CCR5表达不同物种之间的差异如何转化为不同的传播和疾病进展表型(142年,145年]。然而,人们却很少关注给不同的概要文件的可能性CCR5的表达在灵长类动物可能占不同的敏感性IFN-I生产,因此不同的监管模式IFN-I-stimulated基因在慢性hiv - 1或猴免疫缺陷病毒感染,最终占疾病易感性的差异。

4.3。细胞抑制剂和Proapoptotic效果

I型干扰素被广泛认为是最有效的天然人类抗病毒活性的介质(1,3]。因为病毒的生命周期直接影响细胞内环境,高效的抗病毒机制干扰基本细胞功能或开发,以更加坚决的方式,消除感染细胞代表病毒复制的工厂。这些目标是通过基因的upregulation通过IFN-I施加细胞抑制剂和proapoptotic活动。广泛有效的抗病毒机制包括诱导的分子机制干扰蛋白质合成和细胞活动,以及配体的刺激/ receptor-dependent凋亡通路和压力反应。而施加有效的抗逆转录病毒活动,这些机制明显干扰基本细胞功能和有潜在破坏性的主机的风险,因此需要严格监管的动能的激活和限制到特定的解剖位置。

在hiv - 1感染,慢性诱导IFN-I反应可能导致进步免疫缺陷(10,146年]。

4.3.1。中的介导的细胞凋亡

I型干扰素积极调节肿瘤坏死因子(TNF)的表达家庭成员,能够诱导细胞凋亡的细胞表达特定的受体。因此,FAS配体的表达(FasL) TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)和程序性死亡配体(PDL) 1,都是直接由IFN-I信号(21,146年- - - - - -148年]。

Fas和FasL系统的贡献在hiv - 1感染的CD4 T细胞凋亡是有据可查的149年- - - - - -151年),和类似的研究结果报道IFN-I-induced TRAIL及其死亡受体5(博士)(55,65年,121年,152年,153年]。TRAIL表达hiv - 1暴露或感染后被描述在T细胞,单核细胞,pDC (24,55,153年,154年],TRAIL表达pDC已被证明直接诱导细胞凋亡的CD4 T细胞在hiv - 1感染的患者高病毒血症(153年]。介导的细胞凋亡在hiv - 1刺激的设置在体外最初报道影响CD4 T细胞,但不是CD8 T细胞(55,65年,152年]。有趣的是,小道CD4 T细胞介导的细胞凋亡不需要生产感染,据报道和跟踪表达pDC无法溶解hiv - 1感染的CD4 T细胞(155年]可能有利于消耗未感染的CD4 T辅助细胞的CD4 T细胞病毒水库保护。然而,朱镕基等人后来描述说小道依赖在hiv - 1感染的巨噬细胞凋亡,诱饵的差别的结果对这些受体(156年]。因此,审判诱导细胞凋亡可能有助于调节间隙之间的平衡的hiv - 1感染细胞和CD4 T辅助细胞的损耗。

Upregulation PDL1循环单核细胞和T细胞在hiv - 1感染最初描述与活跃的病毒复制(157年]。报告之间的因果联系IFN-I分泌和PDL1表达在暴露于hiv - 1还表示,CCR5表达于T细胞与灵敏度IFN-I信号,由IFNAR2表达的增加(21]。PDL1从事其受体PD1 T淋巴细胞抑制增殖和诱导细胞凋亡158年]。在hiv - 1感染,PD1高度表达的疲惫失调HIV-1-specific T细胞(159年],封锁PD1-PDL1互动增强HIV-1-specific T细胞免疫和免疫介导的病毒血症的控制hiv - 1感染的人源化小鼠和猴模型(160年- - - - - -164年]。因此,通过IFN-I PDL1 upregulation可能直接导致的损伤有效的抗病毒T细胞反应和hiv - 1感染的延续。

4.3.2。P53-Mediated细胞凋亡

干扰素-之间的功能连接的存在α/β和p53我们高冈和同事于2003年正式报告(165年]。IFN-I-induced p53激活的病毒感染的相关性被Vilček强调,他假定IFN-I-mediated激活STAT1-STAT2-IRF-9复杂(ISGF-3)在病毒感染可能通过两个ISRE网站促进p53基因表达在p53基因启动子(83年]。

Doitsh和他的同事报道,反转录产物的积累在CD4 T细胞经历流产的hiv - 1感染导致死亡(凋亡166年]。凋亡通路引起流产感染与炎症细胞因子的生产,包括il - 1β和干扰素-β,包括激活caspase-1 caspase-3 [166年]。然而,作者发现没有证据表明p53参与(166年]。

4.4。病毒的限制因素

可以抑制hiv - 1感染和复制在感染细胞在病毒生命周期的不同阶段,由IFN-I限制因素。

4.1.1。干扰素刺激基因15 (ISG15)

15 kDa IFN-stimulated基因的产物(研究小组)15最初被确定为一个泛素同系物¹³。与泛素相似,ISG15作为标记细胞蛋白通过共价结合由特定的酶,也积极受IFN-I [167年- - - - - -170年]。然而,不同于泛素标记的主要影响与ISG15(通常称为ISGylation)似乎并不被蛋白酶体降解。例如,ISGylation支持的持续生产干扰素-β在病毒感染细胞,防止退化IRF3 [171年),增强了NF -κB信号通过抑制蛋白质磷酸酶的活性1 B (PPM1B) [172年]。

ISG15已被证明对广泛的抗病毒活性在小鼠和人类的167年]。ISG15的anti-HIV-1活动是通过抑制介导的ubiquitylation capside细胞蛋白质编码的蛋白质呕吐和肿瘤易感性基因(次数)101 (173年,174年]。所需的插科打诨和Tsg101 Ubiquitylation从感染细胞释放的病毒粒子,这一过程由ISGylation因此抑制(173年,174年]。

10/24/11。(Mx) gtpase Myxovirus阻力

I型干扰素诱导蛋白的表达参与膜重排导致囊泡出芽,器官形成和胞质分裂。这些蛋白质可能导致宿主抵抗病原体,包括p47和p65 guanylate-binding蛋白质(英镑),诱导gtpase和myxovirus阻力(Mx)蛋白质175年]。特别是,Mx蛋白质广泛研究了他们的抗病毒活性和表达是严格受IFN-I [176年]。

两个Mx蛋白质在人类已确定,MxA MxB。MxA发挥抑制作用在一个广泛的病毒(167年]。MxB最近被描述为一个新的制约因素为hiv - 1 (177年,178年]。hiv - 1抑制的机制尚未完全阐明,但病毒循环受阻后病毒进入和前病毒DNA整合(177年,178年]。此外,绑定所需的衣壳蛋白gag抗病毒活性(177年,178年]。

4.4.3。2′5′-Oligoadenylate合成酶(OAS)和RNaseL途径

2′5′-oligoadenylate合成酶(OAS)诱导酶蛋白质IFN-I聚合ATP的寡聚物生成腺苷与经典之中2′5′债券(179年,180年]。这些2′5′腺苷酸寡聚物诱导激活RNaseL,介导的RNA降解入侵的病毒和抑制细胞的活动(181年]。降解RNA也可能激活胞质RLR,导致IFN-I生产和放大的抗病毒先天反应(182年]。

特定的anti-HIV-1活动OAS-RNaseL轴被描述在转染细胞系(183年]。虽然在活的有机体内相关性的hiv - 1抑制抗病毒系统仍有待确定,它是合理的推测,非hiv - 1病毒的具体影响RNaseL部分可能影响靶细胞的活动。

4.4.4。蛋白激酶RNA-Activated (PKR)

蛋白激酶RNA-activated (PKR),同一家族的其他成员一起的蛋白激酶,在应对环境压力。这个家庭的激酶调节蛋白质合成的速度通过磷酸化α亚基的真核起始因子(EIF) 2,结果在封存EIF2 guanine-nucleotide交换的因素β的回收,最终防止guanidin二磷酸(GDP)严格蛋白质合成所必需的(184年]。

PKR在所有细胞类型在一个既定的表达活性单体的形式和转换后积极为自身磷酸化在关键残基(185年- - - - - -188年]。氨基端地区存在两个RNA结合主题允许直接激活PKR RNA (189年,190年]。

PKR是hiv - 1的有效抑制剂复制人类细胞系在体外低,但对抑制活动主要细胞(191年- - - - - -196年),质疑在活的有机体内相关性的PKR-mediated anti-HIV-1活动。hiv - 1信使RNA含有目标序列的5′末端公认的transactivating辅助蛋白质答;的反式激活响应(TAR) RNA元素在激活转录中起着至关重要的作用197年- - - - - -199年]。PKR胞质浓度的变化敏感焦油RNA序列,在少量的沥青诱发PKR激活,而高焦油RNA浓度PKR活动产生抑制作用(200年- - - - - -202年]。

4.4.5。三方主题(修剪)的蛋白质

三方主题(修剪)蛋白家族成员参与广泛的细胞功能,包括细胞凋亡和抗病毒免疫(203年]。描述了几个修剪蛋白质的能力限制逆转录病毒复制和许多人直接受IFN-I人类,包括TRIM5和TRIM22 [204年- - - - - -208年]。

TRIM5是最好的学习修剪家族成员,主要是因为其对hiv - 1的抑制活性。TRIM5块hiv - 1感染在细胞质中,逆转录之前完成,通过识别和绑定衣壳蛋白晶格,从而干扰了脱壳,最终与逆转录(209年]。抗逆转录病毒的效果是严格依赖于TRIM5 E3泛素连接酶活性(210年,211年),并与蛋白酶体招聘(212年,213年]。TRIM5本身是ubiquitinated和退化时发挥抑制活动restriction-sensitive病毒(210年,211年,214年,215年]。然而,目前尚不清楚是否发生泛素化的hiv - 1衣壳。TRIM5蛋白质从不同的非人类灵长类动物展示不同效力的anti-HIV-1活动。猕猴和猫头鹰猴子TRIM5 orthologues特别研究,由于强有力的抑制hiv - 1感染细胞从这些物种216年,217年),这是与强相互作用与hiv - 1病毒粒子核心(218年]。人类的TRIM5 orthologue显示相对较低的抑制活动lab-adapted hiv - 1染色(205年,219年),但它是10倍更有效对某些主要hiv - 1隔离(220年]。

TRIM5有助于控制病毒传播和复制在SIV-infected非人类灵长类动物(221年- - - - - -225年,不同的hiv - 1感染患者的疾病进展的速度与TRIM5表达和多态性(226年- - - - - -229年]。此外,Battivelli及其同事报告说,hiv - 1变种选择细胞毒性T淋巴细胞逃避T细胞识别的压力可能被人类TRIM5[限制高度敏感230年]。

除了研究抗病毒活性,TRIM5一直研究的主题描述其作为模式识别受体(PRR)逆转录病毒衣壳的蛋白质晶格。需要TRIM5树突状细胞激活对脂多糖(LPS) [211年),信号转导途径涉及AP-1和NF -κB是由TRIM5激活(211年,231年]。因此,与hiv - 1 TRIM5衣壳晶格之间的相互作用增强了诱导炎性细胞因子(211年]。

其他修剪蛋白质研究了干扰的能力hiv - 1复制。人类TRIM22有效抑制hiv - 1的转录和复制在人类单核细胞衍生的巨噬细胞(主要232年,233年]。在hiv - 1整合TRIM22发挥抗病毒活性,E3泛素连接酶活动没有必要TRIM22-mediated抑制hiv - 1复制(234年]。根据细胞类型和亚细胞定位、TRIM22可以抑制hiv - 1在核转录水平(234年在细胞质中[]或病毒粒子生产204年]。

4.4.6。载脂蛋白B-Editing催化多肽3 (APOBEC3)的蛋白质

anti-HIV-1活动载脂蛋白B-editing催化蛋白质的多肽3家人(APOBEC3)最初是为了描述描述hiv - 1的功能辅助蛋白质病毒传染性因素(Vif), hiv - 1复制在初级CD4所需⁺T细胞和某些细胞系,但不是完全宽松的线条。进一步研究证明了人类基因APOBEC3G是一个强有力的抑制剂Vif-deficient复制的hiv - 1 (235年]。

hiv - 1复制的抑制APOBEC3G (A3G)依赖于它的RNA和DNA胞嘧啶核苷脱氨酶活性,导致胞嘧啶核苷残留物转化为尿苷(236年- - - - - -238年]。这个过程的结果在核苷酸序列的改变和强迫的基地(uredines)插入DNA链(236年- - - - - -238年]。的酶活性A3G选择性第三胞嘧啶核苷5′-CCCA-3′序列(237年,238年]。由于cytidine-to-uridine突变,hiv - 1的水平cDNA感染细胞的减少。人们最初认为uredine-containing DNA被宿主DNA修复酶降解,但抑制尿嘧啶糖苷酶DNA重建hiv - 1 cDNA水平是无效的(239年]。有人建议,A3G活动可能干扰的恶化的逆转录酶病毒RNA模板(240年,241年]。

A3G的一个重要特征是,除非抵消Vif,打包成组装hiv - 1病毒粒子(242年]。因此,A3G-bearing病毒粒子可以转移目标细胞的制约因素237年,243年- - - - - -245年]。

病毒附件的抗病毒活性蛋白质Vif强有力地抑制A3G polyubiquitination通过招募,蛋白酶体降解,从而防止A3G并入新成立的病毒粒子(244年,246年- - - - - -248年]。

其他人类APOBEC蛋白质已被证明对anti-HIV-1活动在体外。然而,只有APOBEC3F (A3F)和APOBEC3H (A3H)单体型II似乎有显著的影响在活的有机体内(249年),即使他们似乎比A3G低强度和低表达。因此,A3G、A3F A3H是唯一APOBEC3蛋白质抵消Vif,表明动态进化主机限制因素之间的相互作用和病毒逃避机制。

4.4.7。骨髓基质细胞抗原2 (BST2 Tetherin)

骨髓基质细胞抗原2 (BST2或tetherin)与glycophosphatidylinositol脂质锚是跨膜蛋白c端域,一个细胞外α螺旋结构域和一个氨基端跨膜锚(250年]。类似于A3G, tetherin被形容为IFN-I-induced细胞制约因素抑制hiv - 1辅助蛋白质,即Vpu [85年,86年,251年,252年]。因此,在Vpu缺席的情况下,从有效感染hiv - 1病毒出芽细胞被困或拴在表面(因此得名tetherin)感染细胞(85年,86年,251年,252年]。拴在病毒粒子最终内化和积累在核内体251年]。

几个家庭Tetherin发挥抗病毒活性的病毒(253年- - - - - -255年),它保留了抗病毒活性的广泛的突变(256年),这表明它的功能不是严格依赖于识别特定的病毒蛋白序列。

hiv - 1躲避tetherin由于辅助蛋白的抗病毒效果Vpu [86年,252年]。Vpu直接结合tetherin,原因一般减少tetherin表达在细胞表面(252年]。已经提出不同的机制来解释Vpu-mediated抵消tetherin活动,包括走私途径的改变(257年,258年],和增强的蛋白酶体降解[259年- - - - - -261年]。

其他人类和非人类灵长类动物的慢病毒发展机制的逃税tetherin-mediated抗病毒活性。因此,大多数SIV不编码Vpu, tetherin Nef素引起的蛋白质(262年,263年]。相反,Env蛋白质的hiv - 2,也不编码Vpu,已经进化到干扰tetherin,导致细胞内的隔间内隔离(264年,265年]。

4.4.8。无菌α主题(SAM)和Histidine-Aspartic (HD) Domain-Containing蛋白1 (SMAHD1)

研究另一个慢病毒附件的功能蛋白质、病毒蛋白质x (Vpx)带来的发现无菌的限制因素α主题(SAM)和histidine-aspartic (HD) domain-containing蛋白1 (SMAHD1)。

Vpx由hiv - 2表达和相关病毒(如SIVsm)但不是由hiv - 1 (266年]。hiv - 1感染的人类monocyte-derived树突细胞是存在外生Vpx或增强如果hiv - 1转基因为Vpx编码(267年,268年),和hiv - 2逆转录monocyte-derived巨噬细胞是严格依赖于Vpx [269年]。许多研究有助于确定SAMHD1作为目标的Vpx-driven ubiquitylation和随后的变幻虫的退化。因此,SAMHD1 ubiquitylation cullin-4A介导的泛素连接酶(CUL4A) dna damage-binding蛋白1 (DDB1)复杂(CUL4A-DDB1),由Vpx组装通过招聘的DDB1 CUL4A相关因子1 (DCAF1) [270年- - - - - -273年]。

SAMHD1施加phosphohydrolase活动,可以降低三磷酸脱氧核苷酸(核苷酸)deoxynucleoside和无机三磷酸(274年]。逆转录依赖于可用性的核苷酸,SAMHD1 anti-HIV-1效应是通过dNTPase调解活动,导致减少的细胞内核苷酸水平不符合病毒复制(275年]。SAMHD1完全本地化的核(276年- - - - - -278年),而反转录发生在细胞质中的很大一部分,这表明核苷酸水解在细胞质细胞核有有害的影响可用性的核苷酸。

SAMHD1表达在持续高水平的细胞非许可的关于hiv - 1感染,如单核细胞和monocyte-derived直流(271年]。然而,HEK293T细胞未分化THP-1 CD4细胞,激活⁺hiv - 1感染的T细胞不耐火,尽管表达SAMHD1 [270年,275年),这表明SAMHD1可能生物重要的抗病毒活性只有在直流和巨噬细胞等分化或非区分细胞。核苷酸的高营业额在细胞分裂,克服dNTPase活动,可能部分解释对慢病毒感染的易感性,尽管SAMHD1表达式。SAMHD1可以调节人类单核细胞和monocyte-derived直流I型和II型干扰素(279年,280年]。

4.5。免疫刺激性和调节活动

I型干扰素发挥关键作用的过渡的适应性免疫反应的刺激成熟的APC和直接调制和塑造T细胞功能。

4.5.1。IFN-I对APC分化和成熟

IFN-I刺激单核细胞分化成直流在体外(281年- - - - - -284年]。然而,il - 4的存在在体外单核细胞的文化似乎修改IFN-I的影响,可能由于il - 4的能力减弱的表达研究小组(285年]。因此,最终的效果IFN-I刺激单核细胞的分化为DC可能取决于周围环境中的细胞因子环境和接触不同刺激的时机。

重要的是,IFN-I促进DC的成熟完全胜任APC的诱导upregulation costimulatory分子CD40, CD80和CD86和增强的表达MHC I和II类(6,7,286年,287年]。DC表型的变化对应于增加IFN-I-stimulated DC刺激T细胞增殖的能力在体外(6,7,286年,287年]。

IFN-I刺激后,DC分泌IL-15,对T细胞起到刺激作用,促进DC成熟(282年,288年]。此外,il - 10和TNF家族成员B淋巴细胞刺激蛋白质(布莱)和4月也表达了直流IFN-I刺激后(289年- - - - - -291年]。当结合il - 10表达或转化生长因子(TGF)β4月可以独立诱导T细胞免疫球蛋白类开关(291年]。il - 10是一种强力抗炎介质,其产量以应对IFN-I强调IFN-I可能扮演这两个角色在平衡免疫激活和免疫抑制289年]。因此,干扰素——的影响α/β白介素生产可以刺激或抑制(292年- - - - - -294年]。DC的成熟阶段和剂量的IFN-I它们暴露所有可能影响il - 12的生产,以及IFN-I之间的相互作用与其他刺激(295年,296年]。il - 12的分泌的变化可能会影响质量的DC-activated调制干扰素的诱导T细胞反应γ分泌细胞和其他细胞因子的生产,如il - 4、IL-5, il - 10, IL-13 [289年]。

趋化因子的分泌也由IFN-I调制。Monocyte-derived未成熟DC分泌CXCR3-binding趋化因子CXCL9, CXCL11, CXCL10 IFN-I刺激(287年]。CXCR3表达的激活T细胞和B细胞(297年),这可能是招募网站的炎症。此外,IFN-I诱发DC-mediated分泌CXCL19 (MIP-3β),新兵幼稚T细胞,并可能因此导致启动自适应T细胞反应(298年]。

4.5.2。调制的T细胞反应

的直接影响IFN-I proapoptotic和免疫调节配体,如FasL,小道,PDL1,讨论部分4所示。3。

IFN-I施加的影响APC成熟的关键作用和细胞因子生产强调CD4和CD8 T细胞的分化。因此,增强il - 12生产观察DC成熟在IFN-I面前时,诱发STAT4激活和随后T-bet表达CD4 T细胞,驱动分化成干扰素-γ第T辅助细胞(Th) 1 (299年]。此外,IFN-I直接作用于人类T细胞诱导STAT4激活(300年,301年),但是不够自行开车Th1承诺在体外(302年,303年]。相反的,在其他的细胞因子,如地震和IL-21 IFN-I有效促进Th1细胞分化和效应功能(304年- - - - - -306年]。

在平行于积极影响Th1分化,IFN-I可以抑制或逆转CD4 T细胞分化成其他类型。因此,Th2反应是负面受IFN-I Th2-driving通过抑制人体细胞的转录GATA-binding蛋白3 (GATA3) [304年]。此外,Th17细胞分化的抑制IFN-I被描述在小鼠和人类细胞(307年,308年]。

IFN-I也可能导致消极的调节T细胞反应通过调节CD4调节性T细胞的功能(Treg),维修中发挥关键作用的免疫耐受和体内平衡。复发缓和多发性硬化患者的研究强调了如何管理干扰素-β增强治疗的频率和抑制功能细胞(130年]。

CD8 T细胞对病毒感染的主要反应,通过扩散和克隆扩张,可以增强IFN-I,也允许CD8记忆T细胞的生成的关键(309年- - - - - -311年]。然而,二级CD8和CD4 T细胞对病毒抗原反应,包括hiv - 1,可能在存在高水平的抑制IFN-I [9,21]。因此,IFN-I对T细胞反应的影响可能很大程度上取决于刺激条件和影响的细胞类型,在IFN-I可能支持costimulatory信号主要由幼稚T细胞抗原反应,但抑制二次反应对记忆抗原通过诱导细胞抑制剂和proapoptotic机制。

5。结论和新观点

I型干扰素发挥核心作用的协调多种免疫效应和监管机制。终极IFN-I对整体经济的影响可能取决于有效的抗病毒免疫反应诱导的机制,细胞来源和生产的时间。

血浆DC可能接触病毒的问题迅速做出反应。pDC分泌的能力IFN-I回应TLR7/9信号表明这些细胞不需要病毒基因组进入细胞质中,这意味着他们生产IFN-I独立是否有效的感染(部分2.1)。结合IFN-I生产有可能成长为APC, pDC可能是理想的候选人主要促进高效抗病毒T细胞反应,有利于CD4 T细胞分化成Th1细胞和支持特异性的激活和克隆扩张天真的CD8 T细胞(部分3.1和4所示。5)。当地生产IFN-I感染部位的pDC也倾向于感应的抗病毒机制可能会限制的传播感染(部分4所示。4)。

当生产建立了一些组织目标细胞感染,IFN-I生产可以持续感染细胞,通常不会产生免疫功能,但可以对病毒基因组在细胞质中通过特定的传感器(部分2.2和2.3)。虽然IFN-I产生有限的数量在每个细胞的基础上,第二个pDC-independent波IFN-I生产可能更有针对性和焦点的限制潜在的病毒复制,有效地抑制病毒扩散到其他细胞没有干扰的适应性免疫反应。

在hiv - 1感染,pDC-mediated早期和晚期pDC-independent IFN-I反应可能不正常,导致严重损害的开发和维护自适应anti-HIV-1反应。因此,hiv - 1的组织信封功能性脂质筏可以支持绝大感应pDC-mediated持久IFN-I反应抗原递呈功能(部分3.1),它可以防止有效促进初级CD4 Th1和CD8 T细胞反应。随后,hiv - 1对免疫细胞的趋向性,包括直流和单核细胞/巨噬细胞,可能会导致淋巴组织的长期生产IFN-I HIV-1-infected专业APC,这可能会妥协的感应二次HIV-1-specific反应和导致感染和疾病进展的延续。

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