文摘

通过引入干扰素-β1 b在1993年美国fda批准的首个治疗多发性硬化,治疗这个不治之症的时代开始,和它的自然是永久的改变。目前,七种不同治疗多发性硬化症患者具有不同的作用机制和不同的副作用配置文件存在。这些药物包括干扰素-β1肌内(Avonex)、干扰素-β1一个皮下(Rebif),干扰素-β1 b皮下(Betaseron / Extavia),醋酸glatiramer (Copaxone) natalizumab (Tysabri) fingolimod (Gilenya) teriflunomide (Aubagio)和米托蒽醌(Novantrone)。此外,大量的临床试验正在进行,评估各种实验制剂的安全性和有效性在多发性硬化患者,包括阿仑单抗、富马酸二甲酯,laquinimod,以美罗华daclizumab, cladribine。在本文中,作者提出了一种简洁而全面审查现在和潜在的治疗不治之症。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种免疫介导性脱髓鞘疾病的人类中枢神经系统(CNS),导致神经系统残疾在年轻的成年人1,2]。目前,病因和治疗女士仍然未知。发展女士在个体遗传易感接触一位身份不明的环境代理。大量流行病学研究表明,遗传因素发挥重要作用的发展[女士1,3,4]。此外,某些环境因素如暴露或感染某些病毒如巴尔病毒,血清维生素D水平低,和吸烟可能导致女士的发展。

女士通常是一种禁用的疾病,仍然获得神经系统残疾的主要原因在年轻人之间的个人15到45年(5]。发病的高峰年龄是29年,类似于其他免疫介导性疾病,在大多数形式的女士,女性超过了男性。女士将同时影响白色和灰色的中枢神经系统(全脑疾病),和其潜在的神经病理学导致失去髓鞘/少突细胞复杂的神经元和轴突退化(脱髓鞘与神经退化)(6]。

临床上,女士礼物有四个相对区分模式:复发汇款(名RRMS),二级进步(spm),主要的进步(项目组合管理系统),复发性进步(rpm)。最常见的临床表型,女士名RRMS,可能启动一个单或多病灶的脱髓鞘攻击,被称为临床孤立综合征(CIS) (7]。这第一个攻击通常是紧随其后的是相似或不同形式的复发。患者可能会从这些攻击完全或部分恢复,有或没有治疗。大多数患者最初出现复发缓和形式的女士,女士比神经退化(神经炎症为特征的8]。这个概念与复发临床表现和形成新的MRI病灶,特别是充当t1病变。在过去的几年,每个复发可能给病人留下一些残余残疾,慢慢积累,导致永久性残疾。在10年内从最初的诊断,大多数名RRMS患者进入二级进步(spm)形式的女士,哪个更提出了减少炎症和神经退化(9]。临床上,spm患者目前进展的神经障碍。主要的进步是最频繁的形式的女士和女士被没有复发和进步恶化发病的神经状态,稀缺性在中枢神经系统的神经炎症,缺乏临床复发9,10]。项目组合管理系统通常不展示重要的康复患者疾病的进步。与名RRMS患者不同,男性和女性的个人也同样受到项目组合管理系统的影响。

目前,仍是一个女士无法治愈的条件。然而,不同的治疗疗效和副作用概要文件已经被FDA批准。这些药物包括beta-interferons glatiramer Tysabri——醋酸Gilenya、米托蒽醌。最近,一种新的疾病改良剂,teriflunomide (Aubagio),被FDA批准用于治疗复发形式的女士。

2。Beta-Interferons

Beta-interferons包括两种形式的干扰素-β1 (IFN -β1)和干扰素-β1 b (IFN -β1 b), 1型干扰素和FDA批准的用于治疗女士和CIS。三种不同配方的beta-interferons存在治疗MS包括低剂量干扰素-β1 (Avonex)(肌肉一旦每周30微克),干扰素-高的疾病β1一个[Rebif](22和皮下注射三次每周44微克),和干扰素-β1 b (Betaseron)(8000000台250微克皮下交替注入)。由于不同频率的管理和使用剂量,Avonex被称为“低剂量”β干扰素,而Rebif和Betaseron被认为是“高剂量。”这三个β干扰素剂型以及醋酸glatiramer疾病被认为是一线修改代理治疗[女士11]。beta-interferons的作用机制进行了讨论,然后他们的临床试验和副作用的顺序将在美国的批准。

3所示。Beta-Interferons:机制的行动

而详细的治疗机制(s)的行为β干扰素仍不完全理解,MS患者有益的影响可能来自于他们的抗炎作用以及对血脑屏障内皮细胞的影响。它已经表明,干扰素-β减少抗原的演讲(12),有潜在的调节影响costimulatory分子出现在树突和其他细胞13,14),Th1细胞抑制增殖和il - 10的表达增加(主要抗炎细胞因子)15),和改变炎症环境促炎和抗炎(16,17]。干扰素-β作为一个类并影响内皮细胞和块的崩解影响干扰素-γ脑内皮细胞(18),降低血浆内皮微粒充当促进者transendothelial迁移活化的白细胞(19),保护内皮细胞从医学患者血清诱导细胞凋亡20.),减少基质金属蛋白酶的表达,参与破坏皮下基质(21,22]。

4所示。Beta-Interferons:临床试验

1993年,干扰素-β1 b (Betaseron / Extavia)是第一个免疫调节代理FDA批准的用于治疗名RRMS患者(23,24),也是批准用于治疗患者的spm仍然经历复发(25]。利用DNA重组技术,干扰素-β1 b是由大肠杆菌(26]。干扰素的剂量-β1 b是250μ每隔一天g皮下注射。

许多临床试验评估了干扰素的疗效和安全性β患者1 b女士(23,24]。1993年,在一个阶段3双盲,安慰剂对照的临床试验,干扰素-β1 b是评估患者372年一群女士有eds得分为0.0 - -5.5,谁经历过至少两个前两年研究起始的复发。研究对象被随机接受安慰剂或干扰素β1 b(500年或250年μg皮下注射一次每隔一天)为24个月。这个初步研究的结果的基础上,利用干扰素-β1 b女士减少临床复发率,两治疗组相比安慰剂(高剂量和安慰剂 ;低剂量与安慰剂相比 )。此外,患者接受高剂量的干扰素-β1 b相比接受低剂量显示更多的临床复发率下降( ),进而指出剂量效应。神经影像学结果先生还透露减少病变(高剂量干扰素- t2加权活跃β1 b与安慰剂相比, ;低剂量干扰素-β1 b与安慰剂相比, )。新的t2加权病变的数量减少(高剂量干扰素-β1 b和安慰剂, ;低剂量与安慰剂相比, ),所以做了MRI(高剂量干扰素的疾病负担β1 b与安慰剂相比, ;低剂量与安慰剂相比, )。在这个试验中,治疗MS患者干扰素-β1 b并没有显示任何上级对安慰剂效应的残疾。

另一项研究解决的长期安全性和有效性干扰素-β1 b治疗女士名RRMS患者。在这个多中心、非盲、观察性研究进行了长达16年,横截面数据的关键试验参与者的干扰素-β1 b是利用[27]。本研究的结果表明,早期和长期不间断治疗MS患者干扰素-β1 b是可以接受,因为减少复发率仍类似于最初的研究。此外,长期治疗名RRMS患者干扰素-β1 b与进展放缓有关残疾的28]。

频繁的干扰素的副作用β1 b由流感样症状、头痛、注射部位反应,衰弱,淋巴细胞减少,肝酶升高,和痛苦。不那么常见,但更严重的不良事件包括抑郁和自杀意念,注射部位坏死和感染,这表明中断治疗。

有趣的是,最近发表的一项研究对干扰素-β1 b Goodin et al。29日)评估了这种药物对存活率的影响的随机的MS患者21年之后关键的起始干扰素-β1 b审判。研究对象被随机分配接受活动drug-IFN -β1 b 250μ每隔一天或安慰剂g皮下注射一次。基于这项研究的结果,研究受试者接受干扰素-β1 b展示了21年期间显著降低全因死亡率相比安慰剂组( )。作者得出结论,干扰素- MS患者的早期治疗β1 b与增加在最初名RRMS患者未经治疗的生存。

5。干扰素-β1 (Rebif)

这种制备干扰素-β1是由DNA技术和中国仓鼠卵巢细胞。Rebif商用两剂,22岁μg和44μg,每周至少三次皮下注射进行管理。干扰素-β1 (Rebif)于2002年批准在美国名RRMS患者的治疗,当其优势Avonex(批准的其他形式的干扰素β1)在审判的证据(30.]。审判的证据是一项随机、多中心、比较临床研究相比,评估和干扰素-的安全性和有效性β1 (44μ每周)在干扰素- g皮下注射三次β1 (30μg肌肉一旦每周)677年名RRMS患者。研究评价者盲治疗和神经和神经影像学检查执行。这个试验的主要目标包括患者复发的比例免费在24周,主要的核磁共振结果活动每人扫描病变的数量在24周。根据对比试验的结果,24周后,74.9%的患者接受干扰素-β1一个44μg三次每周保持无复发相比之下,63.3%的人服用干扰素-β1一个30μg每周1次。保持无复发的比值比为1.9 (95% CI, 1.3 - -2.6; 在24周),1.5(95%可信区间,1.1 - 2.1; 在48周的干扰素-β1 b 44μ每周至少三次g。治疗MS患者干扰素-β1一个44μ每周至少三次g先生与更少的活动病变( 在24和48周)相比,那些与干扰素治疗β1一个30μg每周1次。高剂量治疗高频干扰素-β1与注射反应,更无症状的肝酶的情况下,和高发病率的发展中和抗体。

一项研究,棱镜临床试验(预防复发和残疾的干扰素β1多发性硬化症的皮下注射)[31日)评估的影响干扰素-β1患者复发缓和女士这个随机,双盲,安慰剂对照试验,导致皮下的干扰素-形式的批准β1复发缓和多发性硬化症患者,而干扰素-β1 (SC) 22毫克和44每周至少三次微克和安慰剂的两年。研究参与者( 女士)患者eds得分在1.0和5.0之间,至少有两个发作前两年的临床试验的启动。这种临床试验的结果的措施包括复发率、残疾的发展,核磁共振的活动。神经系统检查了每三个月,磁共振成像的大脑进行每年两次。基于意图治疗分析。这个试验的结论后,数据可以在533的病人。分析收集到的数据显示,复发率明显降低在12和24个月与剂量的干扰素-β1数量与安慰剂比较(平均每1.82 22μ1.73 g组和44岁μ2.56 g和安慰剂)。时间第一次复发是延长3和5个月的22日μg和44μg组,分别,不复发患者的比例显著增加( )。用干扰素治疗,β1延迟发展障碍,降低残疾在临床试验期间积累起来的。治疗剂量的干扰素- MS患者β1有积极影响的积累和活跃病变的疾病负担比接受安慰剂的病人大脑成像先生。研究人员得出结论,治疗MS患者干扰素-β1是耐受性良好有效的复发率,定义残疾,所有结果先生措施剂量依赖性的方式。

就像其他beta-interferons,干扰素的副作用β1 (Rebif)包括流感样综合征,注射部位疼痛和红肿,血液和肝异常,和抑郁。很少,在注射部位的皮肤都会被感染和坏死。

6。干扰素-β1 (Avonex)

干扰素-β1 (Avonex)在1996年被FDA批准用于治疗患者复发形式的女士,和类似于Rebif,它是由中国仓鼠卵巢细胞。FDA批准的药物是临床试验的结果由多发性硬化症合作研究小组设计(MSCRG) [32- - - - - -34]。在这一阶段3、多中心、双盲、安慰剂对照临床试验,301名RRMS患者被随机分配接受干扰素-β1(30毫克肌内一次每周)或安慰剂,24个月。病人的eds分数在1.0和3.5之间,每个病人经历过至少两个复发的研究开始前3年。比原设计、临床试验之前停止,只有57%的患者完成了为期两年的研究的长度。得出了许多的结论基于这组患者接受干扰素-两年β1而不是整个团队将包括所有的参与者。24个月,治疗后的患者干扰素-β1 (Avonex)与主要终点的影响试验,进展的速度至少1.0点eds相比安慰剂。此外,治疗MS患者干扰素-β1总组的复发率降低18%和32%,对于那些完成了24个月的药物的试验。Avonex最常见的副作用包括类似流感的症状,头痛、发烧、发冷、疲劳、和呕吐。其他不常见的副作用包括抑郁,自杀意念或精神疾病的恶化。肝酶升高也被报道。

7所示。Glatiramer醋酸

Glatiramer醋酸(GA)(也称为警员一和Copaxone)是一种随机合成聚合物的四种天然氨基酸序列(酪氨酸,L-glutamate、丙氨酸和赖氨酸)和用作第一行疾病修饰剂之一名RRMS患者的治疗。实验工作表明,GA抑制实验过敏脑脊髓炎(运算单元)35,36]。GA没有任何生物受体在人体内,和其确切的作用机制仍然未知。然而,相信GA行为通过绑定到主要组织相容性复合体II级分子,竞争与其他女士假定的髓磷脂碱性蛋白等抗原(s)绑定到这些分子和具体位于T淋巴细胞表面的受体(37]。

GA患者治疗的临床疗效女士一直在评估的背景下,大量的临床试验。乔治亚州的一个最初的2期临床试验患者复发女士展示了与GA治疗复发率降低76% (38]。安慰剂对照,另一个多中心3期临床试验表明,GA患者治疗MS与降低复发率的三分之一,剩下大量的研究对象复发免费(39]。其他临床试验解决GA对磁共振成像参数的影响(40,41]。这些研究结果的基础上,病变负担以MRI显示改善GA-treated MS患者和GA的频率减少新充当损伤以及损伤荷载相对于基线值。

GA的副作用包括自限性的感觉胸闷、冲洗、焦虑、呼吸困难、心悸。类似流感的症状,这通常注射后发生β与GA注射干扰素,不要发生,治疗与GA女士不是与白细胞减少,抑郁,或肝酶升高。

8。米托蒽醌

米托蒽醌(也称为Novantrone)是一种抗肿瘤药,在结构上与蒽环霉素阿霉素和柔毛霉素等。米托蒽醌具有免疫抑制和免疫调节功能。米托蒽醌插入DNA,进而导致单-和双链断裂。它还会抑制DNA修复通过抑制拓扑异构酶II。米托蒽醌对免疫抑制对细胞增殖的影响,如B和T淋巴细胞,减少分泌的干扰素γ肿瘤坏死因子-α,2,B淋巴细胞和单核细胞的凋亡42- - - - - -45]。米托蒽醌具有危险和威胁生命的副作用包括毒性、癌症和MS患者(46- - - - - -49),治疗相关的急性骨髓性白血病,性腺功能障碍(50- - - - - -52]。而米托蒽醌是一种非常有效的免疫抑制剂与许多有毒副作用,其利用率大大降低由于引入natalizumab等其他有效的和不那么危险的药物。

9。Natalizumab

Natalizumab (Tysabri)是一种人性化anti-integrin单克隆抗体,用于名RRMS患者(53,54和溃疡性结肠炎55]。这个防粘单克隆抗体的目标α4-chain的α4β1整合素[54,56),也被认为是很晚激活antigen-4 (VLA-4) [56]。所有白细胞除了中性粒细胞表达VLA-4表面,与粘附分子结合,血管粘连molecule-1 (VCAM-1),激活大脑内皮细胞表面。绑定激活白细胞的发炎内皮细胞是一个至关重要的步骤,transendothelial白细胞迁移到中枢神经系统。“防粘疗法”的概念为女士利用单克隆抗体来源于最初的实验Yednock et al。57]。对小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎这些调查表明,治疗与动物实验性自身免疫性脑脊髓炎anti-VLA-4单克隆抗体导致显著降低激活白细胞在中枢神经系统内的累积。

许多2期临床试验的安全性评估natalizumab [53,58),导致许多3期临床试验。女士natalizumab治疗的临床疗效评估在两个3期临床试验:确认(59和哨兵60]。确认试验中,924名参与者与复发女士曾经历复发治疗与natalizumab(300毫克静脉注射)或安慰剂每28天为24个月(59]。研究参与者对待natalizumab临床复发率降低68% 1年( )和一个残疾进展的速度减少42%在24个月( )。治疗MS患者natalizumab充当损伤降低92% ( ),83%减少积累新的或扩大的t2加权病变和新t1 hypointense病变(下降76% )。

在第二个3期临床试验(前哨),1171 MS患者复发女士曾在今年至少一个恶化前研究干扰素-接受治疗时β每周1一次(IM)被随机分配治疗与natalizumab第四(300毫克每隔4周)+干扰素-β或干扰素- 1β1 +安慰剂。这项临床试验的结果表明与干扰素联合治疗β1,natalizumab和复发年率减少有关,而与干扰素治疗β仅1(0.35和0.75; 少)以及发展新的或扩大的大脑核磁共振t2加权病变( )。在本月24日治疗MS患者干扰素-的组合β1 a和natalizumab与相对风险降低24%的持续残疾进展( )。目前,natalizumab是用于治疗病人和女士服用300毫克IV每28天(61年]。

natalizumab的副作用包括头痛、疲劳、关节痛、尿路感染、下呼吸道感染、肠胃炎,阴道炎,腹泻,过敏反应。不常见,但可能致命,女士natalizumab患者治疗的副作用少突胶质细胞的一种机会性感染的发展由JC病毒被称为渐进多焦点的脑白质病(PML)。临床上,PML体现亚急性渐进认知能力下降和局部神经赤字,通常是致命的(62年,63年]。截至2012年11月1日,已经有302例确诊病例的PML Tysabri患者女士自2006年再次成为可用。发展中PML的风险高女士JCV抗体血清反应阳性的患者和那些曾经历了与米托蒽醌免疫抑制治疗,甲氨蝶呤,或咪唑硫嘌呤目前,医学患者JC病毒的血清学的状态可以确定这段数据可以帮助临床医生和他们的决定继续或停止治疗的女士natalizumab患者。MS患者sero-negative JCV抗体应每半年重新测试。

重要的是要记住,一个明确的治疗仍然是难以捉摸的,女士natalizumab是迄今为止最有效的药物之一,为治疗复发缓和多发性硬化症,开发和利用与长时间的自由从疾病(作为证据,没有复发,残疾的进展,和MRI的疾病活动的证据)的大多数病人治疗。

10。Fingolimod

Fingolimod (FTY 720,目前销售Gilenya)是一种口服sphingosine-1-phosphate (S1P)受体调制器,批准用于治疗女士于2010年在北美。这个药物是使用二线药物。S1P受体表达的淋巴和神经组织。Sphingosine-based磷脂是细胞膜的成分和拥有chemoattractive淋巴细胞的功能。静止T和B淋巴细胞S1P受体的表达水平升高,退出淋巴结淋巴细胞和胸腺依赖这种受体的活动(64年- - - - - -66年]。

fingolimod治疗MS的功效主要临床试验已经证明了。在第二阶段的临床试验(2年扩展),其功效治疗与安慰剂(女士67年]。转换的研究是12个月,双盲临床试验中,1292名RRMS患者拥有至少一个复发的历史被随机分配到口腔fingolimod(0.5或1.25毫克每天)或干扰素-β1一个30μg IM每周1次(68年]。本研究的主要目的是评估复发年率,和次要终点包括新的或扩大病变的数量在t2加权成像先生在12个月的残疾持续至少三个月。最初的参与者中,共有1153名患者完成了研究。年复发率明显降低患者的两臂临床试验治疗与fingolimod - 0.20 1.25毫克组(95%置信区间;0.16 - -0.26)和0.16研究5毫克组(95%置信区间;0.12 - -0.21)相比,该集团与干扰素治疗β1 (0.33;95%置信区间,0.26 - -0.42; )。

一种罕见的但重要的问题与fingolimod的使用,是带状疱疹感染的发展及其相关的神经系统并发症。水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹)是一种神经营养和人类病毒只导致水痘水痘。一旦受到感染,病毒仍然作为一个潜在的代理,沿着neuroaxis神经节内的神经元。基于可用的研究数据,2例致命的疱疹病毒家族感染发生。结果表明,与单纯疱疹病毒脑炎病人死在审判期间,和另一个主要传播带状疱疹感染患者死亡。这些herpes-related死亡的结果发生在女士fingolimod的临床试验患者接受高剂量的药物68年]。因此,病人不是带状疱疹应该接种疫苗免疫接种前启动fingolimod的疗法。

其他与临床利用fingolimod实际考虑,特别是政府第一剂量后,心动过缓,bradyarrhythmias,轻微的减少在1秒用力呼气量。这些副作用源于这样一个事实,除了它的存在淋巴细胞,sphingosine-phosphate受体也表达了心房细胞等其他组织。由于这种效果,观察期间长达6个建议一旦fingolimod的第一剂量服用。

11。阿仑单抗

阿仑单抗(也称为Campath-1H)是一个目标的人源化单克隆抗体细胞表面分子CD52-a表面糖蛋白抗原表达了成熟的淋巴细胞和单核细胞。CD52其他细胞也表达了胸腺细胞和巨噬细胞等。然而,干细胞造血细胞、浆细胞和血小板不表达CD52抗原(69年]。目前,阿仑单抗是FDA批准的用于治疗慢性淋巴细胞白血病B淋巴细胞。阿仑单抗耗尽细胞携带CD52通过不同的路线,包括complement-mediated溶菌作用,锁定细胞毒性和细胞凋亡。它也表明,阿仑单抗诱发神经营养因子的生产重组autoreactive T淋巴细胞(70年]。一行理由利用阿仑单抗治疗取决于女士深刻的损耗的概念,淋巴细胞的单克隆抗体,重组池将缺乏autoreactive T淋巴细胞克隆的T淋巴细胞在促进神经炎症(女士71年),这反过来又降低了中枢神经系统炎性损伤。

阿仑单抗治疗MS的功效已经通过大量的临床试验评估。CAMMS223,提供3年的第二阶段,rater-blinded试验包括334名被试的名RRMS疾病持续时间≤3年。研究参与者被随机分配到年度静脉循环阿仑单抗(12或24毫克/天)和干扰素-β1 (44μg每周至少三次皮下注射)对临床试验的长度(72年]。阿仑单抗与治疗相比显著减少复发年率干扰素-β1(0.10和0.36, )以及显著降低比干扰素- t2加权病变的负担β1 ( )[72年]。病人用阿仑单抗治疗经历了一个显著降低的速度持续残疾积累和干扰素-β1(9.0和26.2%, ),证明改进的eds得分。基于一个计划事后分析的结果,更多的患者随机接受阿仑单抗所取得的持续减少残疾相比,那些与干扰素治疗β1(危险比= 2.61,95% CI = 1.5 - -4.4; )[73年]。

最近,3期临床试验的结果的阿仑单抗治疗的患者名RRMS发表(74年]。第一项研究评估阿仑单抗与干扰素的疗效β1名RRMS患者(Rebif)。在这个随机对照2年试验。187的195参与者被随机分配到干扰素-β386和376的病人分配到阿仑单抗都包括在主要的分析。基于这项研究的结果,75名(40%)患者干扰素-β1组复发(122事件),而只有阿仑单抗组的82名(22%)患者复发(119事件;率比0·45(95%可信区间为0·32-0·63); ),对应于一个54·用阿仑单抗提高9%。作者得出结论,阿仑单抗治疗的有效性和安全性配置文件首次治疗MS患者支持这些病人的利用率。

12。富马酸二甲酯

富马酸二甲酯(BG00012),一个反丁烯二酸酯衍生物,具有免疫调节特性和是一个潜在的口腔治疗BG-12女士展示了有利影响和可能减少治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎transendothelial迁移激活白细胞穿过血脑屏障以及通过激活抗氧化途径的神经保护作用75年,76年]。

BG-12治疗的疗效评估女士在定义试验。这个临床试验是一个2年,阶段3,随机,双盲,安慰剂对照,dose-comparison研究BG-12在1234例研究对象被随机分配到两个不同剂量的BG-12(240毫克PO投标或240毫克博TID)或安慰剂。这项临床试验的结果显示两种剂量的BG-12的优越效果超过安慰剂显著减少复发的患者的比例在2年相比安慰剂( )。剂量的BG-12都优于安慰剂在减少每年的复发率,新或新扩大的数量t2加权hyperintense病变,残疾和确认进展(77年]。基于定义的结果研究,BG-12安全性堪比安慰剂。

最大的出版研究BG-12和复发缓和源于女士阶段2,随机,双盲,安慰剂对照,dose-ranging研究包括257名参与者与复发缓和女士研究参与者被随机接受口服安慰剂与BG-12 120毫克,360毫克,或每天720毫克口服24周。在24周扩展阶段的试验中,研究参与者与安慰剂治疗转向BG-12每天720毫克口服。本研究的主要结果是新的充当病变的总数对大脑扫描先生在12周,16和24。其他结果包括累积许多新充当病变,新t1 hypointense病变在24周和年复发率。根据这项临床试验的结果,治疗MS患者BG-12每天240毫克口服三次与总数的减少意味着69%的新充当病变相比安慰剂组(1.4和4.5, )。治疗BG-12也与新的或扩大的数量减少T2-hyperintense病变( )和新t1 hypointense病变( )与安慰剂相比。此外,治疗MS患者BG-12减少复发年率32%。BG-12治疗的不良事件包括腹痛、冲洗、热潮红。剂量相关的事件接受BG-12包括头痛、疲劳、和感觉热78年]。

最近发表的两篇论文在《新英格兰医学杂志》的报道BG-12治疗多发性硬化症的疗效[79年,80年]。第一个报告由福克斯等。79年](确认研究)提出了安慰剂对照3期临床试验的结果BG-12或醋酸glatiramer患者复发缓和女士在这个试验中,研究参与者被随机分配到BG-12 240毫克的剂量口服每天两到三次,或安慰剂。研究还包括glatiramer醋酸作为一个比较器治疗手臂。确定临床试验的主要终点是复发年率在24个月的时期。这个临床试验没有旨在评估口腔的优势或缺乏优势对醋酸glatiramer BG-12。基于这个临床试验的结果,24个月后,年复发率低的MS患者BG-12每天两次(0.22),每日三次(0.20),醋酸glatiramer相比安慰剂(0.40)(0.29)(相对减少:每天两次BG-12。44%, ;每天三次BG-12, 51%, ;glatiramer醋酸,29%, )。与安慰剂相比,治疗和每天两次带BG-12 BG-12每天三次以及glatiramer醋酸与数量的明显降低有关新的或扩大的t2加权hyperintense病变(所有 )和新t1 hypointense病变( , , 、职责)。不良事件的患者更常见的活跃BG-12或glatiramer醋酸和由冲洗和胃肠道事件(BG-12)与醋酸glatiramer或注射部位反应。不良事件不包括任何机会性感染或恶性肿瘤。治疗BG-12淋巴细胞计数较低有关。研究人员得出结论,治疗的患者复发缓和与BG-12女士和glatiramer醋酸引起显著减少复发年率和改进neuroradiologic发现相比安慰剂。

黄金等发表的第二篇论文。80年]介绍了结果从一个阶段3,安慰剂对照试验口服BG-12女士治疗复发患者的调查人员执行一项随机,双盲,安慰剂对照研究患者口服BG-12女士研究参与者被随机分配到治疗口腔BG-12 m 240毫克的剂量每天两次,BG-12 240毫克每日三次,或安慰剂(定义研究)。这项研究的主要终点是由病人的比例有经验的人在两年内复发。其他目标包括按年折算复发率,对确认进展残疾的时候,和神经影像学参数。基于这项临床试验的结果,患者女士BG-12经历大大减少复发(指出在BG-12剂量组)相比,接受安慰剂的病人(27% BG-12每天两次和26% BG-12三次每日46%与安慰剂相比, )。24个月后复发年率0.17每天两次BG-12组,每天0.19 BG-12三次组和安慰剂组的0.36的研究( 为每个BG-12方案的比较与安慰剂)。根据这项临床试验的结果,确认进展患者残疾的比例估计为16% BG-12每天两次的手臂,每日三次,每次BG-12组18%,安慰剂组和27%的手臂,和重要的相对风险降低38% BG-12每天两次( 每日三次,每次BG-12)和34% ( )。治疗MS患者也显著减少的数量充当损伤和新的或扩大的t2加权hyperintense病变在脑先生( BG-12方案的比较和安慰剂)。治疗MS患者BG-12与不良事件如腹痛、恶心、腹泻,降低淋巴细胞计数,并增加肝转移酶水平。作者得出的结论是,治疗复发患者女士BG-12(剂量方案)显著降低复发的数量,按年折算复发率,残疾的速度恶化,MRI病灶的数目。

13。Teriflunomide

leflunomide Teriflunomide (Aubagio)(导数)是一种口服药物结合dihydro-orotate脱氢酶(DHODH)和可逆地抑制它。DHODH线粒体膜蛋白是必不可少的合成嘧啶(81年,82年]。相信这样的抑制嘧啶合成的快速增殖细胞,如T和B淋巴细胞,负责teriflunomide[的免疫调节作用83年]。一个初步阶段2概念,随机、双盲、安慰剂对照临床试验的安全性和有效性评估teriflunomide在MS患者复发84年]。研究参与者被随机分配到治疗与安慰剂,teriflunomide 7毫克/每天,或teriflunomide 14毫克/每天。根据这项研究的结果,治疗MS患者teriflunomide降低结合独特的活跃病变MRI扫描在36-week治疗阶段。Teriflunomide女士是同时复发患者的另一个随机临床试验患者口服Teriflunomide复发评估复发年率女士和确认进展的残疾在这些病人85年](TEMSO研究)。在此临床试验,1088 MS患者,18 - 55岁,eds得分为0.0到5.5和至少一个复发在两年内复发前两年研究起始,被随机分配或者安慰剂,teriflunomide 7毫克/每天,每天或者teriflunomide 14毫克/ 108周1:1:1的模式。与安慰剂相比,治疗MS患者teriflunomide与复发年率下降31.2%和31.5%在7毫克/每日14毫克/日常治疗组,分别为( 对与安慰剂比较)。此外,治疗MS患者teriflunomide(剂量)对核磁共振的结果产生积极的影响。明显的副作用发生在患者teriflunomide包括腹泻、恶心、头发稀疏,轻度增加肝酶。

14。Laquinimod

Laquinimod linomide的衍生物,是一种免疫调节剂使用,每日一女士的口服药物治疗,而确切的治疗的作用机制(s) Laquinimod女士仍未知,它已经表明,Laquinimod促进抗炎细胞因子在人类外周血单核细胞(86年]。模型的女士,在实验性自身免疫性脑脊髓炎laquinimod减少炎症,脱髓鞘和轴突损伤(87年- - - - - -89年]。

Laquinimod女士一直在评估治疗的3期临床试验。在2年期间,三期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(快板),1106例复发缓和MS患者随机分配到治疗0.6毫克laquinimod每天一次与安慰剂。的主要终点包括复发年率在24个月的研究中,当次级终点证实残疾进展和充当损伤的累积数量和新的或扩大病变在t2加权序列[先生90年]。治疗laquinimod与适度减少复发年率与安慰剂(0.30±0.02和0.39±0.03, )以及确认的风险减少残疾进展(11%比15.7%,风险比。0.64,95%置信区间; )。的平均累积数字充当损伤和新的或扩大的t2加权病变病人收到laquinimod少。此外,治疗MS患者laquinimod与降低33%的脑萎缩与安慰剂相比( )。

15。利妥昔单抗

美罗华(利妥昔单抗)是一种嵌合(人/鼠标)与IgG1单克隆抗体重链和kappa轻链恒定区序列和鼠标可变区序列,耗尽CD20+B淋巴细胞通过细胞介导和补体依赖细胞毒性作用和促进细胞凋亡的细胞(91年]。1997年,美国食品药品管理局批准使用利妥昔单抗治疗复发或难治性病例的低品位或卵泡CD20+B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤。CD20抗原是一种35 kDa跨膜蛋白表达的大部分非霍奇金淋巴瘤患者B淋巴细胞。而正常的B淋巴细胞及其前体表达这种抗原,浆细胞、T淋巴细胞,造血干细胞不具备CD20抗原。B淋巴细胞消耗药品,管理利妥昔单抗CD20的迅速废除+B淋巴细胞的末梢循环(92年,93年]。一个2期临床试验评估疗效的利妥昔单抗在复发缓和多发性硬化症患者,和本研究的结果表明,治疗与利妥昔单抗与女士的衰落充当病变与安慰剂(−91%, )以及复发的风险显著下降(20.3和40.0%, )[94年]。

16。Daclizumab

Daclizumab(也公认Zenapax)是一个人性化单克隆抗体针对α亚基- 2受体激活T淋巴细胞CD25。这是一个T淋巴细胞生长因子- 2已经在开始一项重要的任务antigen-stimulated T淋巴细胞的增殖或克隆扩张(95年]。因此,阻断激活T淋巴细胞上的CD25会使B和T淋巴细胞的增殖通过减少促炎细胞因子的分泌(96年,97年]。目前,daclizumab利用以及其他免疫抑制药物绕过肾移植排斥(98年]。daclizumab MS患者的临床研究表明其临床疗效产生通过CD56的生产+自然杀伤细胞和监管功能(99年]。

Daclizumab评估治疗的女士的两个临床试验。在第一次多中心、安慰剂对照试验(选择),一群600 MS患者中随机1:1:1的比例与daclizumab 150 mg皮下注射治疗每4周,daclizumab 300毫克每4周皮下注射,或安慰剂(One hundred.]。本研究的主要结果包括年度复发率的影响在12个月。在一年,年度安慰剂复发率为0.46,虽然为daclizumab 300毫克组是0.21和0.23毫克daclizumab 150毫克组,分别为(P0.001)。第二个二期临床试验(选择),其中包括230名患者主动复发缓和女士,已经与干扰素治疗β,评估daclizumab治疗的疗效,研究参与者被随机分配接受附加皮下daclizumab 2毫克/公斤每隔2周,皮下daclizumab 1毫克/公斤每隔4周,或安慰剂一段24周。其中,46%的患者在皮下,30%的干扰素-β干扰素- 1肌内,24%β1 b皮下。本研究的主要终点是新的或扩大的总数充当病变检测到8周和24之间。基于这项临床试验的结果,两个附加daclizumab组较低数量的新的或扩大充当病变(1.32高剂量daclizumab为3.58,低剂量daclizumab)相比,该集团与干扰素治疗β和安慰剂(4.75)( )。

基于安全信息获得的选择研究中,感染率在所有治疗组相似。然而,皮肤的不良事件的发生率高于联合daclizumab组相比安慰剂组。较高的3级或4级感染发生在患者接受daclizumab相比安慰剂组。患者接受daclizumab没有发展机会性感染,感染和所有解决治疗(101年]。

17所示。Cladribine

Cladribine是一个强有力的免疫抑制剂。其活性代谢物抑制DNA合成和修复,进而导致细胞凋亡的淋巴细胞(102年]。在大型临床试验(清晰),cladribine评估治疗患者的复发缓和而cladribine女士被发现对治疗这些病人有效,某些担忧关于其长期免疫抑制效应以及对癌症风险增加导致了撤军的销售许可的申请在欧洲和美国停止进一步的后续发展。

18岁。结束语

1993年之前,女士没有有效治疗,大多数病人开发重大残疾和疾病进展几年从疾病出现。然而,目前,至少有8女士fda批准的治疗,多努力和重点放在发展更安全、可用口服药物治疗的女士,我们仍远未寻找治疗MS,虽小但持续的措施正在实施这个方向,医学患者和未来是光明的。