文摘
聚合物自由基脂质烯烃连锁聚合生物模型特别是对缺氧细胞线粒体代谢废物可以用来更好地理解癌症细胞形态异常和侵入性转移。无氧作为最终电子受体线粒体能量合成、质子不能结合形成水,而线粒体产生自由基和酸在缺氧。非均匀键长收缩膜的不稳定的自由基共价交联可以解释癌细胞多形性epithelial-mesenchymal转变为不规则边界膜在僵硬的潜在“皱褶”和经肌动蛋白纤维。此外,线粒体缺氧条件下产生酸,会引起分子降解。然后后续低pH-activated酶提供入侵细胞运动的路径通过组织和最终blood-born转移。尽管自由基交联创建形状不规则的膜结构actin-polymerized纤维扩展丝状伪足和板状伪足,由于整体快速细胞分裂细胞模量(大约刚度)低于正常细胞。当结合pH-activated酶和细胞低模量低,较小的癌症干细胞随后跟随分子破坏性的途径有很大优势,把中央的肿瘤。此外,提出结构特殊板状伪足突起可以利用强迫lower-modulus癌细胞通过狭窄的空缺。通过挤压和变形更小,允许更容易运动通过困难的通道,癌细胞可以旅行到相邻组织或可能从血液转移到新的组织。
1。介绍
癌症的基本面。癌症是一种病理状态相关的恶性不受控制的细胞生长增殖迅速,入侵细胞运动到邻近的组织,和偶尔的转移通过血液和淋巴传播到更远的位置(1- - - - - -4]。相反,良性肿瘤是不受控制的细胞生长不侵入其他组织(1- - - - - -4]。癌症是逐步积累的结果在基因突变细胞相互作用与致癌物质,如烟草、阳光、辐射、传染性微生物,或某些化学物质/材料(1- - - - - -4]。可以添加一些基因变化被传递从一代一代增加癌症风险1- - - - - -4]。尽管正常细胞的数量有限制复制或细胞分裂来控制增长细胞凋亡细胞死亡与一连串的半胱天冬酶酶在必要时,癌细胞可以开发几乎无限的增长失控后至少有四个基因突变(1- - - - - -4),图1。
癌细胞可以因此变得不那么容易死亡,这样不需要的细胞发展形成额外的组织被称为肿瘤(1- - - - - -4]。然而,良性肿瘤,本地化和不侵犯邻近组织不是癌症1- - - - - -4]。良性肿瘤进一步通常由结缔组织封装(1,4]。相反,恶性肿瘤侵犯邻近组织和可以进入血液的攻击其他器官转移(1,2,4]。为了成为能动的和侵入其他组织,主要涉及突变基因细胞特征变化通过一个称为epithelial-mesenchymal过渡过程(EMT) [4]。几个重要的细胞改变发生在EMT包括损失之间的整合素附件与相邻细胞细胞骨架肌动蛋白纤维和随后的能动性与侵袭性(4]。进一步,EMT的特点是大变化在细胞形状组成的球体舍入纤维母细胞和形成的纺锤状或不规则边界膜尤其是侵袭性肿瘤边缘(4]。EMT也可能包含可能的长期增长过程(4]。EMT期间,从正常组织细胞去分化表型向更原始间充质干细胞(4]。为了更好地理解EMT相比细胞来源于上皮癌之间顺利正常细胞膜紧密地绑定在一起,一个经典的星状间充质干细胞与骨髓细胞外膜扩展是孤立的自由空间和推进干细胞分化preosteoblastic包围,人物2。
一个更完整的致癌风险因素包括以下列表。(1)年龄会增加患癌症的风险可能由加性基因突变的影响和风险(1,3,4]。(2)烟草是最广为人知的死因,直接关系到一个非常高水平的癌症死亡率。大约20 - 30的癌症死亡占全部的百分比与烟草有关。癌症与吸烟增加风险存在于肺(癌症相关死亡的最高百分比),嘴巴,喉咙,喉咙,食道、胃、胰腺、膀胱、肾、子宫颈,在血液和骨髓白血病(1- - - - - -5]。(3)来自太阳的紫外线或其他来源晒黑可以最终启动衰老和癌症1,3,4,6]。(4)电离辐射等放射性源核爆炸会增加癌症白血病,甲状腺、乳腺癌、肺癌和胃癌、和氡气中形成地球增加肺癌。辐射的其他来源的包括x射线和来自太空的宇宙射线(1,3,4,7]。(5)化学品和材料从众多的各种来源可以增加患癌症的风险从砷、石棉、苯乙烯、苯、联苯胺、镉、镍、或氯乙烯。致癌的化学物质被证明与主应用程序发生的起始步骤,然后一个刺激的步骤,促进癌症(1,3,4,8]。(6)传染性微生物如病毒和细菌甚至可以作为一个亚临床水库长期存在(1,3,4,9]。(7)激素,如雌激素增加乳腺癌的严重性而雌激素减少,前列腺癌雄激素增加严重程度(1,3,4,10]。(8)家族性DNA基因改变,补充道,从一代传给另一个1,4]。(9)酒精与长时间每天超过2杯增加肝癌的风险,嘴巴,喉咙,喉咙,食道,乳房1,3,4]。(10)饮食与高水平的脂肪可以增加癌症风险的结肠癌、子宫和前列腺癌。抗氧化营养素或者显示降低癌症风险(1,3,4,11]。(11)久坐不动的生活方式与缺乏体育锻炼与超重因素导致癌症的结肠癌、食道癌、乳腺癌、肾脏和子宫1,3,4]。(12)缺氧和缺血低分子氧气浓度导致线粒体自由基和酸是更一般的癌症细胞活性[生物存在的条件2,4,12- - - - - -16]。随后肿瘤表现出厌氧代谢产生能量无氧缺氧微环境(4,12- - - - - -16]。相反,正常组织利用氧气进行有氧线粒体能量合成(1,12- - - - - -18]。
2。低氧自由基聚合
线粒体创建电子从身体的不同燃料来源,通过一系列的蛋白质酶和其他移动电子运营商(17,18]。这些电子通过线粒体电子传递链结合氧气分子和质子形成水(17,18]。然而,不完善形成的水由线粒体在低氧低啊2州产生自由基活性氧(ROS)过氧化物过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(•哦)15,18- - - - - -21]。其他活性自由基物种也可以形成(19]。根据定义,自由基是一种分子包含一个未配对电子高度不稳定和寻找一双稳定的共价键的另一个电子(15,22- - - - - -24]。随后的低氧自由基物种参与损伤脂质,蛋白质和DNA (15,18,19,24]。因此,低氧低氧浓度的肿瘤强调了强大的影响力,自由基在癌症的发展,活性氧是致癌(1,12- - - - - -16,20.]。
相似的分子病理学的基本理解化学,高分子科学不饱和烯烃连锁聚合与液体/树脂粘度增加自由基形成共价键分子交联对固体结构产生不规则收缩模式(22]。进一步,从高分子科学自由基聚合不饱和树脂生产材料模量增加(或刚度)和更高的密度测量体积减少体积百分比从原子间键的距离缩短22,25- - - - - -27]。事实上,最典型的后续表现整体聚合交联材料收缩和一些内部压力和弯曲(22,25- - - - - -27]。非常常见的自由基治疗方法在过去一直是树脂系统与苯乙烯单体和联苯甲酰过氧化,描绘在图3,说明自由基活性二次序列在碳碳(C = C)交联乙烯基双键(22]。
在类似的组织缺氧自由基病理学、细胞多形性癌细胞EMT的一部分发生不规则的凹入脂质膜包含广泛的折叠与可能的新脂质聚合化学(22,28在膜的存在褶边(4]。EMT多形性进一步包括极端不同的细胞形状/大小(4)相关肿瘤总体质量密度增加更严厉的(或更高的模量)密集的基质fibrotissue [4,29日,30.]。发达癌EMT-dedifferentiated多见间质肿瘤产生一个更密集的整体质量更激进的等级相关癌症的时间成为一个非细胞胶原细胞外基质(4]。相对于自由基共价键形成生产材料结构,增加密度表面氧化交联橡胶减少氧气扩散进入更深的地下层(31日]。
相关的癌症病理生理学,毛细管距离测量组织展示各自降低氧浓度和pH值(4,14,32),增加缺氧线粒体电子传递自由基会产生一些生物结构共价键。增加生物结构限制了啊2扩散,一个新的较低的pH值下降2预计将通过进一步干扰毛细管扩散的分子。因为氧气从根本上防止细胞死亡的关键,肿瘤发现0.2毫米远离血管无法成长(4,14,32)的近似距离O2扩散通过活组织零之前集中发展(4,14,32]。低pH值最终成为总体结果的乳酸生产无氧糖酵解线粒体能量合成(4,14]。另一方面,在有效的有氧线粒体细胞呼吸,氧气期间基本能量合成形成水呼吸电子传递链和质子梯度(21,33- - - - - -35]。线粒体呼吸有氧能量合成的一部分包括有史以来的最佳酶和细胞色素c在最早的国家癌症研究所的研究,确定人物4。酶细胞色素c是电子传递链的一部分,在膜间隙的但是可能会泄漏到胞质与半胱天冬酶参与细胞死亡的凋亡酶(1- - - - - -4]。
开关在缺氧,细胞无氧糖酵解产生乳酸(14),但与交替有氧呼吸能量合成活性氧自由基与其他质子也开始形成(21,33- - - - - -35]。然而,癌细胞可以适应缺氧高葡萄糖摄取和无氧糖酵解和乳酸生产从线粒体减少自由基的形成4,14,16,36]。随后缺氧癌症情况然后不仅产生大量的自由基(4,15),但也导致酸形成更低的pH值微环境(4,14,16,36]。通过一种称为Warburg效应的机制(14,16,36),癌细胞继续产生能量,有氧糖酵解即使O2礼物(14,16,36)可能是如前所述作为一种自适应机制来帮助限制线粒体(低氧自由基的形成,36]。自由基可能代表一个潜在的严重的威胁比低pH值由于自由基分子结构通过共价交联的快速化学限制氧扩散逐渐作为癌症病理学的主要来源是通过持续不断的增加水平的自由基和氧化酸强调线粒体。
除了广泛的炎症细胞的慢性感染,慢性炎症被认为是一个主要癌症促进进一步的常见原因包括自由基(3,4,19,37,38]。慢性炎症的来源可以包括微生物/病毒感染或毒性/过敏物质以及肥胖(3,4,19,37,38]。发育不良发生在慢性炎症也在良性增生癌变前的细胞增殖(4,37,38]。通过基底膜细胞入侵然后被认为是恶性肿瘤(4,37,38]。多形性与细胞发育异常的迹象显示发生大变化在细胞大小和形状有大深度染色细胞核形态(4,37,38]。有丝分裂细胞分裂也很高,这样通过EMT可能发生恶性转变的可能性增加了良性细胞的发育异常的正常过程的状态(4,37,38]。此外,炎症细胞调节癌症恶化通过自由基DNA变异,产生表观遗传变异还与DNA甲基化,增加细胞增殖,氧化脂质,蛋白质交联,促进血管生成4,19]。
3所示。其他重要的基本面研究的癌症
(1)血管生成和血管发展显示肿瘤扩张的一个重要组成部分,可以用作药物化疗抗癌的目标。后来的研究显示肿瘤产生的病理因素促使血管生成新的血管异常支持肿瘤生长。肿瘤不能增加超过无增长血管直径1 - 2毫米,在氧气和营养2,4]。(2)细胞凋亡是一个正常的细胞生理死亡,有助于防止不必要的细胞生长。然而,另一方面,肿瘤包含突变的癌细胞,防止正常细胞凋亡。缺乏细胞凋亡细胞死亡的监管途径会更耐死除了化疗癌症细胞毒性药物(4,39]。(3)肿瘤分泌蛋白酶的酶降解胶原蛋白提供出口进入血液和组织转移到更遥远的网站(2,4,14,40]。(4)DNA甲基化可以关掉一个基因(3,4,41- - - - - -44]。抽象一般被认定为氢自由基脂质过氧化分解过程的一部分,产生生物标志物特征。由于碳-碳键断裂需要更少的能量比打破hydrogen-carbon债券(22,23],高活性甲基和其他小型acyl-free激进分子可以被视为来源时期DNA甲基化的脂质过氧化作用或在低氧自由基的生成电子和酸(22]。(5)肿瘤抑制基因抑制细胞增殖和致癌作用的目标,这种基因灭活。例如,从几个病毒蛋白质绑定到一个肿瘤抑制基因阻止下游功能活动,随后促进癌症的表现。最常见的肿瘤抑制基因p53基因启动细胞凋亡在p53蛋白(4,45- - - - - -47]。(6)Protooncogenes代码细胞生长或扩散,成为致癌基因突变会导致癌症,人物5。常见的原癌基因代码可以生长因子蛋白,细胞质酶、膜受体酪氨酸激酶酶或细胞分裂的核转录因子4,48- - - - - -50]。
4所示。不规则的自由基交联膜弄皱
为了更好地简化癌症基本面到聚合物分子生物学方法的简单机械的理解理论在致癌细胞和组织的变化,数字成像的国家癌症研究所是有帮助的。一个典型的国家癌症研究所共识插图,图5,描述了癌症细胞的基本形态不规则边界与膜起皱激怒相比,相同的正常的圆形细胞。此外,图5显示一个癌基因被激活致癌剂,而不是正常的细胞分裂,致癌细胞DNA损伤引起癌症。癌细胞核也畸形成奇怪的不寻常的不规则形状相比正常的圆形椭圆形的细胞核与光滑的边界。对于一个合理的解释关于膜不规则边界与癌细胞激怒,自由基需要一些理解。恒定源,自由基产生缺氧被发现在肿瘤细胞高水平(1,12- - - - - -16]。此外,过多的自由基活性氧攻击不饱和脂肪酸如在细胞膜脂质碳碳双键(C = C) (22,24]。
最特征之一为自由基共价键液体增加粘弹性固体结构与材料弹性模量和密度特性变得最为明显增加,聚合电子对连锁聚合聚合为线性/容量治疗收缩(22,25- - - - - -27,51,52]。事实上,自由基是设计为特定的材料科学应用于交联分子的可能治疗收缩和翘曲最区分材料的问题作为一个广泛的聚合物电子对成键(22,51,52]。因为收缩与非均匀材料不一定是完美的,不均匀的电子配对在治疗除了增加模量可以创建材料残余内应力产生翘曲,削弱了部分(51,52]。翘曲是特别强调在自由基聚合物薄膜涂层的固化变厚度没有良好的支持(52]。共价单一σ(σ)形式的债券取代C = Cπ(π)在活性次级债券序列链增长22,25- - - - - -27),聚合物链聚集来自更遥远的范德瓦耳斯分子间吸引力部队和chain-entanglement平衡距离近共价距离,增加链缠结,总体积减少线性/容量治疗收缩(22,25- - - - - -27]。自由基单键双键转化率是热力学有利和形式放热聚合即使没有额外的能量补充说在室温下(51]。因此,解决方案进行热固性的不饱和脂质自由基链增长也将产生线性/容量治疗收缩能源(不添加22,25- - - - - -27,51,52]。
细胞骨架肌动蛋白纤维提供抗拉强度和支持细胞(4),复合等离子细胞膜脂质油和磷酸基提供了条件,保持独立的媒介来突出自由基聚合翘曲尤其是包裹着一层面纱薄膜。碳氢化合物的脂质分子聚集在一个圆边界需要一些内陷皱纹内尤其是结合耦合基础刚性纤维导致的可能的解释常见的癌细胞中描述激怒不规则膜外表共识国家癌症研究所的数字5,6(一),6 (b),7(一)- - - - - -7 (d)。与不饱和脂质油亚麻油酸/油的脂肪酸结合自由基交联曾表现出皱纹和一个固化聚合过程中翘曲22]。以及不规则边界等离子体细胞膜外边缘的癌症细胞,核膜畸形和核胞浆比例增加(36,37]。除了正常细胞圆形态改变与内陷EMT不规则边界膜模式在癌症,其他常见的发现提出了基本共识为癌细胞的变化通过与两个独立的插图,美国国家癌症研究所的数字6(一)和6 (b),如。(1)深色染色细胞核,(2)粗染色质凝集,(3)多核边界不规则,(4)更少的细胞质和核大,(5)多核,(6)变量多形性细胞大小和形状。
(一)
(b)
(一)
(b)
(c)
(d)
细胞培养显示正常细胞与癌细胞膜平滑轮廓而更不规则的帮助文档等离子细胞膜膜spike-type扩展形成深凹入不规则边界的EMT与癌症、转换数据7(一)- - - - - -7 (d)。
另一个更常见的胞内细胞器膜特性可能与共价C = C双键交联收缩和薄膜翘曲52)包括最独特的内膜的特性与高旋转称为线粒体嵴(17,18,33- - - - - -35),数据8(一个)和8 (b)。线粒体嵴构成复杂的内膜服务创建一个不透水的大表面积的重要生物电子相互作用在有氧呼吸能量合成(17,18,33- - - - - -35]。后续能源合成(电子流17,18,33- - - - - -35自由基脂质)应进一步是个极端的来源通过C = C双键交联提供结构运算在线粒体。线粒体内膜内室内是大约50%的蛋白质的凝胶(18]。大多数线粒体蛋白质的研究到目前为止不是纤维而是可溶性或球状酶(17,18,33- - - - - -35),不提供cytoskeleton-type支持像结构纤维复合51]。在高浓度的自由基交联收缩的电子传递链,脂质碳氢化合物将突出犹如薄膜弯曲成内膜没有钢筋堆放的更稳定的影响等离子体提供的平面纤维细胞膜和核膜。
(一)
(b)
蛋白质包含得组在终端羧酸,末端氨基端,和许多侧链组函数作为缓冲18]。蛋白质也普遍存在一个负电荷在生理pH值7.2 [18]。以来进一步维护一个负电荷细胞和蛋白质主要血液缓冲的等离子体(17),理想的媒介可以隔离激进分子从线粒体电子传递链和缓冲质子质子梯度的形式帮助合成能源耗氧的多个蛋白质酶与水氧作为最终产品。事实上,在血红蛋白的蛋白质(氨基酸侧链53)甚至在短肽(54,55)被隔离与酪氨酸激进分子,组氨酸和半胱氨酸残基54,55]。此外,激进分子可以从一个侧链到非定域化的肽键(54,55]。虽然激进的离域的自旋密度从一个侧链变成五肽的肽键原子小,预测可能很大取决于肽键的构象变化或静电学55]。此外,蛋白质会增加激进移位通过肽键的数量远高于小肽分子,从线粒体电子传递链自由基可能比正常更长时间的稳定自由基中间体研究迄今为止。因此,而不是激进分子不断传播到不同的病态,将提供更长的诱导期蛋白质作为抗氧化剂,但仍可能成为过饱和的最终作为一个电子池为自由基伤害属性或来源。不过,线粒体内膜的自由基交联将有助于解释极端沟回结构变成一个不透水介质。
5。细胞运动和板状伪足
最先进的扫描电子显微镜(SEM)显示了不规则边界等离子体细胞膜的错综复杂的细节,形成激怒和一个广泛的网络结构特殊的山脊,长距离项目图9(一个)。扫描电镜的一个更完整的概念3 d-enhanced国家癌症研究所的图像显示了一个癌症细胞和它的长期过程称为板状伪足细胞组织表面上移动,数字9 (b)。致癌作用需要与EMT细胞运动和细胞形状变化转移和入侵2,4,56]。随后的细胞运动包括活性氧,包括H2O2作为共同分母的形成无羟基(•哦)激进反过来创造出突起的细胞边缘(57,58]。细胞运动是通过趋化性细胞外化学梯度(2,4,59]。自由基形成作为常数来源等活性氧H2O2已经被证明作为关键趋化因子调节化学引诱物与细胞膜结合,细胞迁移到肌动蛋白聚合H2O2和其他活性氧(60- - - - - -62年]。进一步,旅游由微管细胞极化辐射从原子核外层细胞边缘附近的中心体(63年,64年)肌动蛋白突起生长与细胞外基质之间的粘连,合同前进方向(4,57,63年,64年]。细胞突起是长板状伪足扩展和短焦胶粘剂丝状伪足由肌动蛋白纤维聚合向前推进边缘(4,57,64年]。相反,解聚作用的肌动蛋白发生离推进细胞边缘(4,57,64年]。细胞骨架微管和肌动蛋白纤维细胞膜附近极化积极拉长(57,64年)和负向组织中心体微管中心附近的核(56,65年]。一个强大的远程静态电场发生在线粒体和微管,躺在密切接触(66年)导致可能的离域电子传递链的机制时期线粒体氧化应激。肌动蛋白的聚合纤维+一端形成突起,含有焦粘连与细胞外基质收缩提供向前移动(4,57,63年,64年]。此外,解聚作用发生在消极的肌动蛋白纤维的后缘释放焦粘连细胞运动,除了使肌动蛋白单体可以回收提出积极的肌动蛋白聚合的突出的结束(4,57,64年]。
(一)
(b)
自由基交联与集聚较弱的二次焊接前所述占原子,分子,和更大的分子链聚集(22,25- - - - - -27,51,52)提供了一种可能的机制在收缩过程中向前运动。脂质过氧化产物分子量较低和C = C双键展示了高交联与不饱和脂肪酸(22)和蛋白质(67年]。进一步,多不饱和脂肪酸与6 C = C双键可以激活细胞作为化学引诱物迁移重组肌动蛋白纤维中板状伪足使用强大的自由基氧化剂peroxinitrate [68年),具有较强的自由基交联通过共价键收缩(收缩迹象22]。除了脂质自由基交联通过C = C双键活性二次序列,氨基酸侧链的蛋白质残渣的修改在50%左右的无羟基自由基形成于H2O2(69年]。此外,蛋白质被发现结块或交联通过氨基酸酪氨酸(尤其是70年,71年)与金属催化反应(70年]。
虽然大多数癌细胞通过国家健康研究所的研究数据提出了广泛的尖峰突起证明可以极大地干扰运动通过一个小组织,防止漏孔,更具侵略性癌细胞有较小的膜面积,允许低模量的细胞更容易挤过和穿透内皮的小开口72年]。然而,膜突起是最频繁的前缘癌细胞转移运动期间(73年]。前缘与细胞骨架肌动蛋白纤维的形成,形成板状伪足(4,73年是只有约200纳米厚(4,74年,75年]。此外,肌动蛋白纤维膜的东方沿轴突起,模量最高的抵抗变形平面板状伪足和更低的垂直平面上73年]。因此,领先的板状伪足边缘可以推动杠杆通过最小的空缺和仍在双方开始挤压变形通过极其狭窄的空间逃入新组织(73年]。光纤偏振从负中心体结束接近原子核带正电的浆细胞膜侧(63年- - - - - -65年)被认为是负责提出聚合的肌动蛋白纤维在细胞运动57,63年,64年]。因此,电子从微管成肌动蛋白纤维进行高度紧张的线粒体(66年)在缺氧条件下压力过大应该在强调积累水平通过缺氧的电子传递链,可以帮助占部分自由基聚合机制与肌动蛋白纤维。事实上,肌动蛋白已被证明在自由基条件下重组与H2O2增加细胞活性(76年]。关于H2O2通过自由基聚合肌动蛋白链延长机制的能力,H2O2已经被证明是一个杰出的引发剂自由基聚合在聚酯树脂配方77年]。有关生物化学、自由基活性氧肌动蛋白聚合也被观察到巨噬细胞暴露于氧化低密度脂质(78年]。此外,高水平的H2O2和其他活性氧在各种肿瘤细胞(79年]。
6。核与自由基DNA甲基化改变
癌症起始和发展与自由基氧化应激和活性氧增加,线粒体在细胞代谢产生的不断4,15,79年- - - - - -81年]。癌细胞的特点是增加了线粒体活性氧和积累而被认为是活性氧的主要来源(81年]。随后缺氧线粒体自由基物种参与损伤脂质,蛋白质和DNA (4,15,18,19,24,81年]。因此,肿瘤低氧低氧浓度的强调了强大的影响力,自由基在癌症的发展,活性氧是致癌(1,12- - - - - -16,20.,81年]。自由基的主要角色由缺氧或缺血通过线粒体代谢包括交联与简单的电子配对或广泛的活性次生序列C = C双键链增长。自由基交联分子的主要效应是一个特征体积收缩和翘曲22,25- - - - - -27,51,52]。通过类似的自由基交联化学、生物交联可以解释粗或凝结染色质中描述数据6(一)- - - - - -6 (b)耦合的DNA, DNA DNA或蛋白质(15),异常细胞收缩与翘曲和不规则边界膜(4,37,38,59,66年),膜波动(4与不溶性积累[]、蛋白质聚集15,70年,71年),和肌动蛋白聚合76年]。此外,核膜结构,大量细胞的细胞核内约束(37,38,59]。
除了基因的DNA改变或DNA序列的变化4,14],表观遗传学改变基因稍微进一步影响肿瘤生长和转移4,80年]。缺氧已经接受的一般条件,促进肿瘤(14,82年,83年),支持癌症复发(83年),加剧恶性肿瘤(14,82年,83年),增加转移(14,83年,84年,抑制化疗/无线电疗法[14,83年]。主要表观遗传变化是由DNA甲基化,可以与hypoxic-free激进环境与acyl-radical分解产物(4,22,41- - - - - -44,85年]。分子分解进一步知名生物标志物与不饱和脂质自由基积累脂肪酸(86年- - - - - -89年)尤其是当结合低pH值酸(22)发生在线粒体代谢缺氧(22]。进一步,热力学债券让研究了脂质过氧化作用有利于酰基自由基形成了氢键解离作为DNA甲基化的主要来源(22]。随后的DNA甲基化导致基因沉默特别重要的肿瘤抑制基因(4,80年]。氧化DNA突变的是另一个风险因素,修改基地支持癌症(4]。后续的长期阶段hypoxic-related自由基特别是与慢性炎症然后占高级染色体损伤与DNA碱基替换特别是通过嘌呤取代嘧啶称为G→T颠换、DNA交联,染色体断裂(4]。
7所示。转移
虽然癌症肿瘤可以直接侵犯邻近组织,大多数癌症死亡发生通过血液转移到遥远的组织(2,4,14]。通过极其biocomplex转移发生的事件序列在多个阶段,数字10 ()和10 (b)。Biocomplexity是癌症的一个特点,涉及一个低pH值酸性环境(4,14和自由基4,15,79年- - - - - -81年)从缺氧条件(4,14,82年- - - - - -84年,90年]。转移进一步涉及细胞运动性(EMT细胞形状变化4)以及破坏性组织由pH-activated蛋白质分解酶(4,14,91年]。此外,焦接触细胞外基质之间的发展和扩展短的丝状伪足峰值推进板状伪足延长武器(4]。微管极化电场的影响通过密切联系与线粒体(66年有能力进行电子或运输自由基物种快速等离子细胞膜。可用由于低氧自由基浓度泄漏的电子传递链可以帮助提供胶粘剂债券电子配对和二次焊接力量与丝状伪足细胞迁移期间通过焦接触。事实上,C = C双键的不饱和脂质反应二次序列功能(22]已知影响焦接触细胞粘附的细胞外基质(92年]。
(一)
(b)
第一高级入侵阶段涉及到附件的癌细胞从原发肿瘤局部血管内皮细胞的基底膜4]。内皮细胞组成包装形成单层管内部的血管进一步描绘在图10 (b)。下一阶段涉及当地内皮细胞屏障的破坏癌细胞蛋白酶酶充满自由基和酸(4,93年,94年]。相关biocomplex事件,氨基酸半胱氨酸的氧化活性氧H2O2包括所涉及二硫交联与转移和降低酶活性(95年]。
癌细胞有更大的转移潜力较低模量和粘度低于正常细胞变形能力更除了面积减少细胞膜的多形性较小的尺寸(50,91年,96年]。单元刚度随组织在癌症细胞骨架肌动蛋白纤维和肌动蛋白纤维破坏转变成不规则的网络,结果在一个较低的模量或少僵硬,更可变形细胞(96年]。相反,整体提高肿瘤组织密度是一种针对癌症的危险因素(30.,97年,98年]。增加基质密度进一步以增加胶原蛋白沉积(98年),提供了更好的牵引力量与焦粘连,促进细胞迁移转移(30.,99年]。同时,细胞倾向于迁移到硬基质(99年]。通过一个类似的细胞结构,癌症细胞伪足和高模量纤维肌动蛋白(4)提供硬杠杆运动通过狭窄的缝隙侵入其他组织,图11。但在反对派再次与另一个分子生物学反向structural-related机制,组织退化从癌症hypoxic-associated低pH值与蛋白酶酶去除细胞间粘附更容易释放细胞从原发肿瘤和开拓空间入侵癌细胞(4]。因此,较小的肿瘤细胞较低的模可以随后被释放从原发肿瘤通过小开口One hundred.]共同产生的蛋白酶分解和进入血液。另一方面,作为更大的肿瘤细胞入侵,然后转移最常见的进展当细胞被困在毛细血管扩散到新的组织(4]。
8。蛋白酶酶
癌症恢复EMT少更原始的分化细胞增加酸生产(4,14]。随后蛋白酶酶活性酸由于相关缺氧条件负责降解细胞外基质的结构纤维(4,14,91年]。细胞外基质是在缺氧条件下分解比平时更低的pH值,肿瘤细胞可以通过细胞外基质启动路径癌细胞迁移扩散,最终分离成区域被死亡细胞(4,14]。甚至癌症细胞最终会使用周围的死细胞在快速营养来源细胞增殖的细胞内意味着与癌基因表达有关的酶膜受体(4]。进一步说,在一个不寻常的biocomplexity,癌细胞能够诱导基质细胞如成纤维细胞产生H2O2活性氧和乳酸酸代谢无氧糖酵解增加侵袭性(4,14,72年]。此外,虽然间质液的pH值在一个癌症肿瘤周围的细胞外基质比生理pH值较低,癌症细胞溶质是中性略基本,这样癌细胞发展更强大的优势周围正常细胞在基质14]。由于慢性炎症是癌症的主要原因(19,85年),炎症细胞吸引周围的死细胞癌症网络将会进一步提高自由基以上高水平观察缺氧癌症组织(79年]。
癌症细胞适应高自由基浓度和极端低pH值在周围细胞外基质优越得多正常细胞(4,14必须需要缓冲。因为蛋白质delocalize激进分子(101年],通常存在一个负电荷在生理pH值7.2 [18)保持一个负电荷的蛋白质细胞(17血液中],进一步是主要的缓冲(17),增加致癌基因蛋白表达在等离子细胞膜级别(4可能解释优越的癌细胞缓冲。缓冲低pH值特别感兴趣的细胞外基质微环境在胞质蛋白激酶酶与蛋白质疏水膜受体(4]。事实上,绝大多数的癌症相关甚至通过胞内蛋白激酶与细胞外基质膜受体配体结合在细胞内酪氨酸磷酸化氨基酸残基(4,102年,103年]。磷酸是重要的认识到细胞内缓冲(17]。因此,癌症细胞可以免受恶劣的低pH值微环境条件优良的缓冲系统,响应迅速通过膜受体蛋白激进移位除了抵消高酸浓度的浆细胞从细胞外膜。
膜受体信号传导到细胞的细胞外基质与EMT随后相关癌症进展,细胞形状变化,促进细胞增殖,并增加细胞运动性为侵入性属性(4,102年,103年]。随后的快速分子信号可以通过蛋白质转移外细胞膜进入细胞瞬时自由基的形式和低分子量酸相对快速的机制。膜受体酪氨酸激酶然后不仅作为配体结合生长因子和细胞外基质(4,102年,103年),但进一步提供细胞内激酶(4,102年,103年对酶活性)。与膜受体酪氨酸激酶酶能有效地继续分解的分子已经退化的跨膜细胞外基质在低pH值与增加营养来源对癌症组织良好的催化营养机制。此外,氧化机制活性氧在低pH值存在于细胞外基质在脂质分离C = C债券,通常很难会干扰(22]。
外渗过程中,癌细胞逃避血管(4],蛋白酶酶释放到血液或合并转移性癌细胞作为最初的EMT过程的延续(4,102年,103年)可能会协助分解的内皮细胞在遥远的地点。低模量癌细胞可以变形挤压并通过高模量突起的小开口到遥远的组织的网站。虽然浸润性癌细胞运动需要蛋白酶降解细胞外基质形成管状痕迹的板状伪足扩展,随后actin-protein-like缓冲与细胞圆板状伪足允许更广泛的amoeba-type运动矩阵差距(104年]。当肿瘤细胞进入淋巴系统,转移发生在淋巴结或继续血液(4]。癌细胞可以进一步被困在毛细血管和进入器官形成继发性肿瘤(4]。因为癌症细胞多形性和包含更大的和更小的细胞比正常,一些较大的肿瘤细胞被困在毛细血管(4),而较小的细胞可以很容易地进入更遥远的网站通过肿瘤蛋白酶开口创造了可能。
9。癌症化疗研究
高百分比的癌症转移或发生在不实用的组织,导致大多数的死亡(4,14)和无法治疗的手术切口,放射治疗或化疗是必要的4,14]。化疗通常被认为是由于癌症扩散的速度比正常细胞,因此药物干扰快速增长的组织细胞应该根除癌细胞(14]。然而,治疗可能加重肿瘤微环境,使癌细胞变得更糟14]。进一步,因为化疗药物必须杀死癌细胞凋亡事件之外的生存,毒性非常高正常细胞(14]。将癌症化疗治疗更好的观点关于杀死癌细胞,画面显示,癌症细胞死亡可以帮助数据12(一)-12(f)。
许多牺牲巨噬细胞免疫反应需要杀死一个癌细胞在体外。一旦检测到癌症细胞,巨噬细胞会附着在较大的癌细胞吸收缺氧线粒体代谢废物的酸和自由基,再注入毒素回癌细胞。巨噬细胞与癌细胞死亡。然而,随着恶性肿瘤扩散变得成功,肿瘤细胞可以利用巨噬细胞,或肿瘤相关巨噬细胞(tam),以帮助与蛋白酶破坏正常细胞,进一步帮助肿瘤内皮细胞,毛细血管,需要氧气作为肿瘤生长和入侵过程的一部分(4]。
10。再生医学制药高活性化合物
从自由基聚合物癌症模型,一种新的安全有效的再生医学高活性化合物可以进化,减少缺氧条件相关的原始问题[4,14,85年- - - - - -88年,90年由线粒体自由基[]4,12,15,79年- - - - - -81年和酸4,12,14,72年]。癌症是进一步指出,有一个可衡量的酸性细胞外基质微环境(4,14,72年]。尽管活性氧被认为促进癌症(4,15,35,79年- - - - - -81年),临床试验中使用的维生素,以减少自由基与癌症有关表明营养抗氧化补充剂不治疗期间有效地降低风险105年,106年]。的营养补充剂已确定的问题包括活性高二级C = C和维生素A和交联β胡萝卜素和维生素E可能提供nonantioxidant活动的替代效益粘度减速器的脂质(22]。由于贫困的努力减少癌症的病理维生素治疗,抗氧化剂不推荐在癌症治疗,以免抵消化疗free-radical-related杀死毒性(105年]。
自由基抑制剂设计防止过早交联聚合物树脂和高活性单体(22,107年)可以开始与医学治疗癌症辅助治疗。事实上,对苯二酚/苯醌系统已经用于缺氧的前体药物治疗肿瘤(108年]。肿瘤低氧条件下产生的自由基产生分子结构,纤维细胞,病理组织水平不仅会增加缺氧病理的恶性循环,通过干扰氧传递也干扰制药药物运输治疗期间。此外,涉及自由基聚合过程中肌动蛋白纤维开发创造突出的板状伪足结构先进EMT癌症细胞运动,组织入侵,和血管转移(57]。此外,肿瘤缺氧环境产生高水平的自由基参与血管生成(109年]。
缺氧是与一个低pH值和一个酸性细胞外基质微环境细胞遗传不稳定(4,14,110年]。变异率增加在低pH值与染色体断裂,染色体差距,染色体交换(易位),DNA复制和基因扩增,基因表达的变化,和较低的细胞生存14,110年]。酸性pH值较低的癌症进一步抵抗化疗和放疗在肿瘤组织和细胞外基质(14,110年]。此外,癌细胞是中性或略的基本,而细胞外基质是酸性的,防止使用弱碱药物(14,110年]。癌细胞膜不包括弱碱药物进入细胞,允许非极性中性药物进入,并增加渗透性弱酸性药物(14,110年]。为弱碱药物输送中和酸,pH梯度在一些癌细胞膜可以消除与碳酸氢钠随意小鼠动物模型,通过腹腔注射(14,110年]。其他代理在人类进一步引起代谢性碱中毒被推荐用于辅助化疗克服缺氧酸度在肿瘤微环境110年]。
11。总结
缺氧启动线粒体电子传递链自由基形成通过除了酸质子梯度。多种类型的初始的事件干扰线粒体氧的存在致癌剂/环境。自由基是离域电子对线粒体的键序列并启动活性的蛋白质的二级链增长与C = C双键的脂质形成结构在分子和细胞水平。随后的共价交联通过电子对债券可以阻止氧气越来越恶性循环的线粒体慢性自由基的生产,可以扩大到组织层面。不规则的癌细胞膜边界的结果自由基脂质交联膜收缩和翘曲,皱纹和皱褶内当电子对债券。随着膜脂链更由电子对共价键交联,适合更好的在底层细胞骨架,结构肌动蛋白纤维内也可能交联,皱纹减少。缺氧条件下产生线粒体浪费酸和自由基分子降解酶激活潜在的球状蛋白质转变为有效的。酶促降解是由自由基非定域化的进一步修改成球状蛋白质缓冲低pH值条件由线粒体酸。即使癌细胞切换到无氧糖酵解,高水平的乳酸酸形式很容易以细胞外基质。降解酶包括多个突变的表现除了涉及碳碳的表观遗传变化最显著的脂质债券让DNA甲基化和肿瘤抑制基因沉默。 Although DNA mutations, low pH enzyme activity, and free radical crosslinking drive most cells toward senescence and apoptosis, some cells survive through increasing levels of more incompatible environments to eventually produce immortal cancer cells through a genetic EMT. With EMT increasing toward more primitive cancer cell types, mitochondrial hypoxia and increased production from the electron transport chain and proton gradient are subsequent driving forces for cancer cell growth rather than cell death. Also, even when anaerobic glycolysis switches over, free radicals still form at high levels along with lactate acid to lower the surrounding pH for the extracellular matrix. Cancer proliferating cells have lower modulus than normal cells; whereby more cell growth occurs within the nucleus. Cells with lower modulus deform easier to invade local tissue and metastasize. Tissue invasion is increased by protease enzymes activated by hypoxic mitochondrial acid and free radicals. Metastasis finally occurs with more protease enzymes and high modulus membrane lamellipodia extensions that provide leverage and allow low modulus cells to deform through narrow openings in the blood vessel basement membrane. Lamellipodia growth increases with free radicals formed under hypoxic conditions through H2O2高架肌动蛋白纤维的聚合。进一步,小膜filipodia扩展特别是板状伪足突起提供焦点粘连点把肿瘤细胞与细胞外基质通过收缩随着小强大主要共价和弱很多次级债券形式的方式有点类似于cure-shrinkage收缩发生在共价键聚合。血管生成反应肿瘤缺氧环境允许细胞生存。癌症风险与肥胖与饮食脂肪和热量摄取特别是现在可以更好地通过参与动脉粥样硬化危险因素定义导致缺氧和缺血组织的血管。合成减少氧气在线粒体自由基和细胞代谢产生酸,然后直接参与癌症。其他癌症的风险因素也应该被定义在可能的缺血和缺氧在线粒体水平。癌症肿瘤周围的微环境可以最终成为敌意与自由基和酸在一定程度上,巨噬细胞造成破坏TAM的肿瘤可能是更好的控制对健康与自由基抑制剂/抗氧化剂和各种缓冲区。最后,通过承认病理学的原始来源,包括缺氧线粒体自由基和酸,纠正和预防措施,消除或抵消初始因素可以更容易做。
缩写
| C = C: | 碳碳双键 |
| σ(σ): | 单键 |
| π(π): | 双键 |
| EMT: | Epithelial-mesenchymal过渡 |
| TAM: | 肿瘤相关巨噬细胞。 |
确认
由于是给美国国立卫生研究院/卫生和人类服务部提出的许多先进人物。资金是通过美国国立卫生研究院拨款。T32DE14300。帕特里夏·f·洛特代谢中心主任骨Disease-Histomorphometry和分子分析核心实验室,伯明翰阿拉巴马大学,国立卫生研究院的资助。P30-AR46031和波函数的软件,纽波特海滩,CA,美国也承认。