细胞内调节矩阵Metalloproteinase-2活动:在治疗新策略和保护心脏受到氧化应激

文摘

是已知的关于心脏能量代谢在缺血/再灌注(I / R)损伤。在有氧条件下,心更喜欢代谢脂肪酸,造成60 - 80%所需的ATP。缺血期间,无氧糖酵解增加,成为一个重要的ATP来源保护离子梯度。与再灌注、脂肪酸氧化迅速恢复和再次主导的线粒体氧化代谢的主要来源。虽然一系列的分子机制与I / R损伤的发展,他们的相对贡献仍有待确定。这样一个机制涉及收缩蛋白的蛋白水解降解,如肌钙蛋白I(提供),肌凝蛋白重链,肌,肌球蛋白轻链(MLC1和MLC2)通过矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2)。然而,很少有人了解细胞内调节MMP-2在生理和病理条件下活动。更大的理解机制管理MMP-2活动可能导致新的治疗策略的发展旨在保护心脏的收缩功能受到心肌梗死(MI)或I / R。本文讨论了胞内机制控制MMP-2活动和突出了新的细胞内治疗方向心脏损伤的预防和治疗。

1。基质金属蛋白酶一般特征

基质金属蛋白酶(MMPs)蛋白水解酶,这一系列生理过程中扮演重要的角色包括形态发生、软骨和骨修复,伤口愈合,细胞迁移和血管生成。他们最出名的角色在细胞外蛋白质的降解和细胞外基质的重塑。基质金属蛋白酶属于一个家庭超过25酶不仅在结构上相关的但也类似的底物特异性1- - - - - -4]。其中,最著名的酶是矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2或白明胶酶)和矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9或白明胶酶B), MMP-2组成酶,存在于几乎所有的细胞类型和它降解变性胶原蛋白(明胶)和IV型胶原蛋白(基底膜的一个组成部分)以及其他细胞外基质蛋白(5- - - - - -7]。MMP-9是一种细胞因子诱导MMP通常位于白细胞(8- - - - - -10]。这个家庭拥有一个信号肽酶,伴前肽,催化锌结合位点和羧基端域(11- - - - - -13]。

增强基质金属蛋白酶的活性,比如MMP-2 MMP-9,参与多种心血管病理状态,包括动脉粥样硬化、再狭窄、缺血性心脏病和心力衰竭(14,15]。但是注意力总是给MMP的活动组织的影响在长期范围内(数天或数周)和相关的细胞外基质的变化(蛋白质降解和细胞外基质的重构)。

2。调节MMP的活动

所有MMP的类似于其他蛋白水解酶,活动是调节转录等几个层面的监管mRNA半衰期,分泌,内部或细胞外定位、酶活化,抑制由特定和非特异性蛋白酶抑制剂(16- - - - - -25]。以下描述三个基本机制:激活的蛋白水解切除前肽,调控蛋白水解活性的抑制剂,酶分子的化学改性。

2.1。监管,蛋白水解酶原的乳沟

基质金属蛋白酶表达作为潜在的酶。他们可以被激活的蛋白水解乳沟的氨基端前肽膜式MMP (MT-MMP) [18,20.,22- - - - - -24]。在这种模式下,所谓的“pro-MMP-2”(72 kDa)是酶原的激活通过移除n端部分膜式MMP的行动(MT-MMP) [18,22,24,26)保持酶的活性形式,由大约10 kDa短(64 kDa)。蛋白水解切除前肽区扰乱绑定的半胱氨酸硫醇与活性锌离子(锌渣^{+ 2})的网站。这个过程是工具性的蛋白水解活性的表达(17,27- - - - - -29日]。

2.2。监管,蛋白酶抑制剂

类似于其他酶、基质金属蛋白酶是由天然抑制剂称为组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs) [13,15,30.,31日]。到目前为止,4描述了TIMPs TIMP-1, TIMP-2 TIMP-3, TIMP-4。TIMPs紧密结合蛋白和相对较小的分子,在20到30之间kDa。值得一提的是,过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -}),一个非常强大的活性氧,也可能改变TIMPs的结构和约束力的特点,导致其离解或低亲和基质金属蛋白酶(32]。TIMP的修改可能还低亲和力pro-MMPs,导致激活或受损的调节MMP的活动(32]。

除了天然蛋白质基质金属蛋白酶抑制剂,广泛的合成化合物与anti-MMP活动。合成抑制剂如o-phenanthroline(苯酚的),hydroxamates, tetracycline-class抗生素,强力霉素(情妇)是最有效的33- - - - - -37),分享螯合锌的共同特征^{2 +}。研究涉及使用MMP抑制剂,淫妇的试剂的选择。宗教教义的影响作为MMP抑制剂在实验和临床研究综述了广泛卡斯特罗和Tanus-Santos38]。不幸的是,尽管许多研究人员声称这些抑制剂选择性/具体的基质金属蛋白酶抑制剂,这些化合物总是影响其他蛋白水解酶的作用除了抑制基质金属蛋白酶(39- - - - - -41]。

2.3。调节酶分子的转译后的修改

调节代谢酶或蛋白质参与信号转导的转译后的修改如乙酰化、亚硝基化、磷酸化在活的有机体内条件是有据可查的42- - - - - -47]。然而,几乎没有了解基质金属蛋白酶的化学转译后的修改在活的有机体内对MMP的活动及其影响。然而,它已被证明在体外条件下,低浓度的活性氧(ROS) MMP的活动增加48,49),而更高的浓度减少MMP-2活动(50]。ROS在心脏相关的氧化应激损伤的作用将在稍后讨论。

除了proteolytical乳沟,Cys-Zn的中断^{2 +}债券也可以由过氧亚硝基氧化剂。Maeda的小组(48,49表明低浓度激活pro-MMP没有切除autoinhibitory前肽领域。事实上,在正常细胞内谷胱甘肽的水平,导致一系列S-glutathiolation这个autoinhibitory域内基质金属蛋白酶(51]。因此可能改变酶分子的构象,从而导致其失活和导致MMP的活动增加32,52]。激活MMP-2的存在一起,谷胱甘肽(GSH)大于独自一人(51]。最近我们发现除了相关的修改,磷酸化MMP-2减少它在体外活动(53]。也表明,磷酸化的proform MMP-2决定了酶构象和回应(54]。MMP-2的激活细胞内ROS及其可能的后果在心脏病了55]。

因此,MMP的术语是一个天然的错误,作为“pro-MMP”一词通常用来描述分子分子量较高的“潜伏”的酶,假设只有分子量较低的活跃分子。

正如上面提到的,我们所有的知识的作用对MMP活动起源于转译后的修改在体外研究。我们最近的研究中,使用的模型I / R损伤,表明MMP-2分子的磷酸化是重要的活动53]和抑制脱磷酸作用MMP-2保护心脏的收缩功能障碍引起的I / R (56]。

3所示。发现MMP-2小说的作用

15年前,Marek Radomski工作的小组从埃德蒙顿,加拿大(目前都柏林,爱尔兰),血小板功能的调节机制的一氧化氮(NO)显示一个新颖的途径的血小板聚集由MMP-2 [57- - - - - -60]。他和他的同事,第一次,超微结构定位和细胞特征的MMP-2易位刺激人类血小板(59]。这是第一个证据表明MMP-2行为不仅在细胞外基质,而且在细胞水平上,与一个时间框架的作用几分钟而不是几小时或几天。不久之后,血小板功能障碍的机制过程中遇到的使用体外膜肺氧合(ECMO)也研究[57]。这个研究表明,金属蛋白酶抑制剂可能提供了一种方式干预血小板聚集在医学界特异表达的状态,最终导致保护正常血小板体内平衡和最小化的有害后果的拯救生命的治疗。这项研究提供了基础的发展的一种新方法研究MMP的生物。

这些发现后不久,一些新的MMP-2行动,与细胞外基质无关,才被揭示出来。这些行动包括大内皮素的降解[61年),降钙素相关基因肽(62年),而单核细胞化学引诱物蛋白质3 (63年]。MMP-2也证明调解神经毒性感染艾滋病毒的巨噬细胞趋化因子的乳沟基质细胞衍生因子- 1 (64年]。

1999年sarcomeric MMP-2协会被发现在扩张型心肌病患者的心65年,66年]。不久之后,这是表明MMP-2的作用不仅包括肌钙蛋白的细胞内降解(提供)67年1)和肌球蛋白轻链(MLC1) (68年),但也退化聚(ADP-ribose)聚合酶在细胞核69年]。工作时在心肌细胞的凋亡,梅农和他的同事们还观察到一个细胞内MMP-2 (70年]。此外,一个新的细胞内的函数MMP-2积极消极监管机构中线粒体功能的叠加报道氧化应激(71年]。小说还发现了细胞内功能金属蛋白酶- 1和MMP-3介质细胞凋亡的72年,73年)和MMP-9作为线粒体酶,当激活,减少肌细胞收缩在半胱氨酸74年]。的确,现在一些报告表明MMP-2不完全降解蛋白质的细胞外基质(了75年- - - - - -77年])。最近的研究中,使用心肌细胞受到氧化应激,揭示MMP-2的截断的存在对碘氧基苯甲醚在细胞内的空间,和这种形式的MMP-2负责启动先天免疫(78年]。

4所示。MMP-2急性心脏损伤

基质金属蛋白酶的有害作用在动脉粥样硬化等心血管疾病和心脏损伤被假定(12,79年,80年]。理查德·舒尔茨来自加拿大的埃德蒙顿,研究MMP-2对氧化应激的作用引发的心脏缺血/再灌注(I / R)损伤。他表明MMP-2有助于急性心脏功能障碍及其抑制剂保护心脏的损伤(81年]。随后,他表明,细胞内收缩机械调节蛋白、肌钙蛋白I(交通噪音指数),是由MMP-2退化在I / R损伤(67年]。这是第一个报告显示细胞内的一个“细胞外酶的功能。“此外,细胞内不平衡metalloproteinases-4的内源性组织抑制剂(TIMP-4)所示,MMP-2 I / R损伤(82年]。这些重要的发现提供了一个新的范式的基础与MMP-2活动的网站。这些发现也开始发展的势头小说药理战略在I / R损伤的治疗。

这是怀疑TnI MMP-2不是唯一的细胞内蛋白质降解的I / R的心伤。为了解决这个问题,结合药理和功能蛋白质组学方法用于分析蛋白质的变化I / R的心。在本实验设定,我们发现,肌球蛋白轻链1 (MLC1)是另一个目标MMP-2 [68年]。另外,我们实验室的最新研究表明,MMP-2参与内皮完整性在I / R损伤的心(83年]。这个损害是增加蛋白质释放到冠状动脉废水;然而,这一现象的分子机制仍尚待阐明。2010年,心肌MLC2 [84年和肌85年)被确定为新MMP-2基质在氧化应激。

心里MMP-2的小说方面的行动伤害了舒尔茨(86年),基质金属蛋白酶的作用在心脏疾病已经被Spinale审查(87年),细胞内基质金属蛋白酶的行动已经被Hockenbery审查(77年]。

5。氧化应激

以下是简要介绍为了更好地理解氧化应激的作用,更具体地说,活性氧的作用(ROS)心脏损伤。

氧化应激是一种常见的心脏损伤的原因,反映了不平衡ROS和能力去除或灭活的有机体反应实体或修复组织损伤。ROS是有毒分子中形成多种正常和病理生化反应。他们是高活性和不稳定。此外,他们的反应可能会导致DNA损伤,线粒体功能障碍,细胞膜损伤,最终细胞死亡,这种现象称为“氧化应激。“氧化应激的结果从一个失衡形成和prooxidants的中和。ROS的例子包括过氧化氢(H₂O₂),氢氧自由基、一氧化氮(NO)、单线态氧,超氧化物阴离子过氧化氢激进和过氧亚硝基。是一个非常强大的实体,被~ 1作为氧化剂比H₂O₂。的标记形成(如硝基酪氨酸或isoprostanes)可以发现在许多疾病包括,但不限于,脑损伤88年- - - - - -91年,心92年- - - - - -94年)、肺(95年,96年),肝脏疾病(97年,98年),子痫前期(99年,One hundred.),和炎症(96年,101年- - - - - -104年),等等。

所有细胞都能产生活性氧,有证据表明,活性氧产生的心血管细胞中扮演重要的角色的发展和心脏损伤和疾病的进展。最近的实验研究表明causational角色ROS增加收缩功能障碍的发展后心肌梗死(MI)和压力过载105年]。然而,精确的贡献ROS在心血管疾病仍然是未知的。目前的审查解决了这个问题,特别的作用对心脏功能的分子机制。极快的反应结果和。然后使质子化形成化学不稳定的中间,peroxynitrous酸(ONOOH),迅速分解形成高活性氧化剂种类包括、二氧化氮激进分子,nitronium阳离子(106年]。

心脏能源使用和收缩性之间的耦合使心脏一个独特的和优秀的器官模型为研究氧化应激的机制(例如,由缺血/再灌注(I / R)损伤)和确定新的治疗药物的疗效。尽管不同器官的解剖学和生理学的变化,基本的分子和细胞机制的I / R损伤和保护整个身体本质上是相似的。

6。病理生理角色活性氧的心

的一般作用活性氧(ROS)在I / R损伤已被广泛研究,许多研究显示闯入ROS一代再灌注开始时(综述[107年])。然而,增加活性氧形成缺血期间仍未经证实的,直到我们的最近的工作显示,增加生产的在孤立的细胞缺血期间(108年]。

是否没有起保护或有害作用在I / R损伤一直是一个有争议的问题,需要理解生物学的不,,才能解决。关键的生理平衡细胞浓度的不,,超氧化物歧化酶恩惠不生产,但在病理条件下I / R或H-R等生产增加(综述(109年])。在正常的心,不被心脏细胞合成,心内膜内皮细胞和血管内皮细胞使用没有合酶(NOS),称为内皮NOS(以挪士)110年]。没有很重要的生产维护各种生理功能设置等心脏冠状动脉内血管扩张的语气,调节心肌收缩功能,并提供抗氧化剂环境(111年]。在延迟药物诱导的作用没有预处理是通过Xi和Kukreja [112年]。的保护作用被lef首次观察到的组织(113年]。他和他的同事们发现,低浓度的注入(2μ米)保护心脏心肌缺血和再灌注损伤。此外,它已经表明,氧化剂的物种,如和,引发晚期预处理对心肌惊人的(114年]。最近,Liaudet组显示是一个关键的中介护心的感应机制在后处理(115年]。另一方面,舒尔茨等人也表明没有在心脏组织细胞毒性效应116年),尽管有证据表明对I / R损伤,其精确的角色仍是尚未解决的(117年- - - - - -120年]。搜索的目标至关重要或没有是一种新方法减少或防止在氧化应激损伤的心。自己和别人完成的工作48- - - - - -50,121年),这表明激活基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白酶有小说细胞内功能(57,58,60- - - - - -65年,69年),促使该调查。

指出重大ROS作用于许多目标,包括激酶。例如,线粒体ROS发起p38 MAP激酶的磷酸化122年),额外激活MAPK通路(123年蛋白激酶B(等)124年和Src酪氨酸激酶125年],可以诱导硝化PKCepsilon没有促进其与RACK2交互易位和激活(126年]。

本文将有助于澄清活性氧的作用,包括和磷酸化,潜在MMP的基质和解释MMP-2生理学的细胞内调控机制,希望更好地了解心脏损伤引起的氧化应激的调节。

7所示。细胞内MMP-2活动的监管

一般来说,MMP的生产和活动在活的有机体内严格监管。什么是新的,而且据我所知,还没有广泛了解和调查与氧化应激,是蛋白水解蛋白酶活性的调节(不仅基质金属蛋白酶)转译后的修改通常呈现proteolysis-resistant容易受到这些酶的蛋白质。新的MMP-2 sarcomeric基质的发现受伤的心,如TnI肌,MLC1, MLC2,关于MMP-2胞内规定的提出疑问。

大多数研究在这一领域是使用MLC1和MLC2完成。多层陶瓷被用来解决这些问题,因为他们已经知道是关键蛋白质受氧化应激(68年,84年,比其他收缩蛋白质化学性质青睐他们。其他收缩蛋白很难研究当技术参与研究蛋白质使用情况。交通噪音指数是一个非常基本的蛋白质因此很难在涉及二维电泳的研究使用。肌是一个巨大的蛋白质(~ 3.5 MDa)也是非常困难的研究技术包括电泳分离。

最近,我们的参与硝化和亚硝基化MLC1并从心受到H-R MLC2,这些修改增加了MMP-2降解[84年,127年]。这些观察结果被证实氧化应激的在另一个模型,分离心肌细胞受到hypoxia-reoxygenation (H-R)的清道夫FeTPPS防止H-R-induced收缩功能障碍(108年]。我们已经证明在体外,磷酸化和硝化MMP-2 MLC1增加其降解的108年]。另外,我们最近的数据I / R损伤的动物模型128年与使用分离心肌细胞[]和H-R108年]显示磷酸化、硝化和亚硝基化的MLC1 I / R的心。磷酸化和硝化的关键残基被发现只有MLC1从I / R的心;因此,这些修改可能负责敏化MLC1 MMP-2降解,从而可能在调节发挥重要作用的细胞内作用MMP-2在I / R损伤。总的来说,我们的数据与其他报告129年- - - - - -132年),表明研究多层陶瓷转译后的修改提供新的信息,将可能导致发现的细胞内机制的缺失环节MMP-2活动的监管。这些发现将提供支持新范式MMP-2活动的监管和MMP-2网站的行动,推动小说发展的药理治疗策略氧化应激(I / R或H-R)受伤。

总而言之,ROS的有害作用和心脏功能是记录MMP-2活动增加。然而,心肌蛋白ROS还没有完全确定的目标和ROS作用的分子后果仍然未知。这就是为什么我通常的假设是,收缩蛋白的氧化应激引发转译后的修改和最有可能的其他蛋白质。这些变化后,蛋白质成为基质金属蛋白酶的底物。氧化应激也会增加MMP的活动,由美国和其他证明(133年- - - - - -136年),这个活动增加导致心肌收缩功能的障碍以前proteolysis-resistant收缩蛋白的降解。因此,药物抑制收缩蛋白质改性,抑制MMP一起活动,应提供足够的保护心肌梗死的心脏,I / R,或者一般来说,由氧化应激引发的伤害。

8。修改的多层陶瓷由氧化应激引起的孤立的老鼠心脏

很少有人了解心肌MMP-2活动的监管。虽然我们已经表明,MMP-2之间的平衡和TIMP-4中断在心脏受到I / R损伤(82年),还必须有其他的细胞内机制MMP-2监管。

使用我们的心收缩性恢复标准(137年),二维电泳,我们发现的水平截短形式的MLC1 I / R的心在有氧控制(大约两倍128年]。这增加了MLC1的截短形式的程度与复苏负相关和正相关MMP-2增加活动,这是与缺血时间(137年]。然而,尽管免疫印迹分析显示下降了40%总MLC1 I / R组(数据没有公布),完整的水平MLC1 MLC1总额的内容(> 95%),以二维电泳,保持不变(数据没有公布)。这种差异可以解释为免疫反应性降低MLC1转译后的修改造成的内部MLC1的抗原决定基,由I / R损伤引起的。这种现象并不是唯一的;类似的差异已报告在一个肌动蛋白水平在活的有机体内心肌梗死模型(138年),在糖尿病患者的胰岛淀粉样多肽抗原决定基139年]。

我们的质谱分析显示定性和定量差异MLC1从控制和I / R心(数据没有公布)。数据分析的肽质量指纹(及)显示类似数量的修改和nonmodified肽完整的MLC1隔绝有氧和I / R的心,但两倍肽与截短形式的转译后的修改MLC1 I / R的心。总之,氧化应激引发的I / R造成大面积MLC1分子的转译后的修改。我们也有大量的初步证据证明MLC1 I / R是磷酸化(128年)、硝化和nitrosylated [108年]。在体外实验表明增强磷酸化MLC1退化和磷酸化MLC1有较高的亲和力比nonphosphorylated MMP-2形式(128年]。同样,硝化/亚硝基化MLC1所致治疗增加MLC1退化,退化和程度之间的相关性浓度(108年]。而硝化酪氨酸被认为是一个关键的目标行动,苯丙氨酸硝化也记录(140年- - - - - -142年]虽然很目前知之甚少。

9。识别化学修改的多层陶瓷和MMP-2由氧化应激及其作用孤立的心脏细胞

我们的工作和别人的杯里,这表明,(a)氧化应激损伤引起的I / R (67年,68年,81年,82年),注入(143年)或细胞因子(144年到心肌,或H-R [145年]增加MMP-2的活动;(b)这个活动与损伤程度呈正相关(79年,137年];和(c) MMP-2内与心脏细胞的观察与TnI肌,MLC1, MLC2 [67年,68年,84年,85年]。所有这些观察,在完整,孤立的心和损伤过程的快速时间进程(分钟),似乎是独立于胶原蛋白含量的变化(82年,144年]。因为心脏是一个非常复杂的器官,是非常重要的识别MMP-2行动的精确位置。确认我们的孤立心脏模型发现反映MMP-2的胞内操作,使用孤立的细胞受到H-R是完全合理的。这个生物模型表明细胞内ROS作用是否在一个单一的细胞直接调节sarcomeric多层陶瓷水平和/或触发化学与细胞内相关修改,如果这些修改MMP-2行动sarcomeric MLC1 MLC2。修改的胞内MMP-2和变更活动也可以调查。

使用隔离的心脏细胞,它已被证明浓度降低引起的肌细胞收缩性。这MMP-2活动增加,MMP抑制剂的注入,强力霉素或PD 166793,减毒引起的收缩(146年]。这是第一次证明抑制基质金属蛋白酶可以保护心脏肌细胞从孤立全身收缩失败,基质金属蛋白酶造成这种通过的作用机制与细胞外基质蛋白的蛋白水解作用无关。在我们最近的工作108年)使用孤立的模拟缺血心肌细胞受到60分钟,由MMP-2修改MLC1 MLC1退化的增加,食腐动物保护心肌细胞收缩功能障碍引起的氧化应激。

我的团队表明,MLC1从孤立的细胞受到模拟缺血S-nitrosylated和硝化。这些数据表明MLC1最的转译后的修改与78年190酪氨酸和酪氨酸硝化和S-nitrosylation 81半胱氨酸。因为观察到的转译后的修改在MLC1细胞受到模拟缺血很相似,但所观察到的不相同的MLC1隔绝I / R的心,使用化学诱导H-R模型(147年- - - - - -149年)是一个更好的选择比模拟缺血模型。

10。从H-R-Induced保护心脏的收缩功能障碍在新生儿窒息的典范

重要的是要理解观察是否涉及修改的多层陶瓷I / R和H-R损伤是一种普遍现象与氧化应激的性质有关。解决这个问题的小猪模型新生儿窒息(H-R模型)是一个不错的选择。新生儿窒息是一个每年临床状况,影响了全世界数以百万计的新生儿。使用新生儿窒息的小猪模型,减少水平的MLC1 MLC2发现在动物的心脏受到H-R,是增加MMP-2水平(84年,127年]。与I / R的研究,只有端依赖修改这个模型的多层陶瓷观察H-R [84年,127年]。

11。最后的评论和可能的临床意义

磷酸化的MLC1前所述[129年,150年]。尽管投机涉及其生理作用仍然是调制的收缩力,MLC1磷酸化的病理意义并不理解。MLC1退化过程中氧化应激和I / R损伤一直假定,建立了(68年,108年,127年,151年]。尽管如此,收缩蛋白的蛋白水解降解发生的机制还有待建立。的磷酸化MLC1已被证明在生理条件下(151年)以及化学诱导预处理(129年]。然而,MLC1磷酸化的机理及其在心脏功能作用还远未被理解。

综述我关注的细胞内机制MMP-2作用于多层陶瓷,但主要是在氧化stress-mediated胞内修改MLC1通过磷酸化、硝化和亚硝基化作用。这一修改结果增加退化MLC1 MMP-2 MLC2的蛋白水解酶,导致受伤的心的机械功能下降。此外,我讨论了可能的预防MLC1退化和减少I / R心脏收缩功能的多层陶瓷磷酸化的抑制和MMP-2活动。我还讨论了多层陶瓷的小说可能的药理方法当抑制剂修改注入心脏I / R与抑制剂同时MMP-2活动。在这样一个治疗方案协同保护作用是观察到的关于受伤的心的收缩性。

再灌注损伤的概念被认为是一种临床现象,可能导致微血管损伤或心肌惊人。这个事件的最终结果是左心室收缩功能障碍导致发病率和死亡率增加。典型的临床病例的急性心肌梗死再灌注损伤发生在一个闭塞的冠状动脉动脉的后跟重开。另一个例子是冠状动脉搭桥手术(CABG)。

目前,最重要的目标药理过程中预防和治疗心脏病,包括心肌梗死,是改善心脏的氧气供应/需求比(152年- - - - - -154年]。MI的预防和治疗,目前的临床实践涉及多种药物疗法针对恢复正常冠状动脉的血液流动和/或减少心肌耗氧量。代理临床或实验减少心肌损伤的程度再灌注前当管理涉及细胞膜腺苷受体激动剂,血管紧张素转换酶抑制剂,阿片类药物和红细胞生成素或混合细胞膜和细胞内受体激动剂(155年]。目前,超过90%的急性心肌梗死患者到达医院涉嫌阿司匹林和/或拦截器(156年]。进一步治疗是基于分析的因素包括开始和持续时间的症状,病人的历史,病人的心电图,体检。

因为没有代理公认的预防或治疗再灌注损伤、药物治疗的新方向受伤的心脏或保护需要从MI和正在接受调查。因此,重要的是要解决机制参与心脏损伤和开发新药物治疗心肌梗死的策略。

这里提供的信息的基础上我几乎积极,除了现有的方法在临床实践中保护和治疗的心脏从氧化应激损伤,MMP抑制剂和抑制剂的修改,如硝化、羟基化,S-nitrosylation,小说和磷酸化,蕴含着巨大的潜在策略来减少缺血性心脏病的影响。Ceriasano集团最近的研究表明,强力霉素(基质金属蛋白酶抑制剂)治疗急性心肌梗死患者和左心室功能障碍阻止不利的发展重建心肌(157年]。本文中给出的研究表明,在再灌注保护测试合作的潜在治疗药物应该导致发展的“药物鸡尾酒”或“超级药丸”,以保护人类的心从I / R损伤病人。保护的概念I / R心使用药物的协同作用抑制修改一起收缩蛋白抑制MMP-2活动在我的实验室目前正在调查,综述了(158年,159年]。

因为基本的分子和细胞机制的I / R损伤和保护整个身体本质上是类似的,这个概念是很重要的所有病理包括I / R,包括移植或四肢的回贴。最后,这部小说的方法将提供证据支持的发展新方向的研究心力衰竭的机制。

确认

综述论文的资助来自加拿大卫生研究院的研究(CIHR),萨斯喀彻温省卫生研究基金会(SHRF),加拿大心脏与中风基金会(HSFC)和国家科学中心在波兰的批准号DEC-2012/06 / M / NZ3/00158。作者是一位学者CIHR和SHRF的支持。

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