胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤:一个更新

文摘

导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)胰腺囊性肿瘤。病因尚不清楚,但越来越多的证据表明,一些肿瘤发生的参与途径,包括遗传综合征有一定的联系。IPMN通常发生在男性,平均年龄在诊断在64年和67年的历史。在诊断时,它可能是良性的,有或没有发育不良,或恶性浸润性癌。肿瘤起源于主胰管被称为总管IPMNs,涉及分支导管、branch-duct IPMNs。一般来说,小branch-duct IPMNs是良性的,尤其是在无症状的患者,可以安全地执行。相比之下,总管应手术切除肿瘤并仔细检查一个侵入性组件。没有入侵的情况下,病人的生存很好,从94年的100%。患者一个IPMN-associated浸润性癌,预后总体比那些好新创胰腺导管腺癌,5年存活率40%到60%的系列。但是,没有生存优势可以证明如果入侵组件在一个IPMN病人是传统的管式类型(与粘液癌)。几个histomorphologic变体是公认的,尽管这个“图表类型”的临床意义并不明确。

1。介绍

在1980年代早期,很明显,虽然有些胰腺粘液性囊性肿瘤的不与胰管系统,很多人出现在管。后者是独一无二的生理、病理和临床,尽管他们传统上“集中”属于粘液性囊腺瘤(或囊腺癌,如果恶性特征识别)。术语“导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMT)”和其他几个方面提出了(包括腺瘤和癌)来描述这些导管内病变。这些肿瘤是“正式”分开粘液性囊腺瘤在1996年世界卫生组织(世卫组织)分类。目前,首选的名字是导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)。

从IPMN出现浸润性癌时,关联的整体更好的预后和病人生存与癌与IPMN无关。本文临床和病理学特征,强调更新分类和风险评估,是基于广泛的文献回顾和讨论,作者的经历。也尝试解决几个问题关于这些肿瘤的生物学行为和浸润性癌起源于他们。

2。定义

IPMN严重和放射学明显的囊性肿瘤,包括胰管系统。大多数肿瘤都有乳头状管腔内的增长,导致膨胀管和其近端部分。的标准判断导管扩张是直径超过5毫米,3毫米的主要和分支导管,分别。典型的肿瘤有乳头状管腔内的增长。极度膨胀,乳头状结节在某些情况下可能会变得不那么显眼。有明显的倾向于这些病变浸润性癌,胶质癌或形式的传统的管状腺癌。

3所示。一般特征

首先描述1980年代初以来,每年例IPMN诊断,尽管这个肿瘤肯定遇到1980年之前(1]。真正的发病率是未知的。奥姆斯特德的患病率研究县,明尼苏达州人口显示发病率每100000人2.04例(2]。这些年病例数的增加可能是因为这个实体的意识增加了临床医生和病理学家,和更好的诊断和成像技术,因为现在很多情况下诊断无症状地。此外,尽管发病率增长了14倍IPMN作为最近的一项研究证明,IPMN-related或整体胰腺癌死亡率保持稳定3]。直观地说,作为一个癌变前的病变浸润性癌,早期和增加诊断应该导致胰腺癌的死亡率下降。缺乏这种减少肿瘤死亡(3]因此,令人费解。

IPMN似乎更频繁地发生在男性(4- - - - - -6]。据报道,平均诊断年龄是64到67年之间1,6- - - - - -8]。当症状出现时,它们可能包括情景pancreatitis-like症状,腹痛,黄疸,或减肥1,7- - - - - -9]。症状可能是由于部分或完整的导管阻塞并发阻塞性胰腺炎。大多数肿瘤位于胰头(7),虽然身体和尾巴责任人并不少见。

显微镜下,IPMNs表现出不同程度的发育异常在肿瘤上皮细胞,将在下面更详细讨论。必须指出,许多出版IPMNs生物学行为及临床研究成果,尤其是早期的,包括一系列的病变从最小的发育不良,严重发育不良但非侵入性,浸润性癌。显然这种方法导致了矛盾的结果。更有意义的结论应该分别在非侵入性和侵袭性肿瘤。

4所示。病因、发病机制和分子异常

IPMN的病因不明。目前,没有足够的数据来提出一个公认的对这些肿瘤的发病机理。总结了以下段落,而“支离破碎”的发现研究不同分子的目标。

类似于其他胃肠道肿瘤,但不经常,IPMNs癌症遗传综合征发生在设置,包括家族性腺瘤息肉病(FAP)或减毒FAP [10,11),家族性胰脏癌(12- - - - - -14),和林奇综合症(15]。一个48岁的男子在一份报告中历史的FAP和IPMN野生等位基因的遗传分析显示损失APC基因的肿瘤,导致两个等位基因的失活10]。这提供了直接IPMN和FAP之间联系的证据。此外,参与的wnt信号通路已经被证明在某些情况下与优质IPMN发育不良或浸润性癌16]。非正常β-连环蛋白核染色被报道在40%的情况下,其中的一半都伴随着损失APC蛋白(16]。很少IPMNs发生在林奇综合症患者,伴随着缺乏MSH2和MSH6表达式,和微卫星不稳定性(MSI)表型的肿瘤(14,15]。IPMN也被描述与Peutz-Jeghers综合症(睡衣)17]。很少IPMN可能发生在一级亲属没有其他家族综合征(18]。

另一方面,并发或metachronous extrapancreatic肿瘤患者并不少见IPMN [14,19- - - - - -22]。报道率从10% (20.)到32% (23- - - - - -25在不同的研究。更有趣的是,据报道,extrapancreatic恶性肿瘤的患者比那些PDAC IPMN [14]。观察到extrapancreatic肿瘤(包括结肠腺瘤或癌14,19,胃19],胆管[23),乳腺癌和前列腺癌(20.,21]。

家族性癌症患者IPMNs综合症的发生及其与extrapancreatic肿瘤协会建议IPMN份额肿瘤发生的分子通路异常出现在其他肿瘤。Pathogenetically,许多风险因素识别IPMN似乎重叠与胰腺导管腺癌(PDAC) [26]。

4.1。拷贝数改变

在研究20 IPMNs使用阵列比较基因组杂交(aCGH),细胞遗传学改变被确定在优质发育不良或侵入性损伤(27]。这些包括染色体区域损失5 q, 6 q,和11 q,这不同于那些在PDAC确认。6号染色体丢失q代表最经常观察IPMN大规模染色体畸变。值得注意的是,该地区没有发现肿瘤抑制基因(27]。因为在最熟悉的癌症症状肿瘤抑制基因失活,这样的结果是相当不寻常的。在另一项研究的全基因组等位型家族性胰腺腺癌和IPMN,发现与LOH频率高(平均分数等位损失(歧视)的50%),IPMN展品更低程度的歧视(10%),和最常见的轨迹LOH IPMN 19 p [12]。通过界面细胞遗传学分析,逐步发现基因组改变粘液性增生,IPMN,浸润性癌,涉及到6号染色体的损失,17或18 (28]。最近的一项研究使用SNP数组还揭示了躯体的发病率低拷贝数变化IPMN从个人与家族的历史胰腺癌(29日]。8 microdissected IPMN病变,只有一个可识别的拷贝数变化(损失9 p),支持的概念没有一个肿瘤抑制基因负责IPMN的发展。

4.2。基因突变

4.2.1。准备p53

正如在其他类型的肿瘤,p53突变是最常见的一种变化观察到IPMN [30.),通常认定为异常应用(31日,32)和/或通过突变分析。在控制研究中,异常的p53状态只有在优质发育不良和浸润性癌来源于IPMN [31日- - - - - -34]。p53状态和异常之间没有相关性k -这些肿瘤的突变(33]。

4.2.2。DPC4 / SMAD4

在IPMN浸润性癌,LOH SMAD4轨迹是频繁。然而,这种基因的失活突变没有被观察到8,35]。相比之下,DPC4的损失表达式可以确定在16%的浸润性癌起源于IPMN,表明SMAD4突变,而后期的遗传改变在胰腺癌生成IPMN的设置。Biankin等人已经失去DPC4 / SMAD4 3/8导管内乳头状粘液性癌(4原位和浸润性癌4例)(36]。这些作者后在另一项研究中报道同样的改变PanIN病变和表示,这些变化的典型代表传统PDAC和不同于在同一标本(IPMN37]。这些好看的相互矛盾的数据说明了需要明确的病理描述和具体的病变中使用的研究,在分子和数据可进行研究分析。

4.2.3。k -

这是一个普遍观察到的变化,在30 - 82%的IPMN [32,38- - - - - -41]。外显子1的突变是有限的密码子12 (34,38,42- - - - - -45]。大范围的报道k -突变频率在IPMN可能是因为研究包括不同比例的情况下入侵组件。众所周知,后者表现出更高的频率k -突变比那些没有入侵(32,42]。事实上,在传统的侵入性胰腺导管腺癌(PDAC),k -变异率近100%。此外,突变的频率也不同组织学亚型(45]。分析特异性也占不同的频率。例如,一项研究报告了71%k -IPMN也发现同样的突变突变率在42%的慢性胰腺炎病变(39]。

一些调查人员解释整体的差异k -突变频率低(IPMN PDAC)相比,表明这两个之间的根本区别在肿瘤发生肿瘤。这种比较可能不是完全相关,因为前者包含光谱从良性到入侵情况下,后者都是浸润性癌。众所周知,k -突变发生在不同的频率PDAC与胰腺上皮内肿瘤(PanIN),另一个癌变前的病变。以此类推,IPMN和PDAC的之间的区别k -突变率仅仅反映了这样一个事实:大多数情况下IPMN检查在这些研究癌变前的病变,可能不反映在大多数情况下完全不同的分子途径。应该做更有意义的和适当的比较之间的浸润性癌起源于IPMN,和那些不。进一步支持这一概念,它已经表明,频率k -突变随年级IPMN发育异常的病变(38]。仓鼠模型中的化学诱导胰腺腺癌和IPMNk -突变被发现在类似的频率(46]。

字段癌化效果(癌症“场效应”)似乎至少在某些情况下发挥作用的IPMN [47]。研究不同病变IPMN和增生的胰腺显示不同的相同k -肿瘤的突变,这表明multifocality可能来自多个前体病变(47]。

4.2.4。BRAF

BRAF突变已经指出在例IPMN [43,44,48]。然而,这似乎是罕见的,而不是主要遗传事件参与IPMN肿瘤发生[45]。

4.2.5。Phosphoinositide-3-Kinase Catalytic-Alpha (PIK3CA)和一种蛋白激酶

Phosphoinositide-3-kinase catalytic-alpha (PIK3CA)突变参与一些肿瘤。其中一些突变激活一种蛋白激酶信号通路。它的一个组件,Akt / PKB,被认为是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。PIK3CA基因突变被发现在某些情况下的IPMN [32,44,45]。这些突变的频率似乎在tubulopapillary亚型(45),这是与增加磷酸化有关一种蛋白激酶。另一个免疫组织化学研究表明过度磷酸化一种蛋白激酶(激活)在IPMNs 63%(10/16),类似于PDAC (70%) (49]。

4.2.6。CDKN2A-p16

突变的肿瘤抑制基因参与肿瘤发生胰腺腺癌,导致损失的p16 (INK4A)。后者已经显示免疫组织化学与优质IPMN发育不良或入侵(36]。这个基因的功能亚型与MDM2在稳定p53,并抑制到。

4.2.7。玲娜

最近,通过分析囊性流体DNA、吴等人发现突变的高达66%的IPMNs玲娜,这是缺乏其它囊性损伤(41]。许多案件也显示k -突变。这一发现可能在术前鉴别诊断有潜在的非肿瘤的囊肿和IPMN之间。然而,似乎没有玲娜突变的频率差异主要管和分支管道IPMNs之间,或之间的良性和侵入性损伤(埃尔斯沃思·e·m . et al。”玲娜突变的作用在粘液性胰腺囊肿的诊断。“抽象提出在2012年ASCO年会)。

4.2.8。其他突变异常

缺失是一个组件的染色质重构复杂SW1 / SNF调节转录(亚基缺失/ SMARCA4)和其他恶性肿瘤灭活。损失的缺失表达已经被证明在高达50%的无创性IPMNs [50,缺失的状态没有损失与组织学类型。

使用抗体刺(68)磷酸化相关,减少表达对更高的异型性已经IPMNs所示(31日),表明DNA损伤检查点途径的参与,以及p53积累增加。此外,一些研究已经表明声波刺猬信号通路所扮演的角色在IPMN肿瘤发生[51,52]。

其他分子异常在IPMN观察和可能潜在的被用作生物标记物来帮助识别前体病变。这包括删除在恶性脑瘤1 (DMBT1)和组织转谷氨酰胺酶2 (TGM2),这是在IPMNs [53]。C-erbB-2过度识别65%的IPMN与发育不良(33]。KCNF1 Whole-exome测序也发现体细胞突变,DYNC1H1 PGCP以及其他基因(54]。

4.2.9。STK11 / LKB1 Peutz-Jeghers基因失活

作为一个肿瘤抑制基因,STK11 / LKB1异常是底层机制Peutz-Jeghers综合症(睡衣)。利用PCR扩增5个微卫星标记从19 p13.3地区(窝藏STK11 / LKB1基因),本地区的LOH被确认在5 20(25%)患者出现IPMNs睡衣(17]。然而,还不清楚这个基因的突变是直接负责IPMN。

4.3。表观遗传变化

通过使用全球表达分析和rt - pcr,佐藤的差别等人发现表观遗传对这些cyclin-dependant激酶抑制剂,CDKN1C / p57KIP2 IPMN,也出现在许多胰腺癌细胞系(55]。进一步的研究表明,CDKN1C通常表达下调在胰腺导管肿瘤通过启动子甲基化和组蛋白脱乙酰作用[55]。至少有一个肿瘤抑制基因的启动子甲基化可通过IPMN [56),特别是p16和p73;和IPMN浸润性癌显示异常的肿瘤抑制基因甲基化率更高。CpG岛选择基因的甲基化被观察到在某些IPMN病变,一些与优质发育异常如BNIP3 [57]。

4.4。微

重要的成倍增加mir - 155和miR-21 IPMN证明,具有类似增加胰液定量rt - pcr (mir - 155的样品58]。

除了直接观察病人肿瘤上面所描述的那样,实验证据的介入一些上面的分子异常也开始积累。Siveke等人建立了小鼠模型跨越Elastase-Rgfa小鼠p48 (+ / Cre);喀斯特(+ / LSL-G12D)小鼠,相伴的是表达式k -(G12D)导致胆囊病变的发展像IPMN [59]。在另一个小鼠模型,结合k -(G12D)和SMAD4缺陷被发现导致IPMN[的发展60]。SMAD4似乎函数阻塞喀斯特激活启动肿瘤发生进展PDAC或IPMN。

5。病理IPMN

IPMN主要发生Wirsung的管道(WD),但也可能出现在圣托里尼岛的管道(SD) [61年,62年]。在大多数患者,病灶位于胰头,但肿瘤包括身体或尾巴并不少见8]。参与的整个胰腺肿瘤已报告发生在20%的情况下(46]。

通常,病理学是一个扩张的或cystically胰管扩张段,与乳头状生长30.)(图1)。在很大程度上,肿瘤病理上类似于结肠绒毛状腺瘤,肿瘤上皮增长突出的内腔管(图2)。通常进展细胞学的衬里上皮异型性。一些研究观察乳头状增长(导管内腺瘤)在部分情况下(4 14例检查的一项研究[5])。由于内在的本质的胰腺导管口径小,阻挠和扩张在大多数情况下是不可避免的。在一个族群,与著名的囊性扩张,腔的乳头状病变可能成为不显眼的由于暴露在管腔内的压力增加。此外,妨碍周围的管道也会引起纤维化萎缩nontumor薄壁组织(4]。因此,显微镜下,胰腺实质接近扩张导管通常显示轻度至中度纤维化和腺泡萎缩的典型阻塞性慢性胰腺炎(图3)。一些肿瘤最终进展入侵到牙龈基质,形成一个浸润性癌(图4)。偶尔,焦广泛钙化可能导致变化的所谓钙化阻塞性胰腺炎(63年),但钙化通常不涉及肿瘤本身。

IPMN可能多焦点的,同步或metachronous [64年]。其中多数病例的分支管类型(见下文)和展览gastric-foveolar上皮。通常都是独立的基因改变在多个相同的胰腺病变,包括k -突变,和LOH配置文件(64年]。

5.1。主要管道和BD-IPMN(或侧支(某人)IPMN)

IPMNs可以放置到一个基于段的两种主要类型的导管系统它们源自:主要管(MD) -IPMN和分支导管(BD) -IPMN [65年)(图5)。后者也指定侧枝(某人)-IPMN一些调查人员。一些肿瘤可以涉及,因此都是指定的混合类型。总的来说,BD-IPMNs构成约30 - 39%的所有IPMNs (65年,66年]。在44例的研究,几乎所有BD-IPMNs位于胰头,而33%的主要管病例涉及的尾巴或身体65年]。除了独特的解剖位置在胰腺中,这两种类型的肿瘤也不同于彼此在疾病进展的风险,和病理学。典型MD-IPMN表现为结节或肿块在扩张导管或囊肿(图1)。相比之下,许多BD-IPMNs但,缺乏结节形成,通常含有浓缩的黏液物质(数字5和6)。在相反其名,乳头状组件通常不是一个病变在BD-IPMN(图的一部分6)。大多数分支管肿瘤没有或低度发育不良,也很少与焦高档发育不良(CIS)。一项研究显示,15%的癌原位在BD-IPMNs [65年]。主要管道IPMN 37%包含一个浸润性癌65年]。

5.2。组织学亚型和等级的发育不良

组织学检查IPMN展品几种类型的上皮细胞之一,即胃小凹的,肠道,pancreatobiliary, oncocytic [67年,68年],tubulopapillary [69年)(图7)。上皮的主要组件是用于肿瘤分配给相应的histomorphologic亚型。因此,常见肠道或pancreatobiliary亚型与焦混合孔穴的上皮细胞。类似于结肠tubulovillous腺瘤,肠道类型的特点是高和细长的柱状上皮细胞细胞核,杯状细胞(图7 (b))。pancreatobiliary类型的特征是形成树枝状乳头状突起排列由立方形的细胞类似的胆道乳头状肿瘤(图7 (c))。焦筛状变化可能是突出。巧合的是,这些细胞学的特性也与形态学用于分级发育异常有关。因此,孔穴的亚型病变通常没有或很少发育不良,上皮细胞表现出丰富的细胞质和小基底核(图7(一))。肠道亚型病变常常表现出轻度发育不良(图7 (b)),pancreatobiliary亚型,中度到重度发育不良(图7 (c))。在导管内oncocytic乳头状肿瘤,肿瘤细胞的特点是丰满丰富的嗜酸性胞浆,这对线粒体与抗体免疫组织化学染色(70年]。

因此,基于分类肿瘤上皮形态在一定程度上可能有临床意义。一些作者认为组织学亚型是第二个最重要的预测生存,后分期(68年]。在这个多中心的分析,283手术切除IPMNs,发现患者的生存曲线(kaplan meier)在5和10年都.937 gastric-type;0.888和0.685为肠道类型;oncocytic-type 0.839和0.734;0.52和待定pancreatobiliary类型(病例数不足)。

偶尔,独立或与一个典型的胃类型IPMN幽门gland-type损伤发生时,由一些(指定的导管内管状腺瘤71年- - - - - -73年)(图7 (d))。肿瘤组织学和免疫组织化学,这类似于幽门腺瘤的胆囊。但他们否则IPMN显示相似的特性,除了缺乏突出的乳头状结构。然而,如上所述,失去乳头状突起IPMN并不少见,不应该考虑这些病变作为一个单独的实体。另外,这种类型的肿瘤的可能被视为一个变体IPMN孔穴的类型。在作者的经验,焦幽门腺组件不是非同寻常的出现在一个典型的胃小凹的亚型IPMN(图8)。此外,一致nondysplastic产权,细胞不会显示核为p53免疫染色,或损失DPC4的72年]。他人已经使用“导管内tubulopapillary肿瘤”这个词来形容的情况下导管内肿瘤的特点是固体,没有明显的粘蛋白(69年]。然而,所有情况下都表现出积极的MUC1应用,支持这种损伤的粘蛋白的性质。也许是合理的考虑IPMN的另一种形态变异,而不是一个独立的疾病,尽管大多数病变特点是高档发育不良。

感兴趣的是,胃foveolar-type IPMNs经常被发现在BD-IPMN(98%),而肠道类型通常在主要管IPMN(73%)在一项研究中所示(74年]。此外,肠道类型也更频繁地与严重的萎缩和纤维化与粘液湖周围的薄壁组织的形成。在这个研究中,23%的肠道病变类型与浸润性癌,只有2%的胃型浸润性导管癌(74年]。

发病机理导致不同的组织学亚型是未知的。有人猜测,这些亚型代表独特的肿瘤发生[通路45,75年]。然而,也有可能他们只是代表一个动态化生的过程起始IPMN肿瘤发生后,由于独特的这些肿瘤的位置和空间约束。如前所述,它常常可以发现混合在同一个IPMN组织学组件,代表不同分化(图8)。但总的来说,没有足够的数据来支持其中的一个猜测。作为一个最知名的病理现象,肠上皮化生通常伴有慢性胃肠道粘膜炎症损伤,是在远端食管(巴雷特食管),胃(萎缩性胃炎,幽门螺旋杆菌胃炎,或严重萎缩由于慢性移植物抗宿主病)。同样,消化性十二指肠损伤常伴有胃小凹的化生。小肠狭窄、慢性溃疡是导致胃幽门腺化生,比如在克罗恩氏肠炎。也许一些IPMNs达到一定规模,导致慢性梗阻,增加管腔内的压力和上皮损伤发起组织转化的过程,肠或胃小凹的类型。相比之下,结肠腺瘤,小管状或绒毛状腺瘤,很少接受化生的变化,或许是由于他们享受更大的腔的空间。假设之外,当前观测并指向一个宽松的组织学亚型之间的联系和程度的发育不良,如前所述。

有趣的是,最近的研究已经开始显示,IPMN展览的组织学亚型分子通路的变化。例如,胃亚型有更高频率的KRAS突变与肠道亚型(82%和27%),和较低的发病率SMAD1/5/8磷酸化(27%比82%)(75年]。tubulopapillary类型展品更高频率的PIK3CA基因突变和一种蛋白激酶磷酸化45),相比其他亚型。然而,进一步的研究更具包容性的数量和类型的情况下,需要更系统,之后才能得出结论。

5.3。浸润性癌起源于IPMN

一些调查人员估计,15 - 40%的病例IPMN与入侵相关的演示(4,8,33]。在切除标本进行IPMN的术前诊断,19 - 24%包含一个侵入性组件(33,76年,77年]。另一项研究涉及136例胰腺切除术IPMN表明,38%病例有侵入性组件(78年]。淋巴结转移已被确定在20% (33)到54% (78年)的情况下入侵组件。有关的一些因素在切除IPMNs入侵组件包括较大的肿瘤大小和总管参与(6]。

在IPMN浸润性癌发展时,可能遇到两个主要组织学类型之一,即胶体癌(图9),或者管状腺癌(图4),后者通常是不可区分的导管腺癌产生的病人没有IPMN。胶质癌也是指定的粘液noncystic癌,已经被一些作者提出更普遍的类型与IPMN [5]。然而,其他系统性的研究提出了一个更高频率的管状癌比胶质癌(79年]。其他类型,比如oncocytic类型,也曾见过(80年]。这个研究包括61年晚些时候IPMN-associated浸润性癌通常管状型62%,26%胶体,oncocytic在12%的情况下(80年),使管状类型最常见的类型。

一类微创IPMN被描述在日本分类而不是世卫组织分类。最近的一项研究试图更好地定义诊断标准表明,病例分为微创相同结果的非侵入性情况下(81年),提高问题如果这些代表真正的入侵从生物学的观点。列出的诊断标准相当繁琐和糟糕的定义,使再现性具有挑战性。例如,粘液狂喜和导管扩张微创治疗。但这更有可能的结果影响的高造成的阻塞管腔内的压力,类似于在阑尾的粘液性囊腺瘤(82年]。“客观”的标准之一是入侵不到5毫米(81年),但没有一个明确的形态定义描述的人物,和一些病变称为入侵似乎被IPMN支流微胆管的直接参与。因此,看来这一类引入我们的诊断实践目前缺乏足够的科学支持,可能会导致更多的不必要的复杂性在临床管理。因此,使用这个术语应该气馁,直到获得更多的证据来支持其意义和目标识别。

5.4。并发胰腺内分泌肿瘤

偶尔一个胰腺内分泌肿瘤(PET)和IPMN可能的确定,从胰腺切除宠物或IPMN。在一个报告中,103例中6宠物IPMN [83年),频率为5%。之前的意义这一现象目前待定,额外的数据变得可用。

5.5。免疫组织化学

自然,所有IPMN亚型的上皮细胞染色阳性pan-cytokeratins免疫组织化学。然而,根据组织学亚型,独特的剖面为特定的细胞角蛋白和mucin-protein标记观察到在单独的肿瘤。总的来说,大多数粘液化生的病变MUC1表达(84年),包括胰腺上皮内肿瘤(PanIN)和IPMN [85年]。除了肠道类型,IPMNs CDX2通常是负面的,CD10, CK20 [86年]。Gastric-type IPMNs展览MUC5AC的表达,但表达MUC6是可变的87年]。MUC1 pancreatobiliary类型病变是积极的,弱,但扩散MUC6阳性。肠道病变类型一致CDX2阳性,MUC2,但是也有部分肿物MUC5AC表达。oncocytic病变主要是表达MUC1和MUC6 [87年]。应该注意,分散的杯状细胞中可以看到许多IPMN nonintestinal亚型的,因此会使肿瘤局部MUC2阳性,CDX2, CK20。绝大多数的浸润性导管内乳头状粘液性癌结构(IPMC)和导管腺癌表达MUC1在86%和100%的情况下,分别支持认为pancreatobiliary类型转换为恶性病变有更大的风险。胶质癌表达了肠胃型标记(MUC2)。胃类型标记更频繁地出现在非侵入性肿瘤(33,88年),相应降低的速度发育不良与后者相关联。

对于肠道类型,表达式intestine-specific标记的另一个标志,liver-intestine钙粘蛋白(李钙粘蛋白)是增加这两种免疫组织化学,在mRNA水平。似乎与CDX2的表达水平和程度呈现出逐渐增加如果发育不良(89年]。疫源地的严重发育不良或浸润性癌,异常核染色p53是常见的30.,90年),如上所述。类似地,可以通过疣状增生性活动增加PCNA在这些焦点和ki - 67 (30.,90年,91年]。似乎有逐渐增加ki - 67指数据的品位在IPMN发育不良(90年]。

通过分析使用定量rt - pcr microdissected肿瘤细胞,增加表达S100A2在侵入性胰腺腺癌,与IPMN [92年]。但S100A1表达的增加和S100P观察PDAC和IPMN [93年,94年]。

损失的表达式在IPMN claudin-1和claudin-4报告和癌95年]。同时,22%的IPMN研究88例(19)显示亏损染色SOX17 [57]。这些污渍没有检查的诊断价值。

由于与FAP,某些情况下IPMN可以对β-连环蛋白异常核染色,有时并发APC蛋白的损失(16]。

一些免疫组织化学(包含IHC)也被检查的价值目标识别恶性病变。例如,Plec-1发现积极的在26个31恶性IPMN(优质发育不良或入侵)但在6良性IPMN [196年]。

CD133表达通常是泡心地区和intralobular管细胞,以及导管腺癌,但消极IPMN或IPMN-associated癌的细胞。尽管S100A4 [97年]和S100A6 [98年)被发现显示胰腺腺癌中表达增加,这对IPMN并非如此。MSX2一直建议的表达是恶性肿瘤的一个独立预测因素IPMN [99年]。KOC的表达在细胞学可能价值的马克PDAC,如果使用3 +染色强度在75%以上的细胞为截止One hundred.]。

作为评估入侵可能是一个挑战,应用某些基底膜组件已经被研究。IV型胶原蛋白α链可能会丢失与入侵(101年]。然而,由于不同的α链的复杂组合,染色可能需要为每个类型的α链,呈现这个不切实际的标志。

5.6。IPMN和PanIN之间的区别

胰腺上皮内瘤(PanIN)定义了一个新创导管上皮肿瘤的转换,通常开始时焦粘液化生。病变被认为接受逐步发展从没有或很少发育不良(PanIN 1)到中度发育不良(PanIN 2)和严重发育不良或癌原位(PanIN 3)。从本质上讲,这些表示病变小小叶间导管,不形成宏观上可识别的损伤(图10)。他们是否在生理上真正有别于早期分支管IPMN辩论。因为他们经常与浸润性导管癌有关,它是实际考虑他们作为一个单独的癌变前的疾病。

在大多数情况下,分离PanIN和IPMN似乎简单,通过定义前不是临床和放射学证据,也没有宏观上可识别的损伤。他们是公认的微观异常期间检查切除标本。然而,有大量重叠的形态学和分子异常小IPMN和PanIN之间。两者之间的区别可能会比较困难。这种区别的任意性质所见interobserver变异研究参与专家胰腺病理学家来自欧洲、日本和美国,频繁的分歧显示其中[102年]。

标准定义的一致协议规定病变直径小于0.5厘米分为PanIN [103年]。尽管其生物基础还有待确定,这种地貌形态示量标准似乎明显改善interobserver协议(102年]。如果没有其他目的,区分这两种病变更一致和“客观”的方式将有助于使未来更相关的比较研究和结论更接近真理的生物。然而,应该注意的是,当使用这个直径0.5厘米的规则时,相邻IPMN病变不应该存在,因为后者可能涉及小的分支管,模仿PanIN病灶。

一个论点可以IPMN PanIN可能是生物相关流程,但涉及管道系统的不同区域。也有可能至少部分IPMNs代表PanIN涉及更大的管道。生物,没有理由PanIN不能出现在管道系统的任何地方,包括主要的管道。因此,只有逻辑,他们可能作为IPMN前体,因此一些形态区别是后者。这可能解释了重叠的分子通路异常发现这两种病变之间。另外,IPMN本身可能是一个不同的组肿瘤,起源于不同的路径(例如,肠和pancreatobiliary)提出了一些研究[74年,75年,87年,89年]。这可能部分解释了不一致的结果在IPMN病变检查当分子事件。因此,未来的研究IPMN病机应单独病变不同histomorphologic类型。将所有IPMN病变研究结果数据,很难(如果不是不可能的话)来解释。

除了PanIN 1病变,萎缩性焦点的常见表现,包括区域相邻IPMN,真正的并发PanIN和IPMN是罕见的。大多数这些代表直接扩展IPMN小微胆管。一个任意的方法被一些作者(37]分离PanIN IPMN的要求是一个扩展的最小距离IPMN 5毫米的。PanIN病变中发现胰腺切除IPMN显示蛋白表达与肿瘤发生有关,在相似的方式参与传统导管癌,可以独立于IPMN [37]。p16INK4A分子和p53免疫组织化学染色模式的另一个研究表明,失去p16INK4A分子p53的表达或超表达更频繁地出现在PanIN 3比IPMN严重发育不良(104年]。

5.7。区别粘液性囊性肿瘤(m cn)

粘液性囊性肿瘤是由独特的组织学上有别于IPMN的间质成分,“卵巢间质型,”周围囊肿(图11)。IPMN相比,m cn发生在一个年轻的年龄组(IPMN平均年龄55岁和66)。很多情况下的粘液性囊腺癌通常被认为来自于这种类型的肿瘤,可能浸润性癌起源于IPMN表示。按严格的组织学分类标准,是极其罕见的m cn发展浸润性癌(John Hart,个人通信)。一项研究报道,1 m cn的7例有浸润性癌(105年]。然而,它并不完全清楚从本文从m cn如果这真的发生,其中的1 7肿瘤表现出与主胰管和作者沟通没有进一步指定。另一项研究调查了156例m cn,发现入侵物种(1.3%106年]。这些可能解释的总体存活率与m cn, 99.9%在10年内(106年]。

6。自然历史的IPMN

此前的报道暗示IPMN基本良好的临床过程,甚至在那些癌原位(107年]。然而,最终建立了IPMN和浸润性癌之间的联系。成像研究患者的PDAC没有PDAC肾质量(例如,MRI)显示较高的IPMN在前(分别为7.3%和1.1%,与IPMN网站远离PDAC) (108年),这表明因果关系PDAC IPMN和某些情况下。IPMN切除的标本中,一些早期的报告显示53%的病例的浸润性癌(109年),速度远高于在最近一系列的20 - 30% (110年]。这可能是因为增加了检测IPMNs导致更多病例切除在早期阶段。相反,当胰腺切除的胰腺导管癌(PDAC)检查,10%被发现含有IPMN [111年]。

浸润性癌也可能为IPMN开发部分胰腺切除术后的残余。这可能是有关multicentricity IPMN,导致神秘病变离开后的残留胰腺部分切除(112年]。主要管道(MD) -IPMN壁画结节不到10毫米或无结节,与消极的细胞学,10%将在长期跟踪发达浸润性癌(平均70个月)113年]。在某些情况下,发展为癌可能是极其缓慢的。一份报告描述了一个病人接受了切除27年IPMN初步诊断后,没有不良事件(114年]。

一般来说,BD-IPMNs公平比IPMNs MD -或混合类型,尤其是BD-IPMNs没有症状(65年,110年,115年,116年]。BD-IPMN患者侵袭性癌发展的速度是1.9 - 5.4%之间的长期跟踪研究(116年- - - - - -121年]。另一个60 BD-IPMN患者的随访研究显示5年6.9%的速度发展PDAC [122年]。恶性进展更与年龄密切相关(70岁以上)和女性(121年]。观察发生的恶性肿瘤要快得多(50% 2年内)如果pancreatitis-like症状出现或所涉及的主要管道(123年]。其他人发现缺乏大型系列中后续的浸润性癌(115年,124年]。举个例子,在131年的一项研究多病灶的患者BD-IPMN保守管理,期间没有发现浸润性癌之间的后续12 - 127个月(124年]。

BD-IPMN患者100年的后续,壁画结节开发和达到1厘米每年在0.62%的情况下(125年]。在5壁画结节的患者1厘米,一被发现恶性肿瘤切除。因此,安全跟踪病人BD-IPMN没有壁画结节,结节或小于1厘米,没有手术(120年,125年,126年]。

罕见的病例报告建议IPMN之间的可能关系,pseudomyxoma peritonei (PMP) [127年]。在这种情况下,网膜的PMP与腺癌组织学检查,但是没有一个主要癌识别,除了与壁画IPMN结节。

总之,浸润性癌可以关联到IPMN几种方法之一。首先,IPMN可以从焦发育不良侵袭性疾病进展。第二,正如前面提到的,总有后续恶性肿瘤的风险如果IPMN执行部分胰腺切除术,由于multifocality IPMN,尽管额外的放射检查或临床疾病病灶没有明显的部分胰腺切除术。从残余癌可以开发从这些识别IPMN病变胰腺组织。最后,也有可能IPMN可能是一个标记为“不稳定”整个导管系统的粘膜,有恶性转化的风险更高(场效应)。这个场景可能占PDAC远离IPMN,或在残留胰腺随后PDAC发展。多病灶的不连续的网站发现发育异常建议这种场效应的可能性。

7所示。临床结果和浸润性癌的危险因素

当案件与非侵入式和侵入性IPMN评估在一起,整个5年存活率是65%左右128年]。然而,IPMN没有侵入性组件进行良好的预后(4,7,33,46,129年与94 - 100%),生存在一些研究(5,7,30.,42,66年,130年,131年),这种情况下有一个非常低的复发率(1.3%129年)< 8% (132年]),而那些侵入性疾病(50 - 65%)132年]。较低的5年生存率为77%的无创性IPMN也被报道在个人研究[78年]。在一项研究中140例严格限制主要管道IPMN, 100%的5 - 10年生存在案件没有浸润性癌(130年),与之相比,60%和50%的浸润性癌(42%的病例)。随后在残留胰腺发生复发8例,从无损情况下只有1。这是由CT扫描发现最初的切除术后5年。一个完成胰腺切除术发现癌原位在远端胰腺。

在IPMN入侵组件标识时,病人的生存是更糟33,129年),报道的5年生存率为24% (42),31% (131年),60% (130年]。许多因素可能占之间的差异研究,如成分在不同阶段的肿瘤的病例,病例的比例与胶质癌和传统管癌。案例系列更高比例的胶质癌会相对更好的预后,为这种类型的肿瘤是不那么咄咄逼人79年,133年]。偶尔,执行切除术的术前诊断PDAC,但在随后的病理检查,临床上隐性BD-IPMN识别领域的浸润性癌或者紧密相邻。一些研究案例可能包括诸如传统PDACs,因此不包括IPMN-associated癌。

即使存在浸润性癌,患者IPMN似乎相对更好的预后比那些传统的PDAC [111年,134年- - - - - -136年]。IPMN-associated入侵腺癌的切除后5年生存率在另一项研究报道在40%和60%之间(111年]。生存中值是21个月IPMN-associated PDAC浸润性癌和14个月。然而,更有利的生存似乎并不源于基本的生物学差异。IPMN-associated诊断侵袭性癌通常在早期阶段(137年]。发现一个全面single-institutional 1260连续切除术的研究表明,IPMN-associated癌发病率较低的相关先进的T台,淋巴结转移、肿瘤分化差、攻击性的或其他特性(lymphovascular入侵,围神经的入侵,积极利润率),相比传统的PDAC [111年]。如果其中的一个不利因素存在,结果没有显著差异(111年]。

在一篇出色的control-matched案例研究(79年),它是发现,尽管总体IPMN情况下有一个更好的5年存活率,IPMN-associated管癌病例显示没有明显的生存优势相比传统PDAC阶段的阶段。当node-positive病例比较,之间没有差异生存IPMN-associated浸润性癌和传统PDAC [136年]。其他显示缺乏生存node-positive患者两组之间的差异(138年]。在一项研究中,平均随访25.6个月(范围3 - 123个月),所有病例与侵入性组件局部复发或在远程站点(肝、淋巴结、腹膜)。没有不浸润性癌患者复发。

因此,而不是给所有患者IPMN-associated浸润性癌的虚假的希望更好的预后,应特别概念肿瘤组织学类型。胶质癌患者公平更好比那些管类型癌(79年,133年]。

7.1。恶性肿瘤的术前诊断和评估

术前,入侵IPMN可以很难预测4,9,66年,76年]。结合临床特征、腹部CT,内镜逆行胰胆管造影和欧盟评估76年,139年,140年)需要在许多情况下,虽然有些还提倡细胞学的价值评估(141年,142年]。

放射影像分析包括充当CT (143年)和MRI是重要的识别的一些特性与IPMN恶性肿瘤的风险增加有关。性能比较研究国际共识指南和18-fluorodeoxyglucose (FDG) PET显示,虽然前者更敏感,后者是更准确的检测恶性特征IPMN [139年]。当前数据的支持,FDG PET / CT可能提供附加值也为此充当CT (143年]。恶性肿瘤相关的一些特性,可以评估术前主要包括导管扩张与直径10毫米或更大,壁结节。后者的发病率明显高于癌(86%)比那些没有(37%)(66年,144年- - - - - -146年]。必须强调,尽管术前诊断成像精度的提高,大部分情况下会改变切除标本的病理检查诊断(147年]。

其他因素被认为是重要的在这方面包括胰管6.5毫米的大小(148年)或更多(144年),血清糖类抗原(CA)波水平(148年- - - - - -150年),而血清CEA水平(145年,149年,150年]。另一项研究并没有证实CA19-9[的价值145年]。CEA水平高于110 ng / mL被证明是高度恶性肿瘤的预测(145年]。此外,壁结节的大小也存在相关的侵入性组件(150年]。

评分系统已开发援助在预测恶性肿瘤术前64切除病例分析的基础上148年]。在这个模式中,胰管的大小=或> 6.5毫米,血清糖类抗原(CA)波=或> 35 U /毫升拿下3分,主要管类型拿下2分,和扩展乳头,黄疸、糖尿病和肿瘤大小> = 42毫米得分1分。有一个恶性肿瘤3或更高点的准确性(90.6%148年]。使用图像的组合研究标准化指南术前评估,Paye等人发现恶性转化可以检测的敏感性为67%,特异性为95% (76年]。

基于EUS-guided胰腺癌的回顾性研究细针穿刺活检(FNAB)组织学相关,它是指出,坏死的识别与浸润性癌(151年]。虽然一些研究得出的结论是,在大多数情况下细胞学的评价没有提供附加值的放射评估(145年),否则别人总结,尤其是BD-IPMN [142年]。然而,在这方面有很多陷阱和极端谨慎应该行使,胰腺炎的存在或附近PanIN更高年级会导致错误的诊断发育不良或浸润性癌152年]。

国际共识指南)和其他几个标准被开发来帮助切除术在临床决策。这些共识指南对恶性肿瘤的预测被证明是敏感的。然而,特异性是次优153年,154年]。

总的来说,BD-IPMNs显示不那么咄咄逼人病理特征(65年]。小BD-IPMN(小于30毫米)没有壁画结节大多是良性的(66年,77年,140年,154年]。当前建议切除BD-IPMN包括囊肿大小≥30毫米,壁结节144年]。肿瘤大小小于30毫米没有症状或壁结节,病人可以安全地之后(115年,155年]。一些令人担忧的特性也保证切除肿瘤不到30毫米,包括壁画结节、囊肿壁厚> 2毫米,分支导管直径> 3毫米,或与主胰管参与(146年,156年]。此外,壁画结节> 5毫米和CEA水平在胰液> 30 ng / mL是高度相关的恶性肿瘤(157年]。

7.2。囊肿液分析

分子分析化学、免疫学或囊性流体FNA)已经被一些组织中获得的术前评估,促进炎症和IPMN之间鉴别诊断(158年,159年),或良性和恶性病变160年]。

使用多路复用炎性介质蛋白(IMP)针对微阵列,李等人表明,集落刺激因子(gm - csf)和肝细胞生长因子(HGF)检测是高度相关的炎性囊肿(159年]。正如前面所讨论的那样,CEA的水平(157年)、CA19.9 CA72.4被证明是良性和恶性IPMN之间明显不同160年]。S100A11和S100P发现增加组织或囊肿液PDAC和IPMN93年,94年]。

测量嘘的mRNA表达胰液可能有助于区分IPMN和慢性胰腺炎,但不能用来区分PDAC IPMN (51]。纯胰液通过rt - pcr Mesothelin mRNA水平被发现在21胰脏癌11例(52%),11 IPMNs 5例(45%),3(14%)与慢性胰腺炎(22158年]。Mesothelin表达式的胰液中首次发现约45%的导管癌或IPMN,但14%的慢性胰腺炎mRNA (rt - pcr) (158年]。囊液前列腺素E2 (PGE2)的增加水平等级的发育不良,所提出的一项研究[161年]。

应该注意的是,目前还没有被广泛接受的模式建立的囊肿液分析。许多发表的化验需要独立验证,需要开发和标准化的参考价值,才可以被广泛接受的临床意义。

8。治疗

治疗治疗IPMN可以通过切除,虽然小而无症状患者IPMN没有某些风险因素可以密切关注,周期性的成像研究。不同的切除方法执行取决于肿瘤的位置和大小和其他临床特征。这些包括全胰切除术、胰十二指肠远端胰腺切除术(162年,163年),中央胰腺切除术,摘出术,middle-segment-preserving胰腺切除术(164年]。

程序执行的最常见的胰十二指肠(惠普尔)和远端胰腺切除术有或没有脾切除术。全胰腺切除术进行了大规模的参与或疾病复发病例残留胰腺(165年]。尽管这完全消除疾病复发的机会,重要的并发症,包括感染、血糖过低的攻击,严重的糖尿病,脂肪肝,经常发生(165年]。执行内侧胰腺切除术保留内分泌功能的目的,正确的遗迹是缝合和左残余胃空肠的循环或网状。然而,胰瘘形成的相关风险很高(30%)(166年]。很少,浸润性癌可能发生从一种以前未被认识的IPMN和涉及网状胃,防止早期检测(作者的观察)。新方法的功能保留,微创已经尝试了一些小型BD-IPMN,如腹腔镜单个的分支切除术(167年]。

为贫穷的病人手术候选人,光动力疗法(PDT)通过内镜逆行胰胆管造影尝试了消融的主要管道IPMN [168年),具有良好的耐受性和缓解症状。转移性癌发生两年后在这个病人168年]。

BD-IPMN应用指南的成就大于30毫米和那些小于30毫米,但令人担忧的特性,所有的高危病变会被切除和低风险的未行者病变都将病变(没有优质发育不良或入侵)169年]。然而,这条指导原则的阳性预测值为21.7%,导致许多低风险的情况下被切除(169年]。正如前面提到的,令人担忧的特性包括壁画结节、囊肿壁厚> 2毫米,BD > 3厘米,直径或主胰管的参与156年]。长期频繁后续超声用于病变显示低风险特性,基于规模、增长速度、最没有显著变化,少数病例后续手术(170年]。

因为很多情况下可能并发或后续多病灶的疾病,终身监测是保证部分胰腺切除术后(64年]。IPMN没有入侵,10%可能部分胰腺切除术后复发,也没有全胰腺切除术后复发(131年]。负切除利润率,因此,即使对IPMN小心长期监测是必要的131年]。

对于侵袭性癌的IPMN,辅助治疗提供给一些病人,但明显的好处还有待建立。生存中值node-positive或淋巴结阴性病例并没有提高辅助治疗在一项研究[171年]。re-resection却显示良好的结果复发癌残留胰腺。

8.1。术中优势地位

而术中冰冻切片是有用的在确保清晰的余地IPMN没有侵入性组件(134年),复发是恒定在浸润性癌的情况下(10例)无论边缘地位76年]。术中冰冻切片的价值利润因此争议,即使是一个清晰的边缘完全不排除复发。似乎更关键执行广泛的抽样的标本病理检查排除任何入侵的焦点,和边缘地位只有当只有IPMN至关重要。尽管一些研究并得出结论,IPMNs没有入侵冰冻切片为负利润是有益的134年),排除入侵组件只能实现广泛的组织学评估后永久部分,从而击败的目的。如果冰冻切片确实执行,确定重大病变(主要管发育不良)通常会导致延长切除术(172年]。

9。IPMN的胆管

肿瘤类似IPMN已经出现在胆管173年),导致腹痛和急性胆管炎。现有的证据似乎支持这一概念,胆道乳头状肿瘤与IPMN[分享许多生物学和形态学相似之处174年),因此不是一个根本不同”的物种。“与普通假设这些肿瘤源于胆道上皮,很多情况下胆管乳头状肿瘤的展览MUC2的表达,CDX2,和细胞角蛋白20 (174年),他们也可以拥有本文,胃和肠道亚型。显然,进一步的研究需要大量的情况下,更好的理解这些肿瘤。

10。总结

导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)作为临床病理的实体包含一系列的胰腺导管的良性囊性肿瘤。这些肿瘤发展为浸润性癌。解剖类型主要有两种,即总管IPMN duct-IPMN和分支,由所涉及的管道系统。几个histomorphologic变种(或亚型)是公认的,尽管这个“图表类型”的临床意义并不明确。多数无症状branch-duct (BD) -IPMNs可以安全地随访,治疗切除时所需的总管-IPMNs (MD)。尽管粘液类型癌起源于IPMNs不那么咄咄逼人,癌通常管状类型的行为与传统的胰腺导管腺癌。

缩写

全息:	比较基因组杂交
DMBT1:	恶性脑瘤1中删除
歧视:	部分等位基因丢失
FAP:	家族性腺瘤息肉病
IPMN:	导管内乳头状粘液性肿瘤
IPMT:	导管内乳头状粘液性肿瘤
m cn:	粘液性囊性肿瘤
PanIN:	胰腺上皮内瘤变
PDAC:	胰腺导管腺癌
PIK3CA:	Phosphoinositide-3-kinase catalytic-alpha
睡衣:	Peutz-Jeghers综合症
TGM2:	组织转谷氨酰胺酶2。

承认

作者感谢Drs。翰林王、赵Lei阅读本文并提供宝贵的批评和建议。

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