文摘
条件性恐惧中扮演着重要角色在焦虑症和抑郁症和其他神经精神疾病。了解神经调质驱动相关的学习和记忆过程,包括记忆的巩固,检索/表达式,和灭绝(回忆),是至关重要的(脆弱)的个体差异的理解这些疾病及其治疗。人类和啮齿动物的研究我一起回顾在这里透露,在别人,急性选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗促进恐惧条件反射,减少上下文恐惧,并增加暗示恐惧,慢性SSRI治疗减少了上下文和暗示恐惧,51受体抑制上下文的获取和表达恐惧,52受体促进整合的暗示和上下文恐惧,5的失活2摄氏度受体促进暗示恐惧记忆的检索,53受体介导的恐惧,基因诱导增加5 -羟色胺水平与恐惧条件反射,增加有关受损暗示恐惧灭绝,灭绝或受损的回忆,基因诱导5 -损耗增加恐惧条件反射和上下文。提出了几种解释调和看似矛盾的血清素水平之间的关系和条件性恐惧。
1。介绍
持久性的条件性恐惧是一个核心的过程发展的创伤后应激障碍(PTSD)以及其他焦虑性障碍和抑郁1]。占领科学家几十年的一个问题是这一现象,一些人比其他人更容易接触到条件性恐惧反应增加。虽然已经取得了很多的进展在大脑的理解电路与条件性恐惧,触发大脑电路的微分函数的因素仍然相当难以捉摸。这是我的目标强调5 -羟色胺的作用条件恐惧。5 -羟色胺(5 -)是一种古老的分子,可以帮助个人调行为对环境的特定元素,尤其是条件刺激。事实上,它已经表明,杏仁核5 -水平增加回应暗示条件性恐惧,但不是无条件恐惧[2,3),恐惧条件反射和fear-potentiated惊吓增加c-Fos表达式在中缝核4]。然而,有几个条件表达式的过程条件恐惧,恐惧条件反射一样,(重新)合并,表情,灭绝,灭绝恐惧的回忆。作为调节过程的理解影响5 -非常有用,例如,抗抑郁或抗焦虑治疗的时机和个性化的行为认知疗法的发展,我的目标是提供一个概览的人类,尤其是啮齿动物恐惧条件反射研究操纵血清素激活的系统以不同的方式,并提出新的意见5的特定功能。我使用PubMed作为工具来搜索文献,使用关键字“5 -羟色胺”和“恐惧条件反射。”
2。行为措施的条件性恐惧
2.1。恐惧条件反射
通常使用的范式在实验室测量的恐惧调节涉及一个初始的配对中性条件刺激(CS)(例如,光,和/或上下文)和一个凸厌恶无条件刺激(美国)(如电动足底电击或噪音),条件反射性地唤起无条件恐惧反应(一致)(图1)。通过CS-US协会成立,CS获得预测值和抒发条件性恐惧反应(CRs),这表示为增加皮肤电导响应(在所)在人类和条件冻结在啮齿动物的冲击5]。冻结的特点是静止的,没有任何运动除了呼吸,这实际上是相反的足底电击急性的行为反应,跳。然而,鉴于没有逃脱的可能性,不动是一种适应性反应(6]。CS-US协会的收购后,其整合地方恐惧条件反射在第一次3小时后,允许通过一连串的强化记忆痕迹的胞内信号通路(7]。Reexposure CS在没有美国的情况下,这通常是测量24小时空调后,触发记忆检索和允许的测量表达式的条件性恐惧。这个内存检索启动两个潜在的可分离的但相反的过程:重新整合和灭绝。重新整合徒稳定、更新或新信息集成到长期记忆,而灭绝(增加重复无钢筋CS)倾向于削弱原始记忆的表达。越多的冻结的动物表演,恐惧记忆越高,尽管它是行为无法区分这是否反映了增加重塑或弱物种灭绝。重要的是,灭绝不擦掉CR内存但反映了新的学习,CS和安全之间的关联。因此,灭绝条件记忆痕迹与记忆痕迹并存和竞争,这样灭绝的记忆抑制表达CR (8]。除了CS,还reexposure恐惧条件反射发生的背景可以触发条件恐惧的表情。分离两种,从这个角度,进一步,CS-evoked称为恐惧暗示恐惧,context-evoked被指定为恐惧上下文的恐惧。最后,无钢筋CS延迟触发后表示回忆的灭绝的记忆。尽管条件fear-evoked行为和自主响应自适应(即。,normal) components of the animal’s defense mechanisms, they can become maladaptive when they are displayed out of context. For instance, when extinction is delayed upon repeated unreinforced CS presentation or when the recall of the extinction memory is impaired, the individual is at risk for anxiety-related disorders.
2.2。Fear-Potentiated惊吓
条件性恐惧的fear-potentiated惊吓范式措施增加一个简单的振幅反射(应对突然的惊吓反射高强度噪声脉冲)的线索之前与冲击。在人类fear-potentiated惊吓反应是由肌(EMG)录音从眼轮匝肌,和啮齿动物的垂直运动。这种模式提供的优势是它反映的增强而不是抑制持续的行为(9]。然而,在这个范式恐惧的过程(重新)合并,灭绝,灭绝召回相比不太可分离的恐惧条件反射范式。使用这种模式两种类型的威胁反应分离,即相位的短期应对恐惧恐惧线索和持续的长期焦虑引起的环境冲击。后者可能模型预期的焦虑,受损在恐慌症10]。
3所示。背后的神经回路的恐惧
人类的神经影像学研究和啮齿动物侵入性研究表明,前额叶皮层(PFC),海马,杏仁核在恐惧中发挥核心作用调节和灭绝(召回)(图2)。一般来说,杏仁核被认为是参与唤起恐惧和压力反应,(抑制)施加的PFC控制amygdala-mediated防御行为,和海马体信号上下文关联的恐惧。在调节听觉皮层的CS处理(如果它是一个听觉CS)和美国在躯体感觉皮质。这些感觉皮质外侧杏仁核项目(LA),这是一个关键的网站CS-US收敛,联想可塑性,和记忆存储。恐惧条件反射后,拉项目中央杏仁核的核(CeA),而产生的恐惧的反应通过周围灰色(PAG),下丘脑和脑干。在恐惧灭绝腹内侧前额叶皮层(vmPFC)招募了。在啮齿动物,侧前额叶皮层可以分为infralimbic (IL)和prelimbic (PrL)地区发挥相反的角色;而皮层抑制恐惧的表情,PrL皮质促进恐惧的表情。IL皮层发挥其抑制作用通过抑制基底外侧杏仁核(BLA)和插入细胞质量项目CeA。PrL上皮层,在其刺激BLA,东航,从而增强恐惧(例如,11])。海马体进场当上下文恐惧,帮助触发的PFC CS-US记忆的形成(12,13]。综上所述,我们的想法是,在收购灭绝的小说通过hippocampus-vmPFC-BLA交互记忆形成,而合并后,导致hippocampus-dependent vmPFC东航的抑制,防止CR。正是这种机制受损在创伤后应激障碍(14,15]。
恐惧的潜在神经机制强惊吓重叠但有所不同。感觉信息来自听觉神经,耳蜗神经核和腹外侧丘系提供东航的输入。东航,转,项目脑桥的网状结构和多姿多彩脊髓运动神经元产生惊吓反应(16]。然而,这种途径可能导致短期cue-induced恐惧。长期context-induced焦虑,另一方面,可能更加分散,由预测BLA和横向东航的床核条痕terminalis (BNST) [17- - - - - -20.]。假设BNST是涉及长期持续的上下文相关的焦虑对应结果显示上下文中的BNST调节作用[19]。
因为扁桃体,BNST和其他前脑结构控制的中缝核(血清素激活的细胞机构所在地)21),因为5涉及影响和情绪(22),含血清素的药物获得了大量的兴趣压力,恐惧条件反射,和临床研究。
4所示。血清素激活的系统
5 -来源于动物必需氨基酸色氨酸和转换的病原反应酶L-tryptophan-hydroxylase (Tph energy) 5-hydroxytryptophan (5-HTP) [23]。酶5-hydroxy-tryptophan-decarboxylase删除羧基形成最终产品生成5 -。与其他神经递质,5 -运送到附近的小泡水泡神经元的突触前膜的单胺转运体(Vmat)。囊泡与细胞膜融合后,五是释放到突触间隙,可以分散和与受体结合的一个或多个16 5 -受体在哺乳动物大脑已确定:51 1 1 a、1 b, c, d, e, 1 f,5 -2、2、2 c,5 -3、3 b,5 -4,5 -5、5 b,5 -6,5 -7。所有这些受体蛋白结合,除了53、3 bligand-gated受体,离子通道受体(24,25]。在啮齿动物中,突触前51 b受体autoregulates 5 -释放,而在人类51 d受体实现这个目的(25]。突触前51受体位于中缝核和调节羟色胺神经元中缝的射击项目广泛地区大脑和脊髓。的5 -1和5 -1桶像所有其他5 -受体,受体,还发现postsynaptically和调解无数的信号通路。而有17个5 -受体,有一个运输机负责5的再摄取,这称为5运输机(5 - htt基因)26]。退化的大脑中5 -是由单胺氧化酶(MAOA),由此产生的产品是5-hydroxyindoleactic酸(5-HIAA)。总之,血清素激活的系统是由许多不同的组件,可以影响的色氨酸的食物,含血清素的基因的变化,或影响药物合成/降解酶、5 -受体,或5 - htt基因。
5是一个过去的古老的神经递质和涉及许多核心功能。这些包括控制情绪、睡眠、认知功能、学习和记忆、摄食的犒赏的行为。因此毫不奇怪,五是涉及几乎所有的精神和神经系统疾病。尽管经过数十年的研究5 -羟色胺的确切功能尚不清楚。5 -调控是众所周知的感觉信息处理和运动响应,但也许最具挑战性的(也是最相关的)的理解它的作用在情感和认知过程的监管。经典的关于5的功能涉及的厌恶处理(27)和行为抑制(28]。而这些功能可能出现不相关的,他们可以通过考虑和好动机和激活不同,但连接,行为域。即增加厌恶处理(励志域)可能会导致行为抑制(引发性域)29日]。为例,急性色氨酸损耗(ATD),降低中央5的水平,增加惩罚的预测,表明5 -促进反应的抑制惩罚的结果。5-HT-mediated增加抑制厌恶的想法可能允许个人减少有害事件的影响(30.]。进化的,另一种观点是,5 -增加了对环境刺激的敏感性。一个经典的发现是,短期(s)常见的羟色胺转运体基因多态性的等位基因变体(5 - httlpr)(与焦虑性特征31日]。自5 - 5 - htt基因负责再摄取,个人携带s-allele(与降低5 - htt基因转录)可能表现出增加细胞外5水平。然而,证据是缺乏的。正电子发射断层扫描(PET)研究不能揭示出5 - httlpr s - 5 - htt基因中绑定的变化与l基因携带者(32,33];但看到(34],它提高了5 - httlpr影响神经发育的过程。支持这个观点的证据表明,5有至关重要的作用在细胞分裂中,神经元迁移、分化、和突触发生(24,35]。脑功能成像研究确实表明结构和功能的变化,在其他类似于大脑的杏仁核和PFC,表型中发现抑郁症患者(36- - - - - -38]。然而,也缺乏证据表明这种神经发育的观点,这使5 - httlpr效应的解释5水平。尽管5的确切功能尚不完全清楚,很明显,它调节价刺激的影响。
5。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂
选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是众所周知的增加5 -通过抑制5 - htt基因水平。它们用于治疗抑郁症也有已知的抗焦虑的影响39,40]。他们广泛使用是由于,在某种程度上,没有副作用(41]。几种类型的ssri类药物合成,5 - htt基因选择性不同。使用最广泛的(已知)的西酞普兰,酞、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林。临床(抑郁)最初症状恶化,减轻慢性SSRI治疗后出现的抑郁症状只有大约3 - 6星期。解释相关的初始症状的恶化抑制五的激活1在中缝核受体,导致减少羟色胺中缝神经元的放电频率。然而,在终端区域,这将是通过5 - htt基因抑制补偿5水平增加。重复暴露在SSRIs后,这些受体降低,从而导致中缝神经元的抑制解除42]。虽然这个假说受到了多方面的证据支持,也有想法,SSRIs的延迟治疗效果是由于神经可塑性改变,需要时间来发展(43]。
5.1。选择性血清再吸收抑制剂对恐惧条件反射的影响
依据微分的影响急性和慢性SSRI治疗恐惧条件反射是由Burghardt et al。44)发现急性西酞普兰政府增强恐惧条件反射,而慢性治疗(21天)降低收购听觉恐惧条件反射。相比之下,治疗tianeptine(5 -羟色胺再吸收增强剂)没有影响强烈但也降低了收购管理长期时语气调节。也许有一个倒u形的关系5水平和恐惧条件反射,这样低和高5 -水平都降低恐惧条件反射。
Montezinho和同事(45)测试的急性影响大多数选择性五羟色胺再摄取抑制剂,酞,发现收购上下文恐惧条件反射时显著增加药物应用在收购之前。然而,当酞后被应用前CS-US调节调节测试(即。恐惧记忆检索测试),上下文恐惧的表达减少。当管理在记忆的巩固,CS-US后立即采集、酞剂量依赖性增强条件上下文冻结。鉴于酞(剂量影响记忆的巩固)增加海马5 -水平四倍不改变多巴胺和去甲肾上腺素水平(45),有可能增加海马5 -水平促进调节和整合,但受损的检索。另一种可能是与足底电击的急性反应表示为跳跃,这是相反的冰冷的CR动物显示当上下文没有足底电击。可能涉及的5 - CR在收购影响跳,干扰条件冻结反应。
5.2。ssri类药物对条件性恐惧的表情
关于恐惧的表情,以CS或环境暴露在记忆检索测试,发现急性西酞普兰治疗没有改变基线反应但显著增加暗示fear-potentiated惊吓,而急性西酞普兰对持续的影响(context-induced)恐惧是温和的46]。一个不同的模式被发现在西酞普兰长期进行测试。慢性citalopram-treated人体没有不同于安慰剂对照个人基线惊吓和短期fear-potentiated惊吓措施,但显示减少长时间的上下文相关的惊吓增强作用下可预测的(即。,(暗示)条件46,47]。这些结果表明,急性西酞普兰会加剧恐惧的表情,慢性西酞普兰有抗焦虑的作用。此外,数据表明,暗示恐惧和上下文是由不同的神经系统。
在啮齿动物,Muraki和他的同事们48)报道,急性西酞普兰(应用条件后24小时,4小时前测试)显著降低上下文的恐惧。Burghardt et al。49)表明,无毒恐惧条件反射后,一个预试注入SSRI西酞普兰、氟西汀显著增加暗示恐惧。没有效果的抗抑郁药tianeptine(5 -羟色胺再吸收增强剂)(50)或去甲肾上腺素再摄取抑制剂tomoxetine,表明这种影响是特定于选择性血清素再吸收抑制剂。有趣的是,据报道在人类,这两项研究表明,急性SSRI治疗暗示相反的影响和上下文的恐惧。还桥本et al。51的)等。52),而桑托斯et al。53)表明,预试SSRI治疗降低冷冻fear-conditioned上下文。此外,桥本和同事(54)表明,急性西酞普兰挑战减少上下文冻结和重复西酞普兰注入连续7天每天两次减少这种影响。但是,没有观测到上下文冻结在应对慢性氟西汀治疗(3周)55),这也可能被解释成SSRI的类型。尽管如此,似乎有很高的共识,即急性SSRI治疗产生相反的影响暗示和上下文的恐惧。这可能是由于不同的神经开关被这些任务和各自的血清素激活的输入。可能是血清素激活的影响CeA(参与暗示恐惧)和BNST参与上下文(恐惧)不同,虽然没有研究支持这个选项是可用的。也被报道,动物轴承中间缝电解/ NMDA损伤或显微镜下注射5 -1受体激动剂8-OH-DPAT到中缝明显下降时间中值上下文条件冻结,但暗示fear-potentiated惊吓的增加(56]。因为海马体是内向的中位数中缝核和杏仁核中缝背核(57,58),平均中缝失活可能减少hippocampus-dependent上下文信息的检索,而同样的海马抑制杏仁核可能的方式,从而增加amygdala-dependent CS的重塑内存(59]。
5.3。选择性血清再吸收抑制剂对条件性恐惧消退的影响
最后,它已经表明,慢性氟西汀治疗防止再度出现的暗示和上下文冻结时表现为三tone-shock配对后担心灭绝。这表明,慢性氟西汀治疗有利于灭绝记忆抑制活化的原始tone-shock协会(60]。支持灭绝记忆也证明了Karpova et al。(2011)61年)表明,慢性SSRI治疗消除恐惧,但只有当与灭绝培训相结合。这些数据表明,药物治疗和行为认知疗法之间的协同作用是需要消除恐惧记忆,不出现在更新或自发的恢复(61年]。这可能是背后的基本原理,SSRIs只是神经元被激活时有效。ssri类药物,增加细胞外5水平通过抑制5 - htt基因,但如果不释放5 -神经元,这种抑制作用不大。增加细胞外刺激的大脑区域5水平灭绝训练,如BLA,海马体,和IL皮层,导致神经可塑性的变化,这在这项研究反映了青少年perineuronal网状态。这可能导致恐惧记忆消除的。此外,还突触可塑性的变化被发现在外部被膜(61年]。作者得出结论,增加皮质输入和突触可塑性在洛杉矶灭绝可能促进联想的学习在具体电路或抑制恐惧表达式通过招募抑制性中间神经元,东航项目。最后,129 S1 / SvImJ (S1)纯系小鼠应变表现出恐惧过度泛化模棱两可的上下文和线索,受损的背景灭绝,和受损的安全学习,相对于(good-extinguishing) C57BL / 6 j (B6)压力。恐惧过度泛化和受损的灭绝,负面反馈控制的差别有关对这些肾上腺轴,获救的慢性氟西汀治疗(62年]。因为氟西汀规范化S1担心维生素B6水平postextinction检索测试没有生产减少恐惧灭绝培训期间,最有可能是氟西汀有选择地推广灭绝记忆的巩固,而不是收购(62年]。综上所述,有共识,慢性氟西汀治疗会增加恐惧灭绝甚至擦除记忆,但行为以及出现在不同的神经生物学机制研究。
6。5 -受体配体
ssri类药物以及抗焦虑和抗精神病剂施加的影响通过一个或多个5 - 17受体亚型,特别是5 -1,5 -2,5 -3类。这些受体中大量表达,在其他人,杏仁核和海马21,63年),52和5 -3受体激动剂显著增加神经元的放电率和51受体受体激动剂抑制燃烧率(斯坦et al。64年])。这些功能的影响反映在行为层面,如以下所述。
6.1。的影响5 -1受体配体在恐惧条件反射和条件表达式
的5 -1受体是关键的目标含血清素的抗焦虑剂,这功能部分或全部在这个受体受体激动剂(65年]。在这种背景下,Stiedl和同事(66年)表明,突触后51受体调节,上下文恐惧,在调节水平。因此,pretraining intrahippocampal注射8-OH-DPAT造成严重的赤字在上下文的恐惧后,测试24小时培训。Intrahippocampal方式100635 (51拮抗剂)阻塞造成的损伤intrahippocampal但不是皮下8-OH-DPAT,指示的参与extrahippocampal 51受体在恐惧条件反射。这些数据表明,8-OH-DPAT引起的恐惧条件反射的赤字是突触后5的结果1受体激活干扰学习过程操作在收购但不整合。此外,dorsohippocampal 51受体发挥重要但不是独家在边缘电路中的作用促进上下文恐惧条件反射。户籍或和同事(67年]表明,以前接触的成年老鼠,在产后21到25天表现出五个足底电击受损上下文恐惧灭绝,这种效应是通过预处理51受体激动剂tandospirone。可能,这种效应可能归因于一种抑制性影响恐惧条件反射,导致一个更强大的竞争灭绝记忆的影响。
5 -1不仅受体受体激动剂激活突触后51受体的突触前51受体。这种区别是相关的,因为他们有不同的功能调节血清素激活的系统。突触前51作为抑制性受体和受体在中缝核,在那里他们产生抑制血清素激活的神经元的放电频率的影响(68年,69年]。总的来说,研究表明,51受体受体激动剂减少上下文恐惧[70年- - - - - -72年]。阐明这种效果是否由预处理和/或突触后51受体,只要et al。73年]5的效果进行了测试1完全激动剂和选择性突触前51在突触后受体激动剂S15535只有微弱影响51受体的表达上下文的恐惧。发现8-OH-DPAT剂量依赖性受损上下文恐惧记忆的回忆,由S15535模仿到一个较低的程度。较弱的影响S15535相比8-OHDPAT表明,尤其是突触后51受体参与恐惧记忆的回忆。然而,伯雷利公斤(74年5的]表明,刺激1受体在中缝核中值与当地注射8-OH-DPAT之前培训或测试会话进行2到24小时afterconditioning减少上下文冻结,这意味着突触前5的作用1受体是不容忽视的。进一步支持的突触后5的贡献1受体的表达上下文恐惧,据报道,李et al。75年]flesinoxan双边显微镜下注射,另一个选择性5 -1受体激动剂,海马和杏仁核上下文恐惧的表达减少,而注入内侧前额叶皮质没有。此外,flesinoxan注入到中缝背核或中位数中缝核并不影响惊吓势差,而双边flesinoxan注入到东航剂量依赖性阻塞fear-potentiated惊吓反应(76年]。更大贡献的进一步证据后突触前51受体的表达上下文的恐惧来源于一项研究显示,8-OHDPAT注入到中缝核中位数减少上下文没有影响fear-potentiated惊吓恐惧。当8-OHDPAT注入背海马上下文条件冻结和fear-potentiated惊吓减少(77年]。在海马体,51受体激动减少海马CA1锥体神经元的放电(78年),这或许可以解释5的抑制作用1受体激动上下文条件冻结。总之,这些相当一致的研究结果表明,突触后,和一定程度上的突触前,51受体产生抑制作用恐惧条件反射和语境的表达恐惧和fear-potentiated吓了一跳。
5 -1(蚂蚁)受体激动剂不仅调节条件自行冻结,而且调节ssri类药物的影响。因此,共同服用5 -(子)的有效1受体激动剂增强SSRI-induced抑制上下文恐惧的表达(52,72年]。然而,Muraki和他的同事们([48)报道,西酞普兰(应用条件后24小时,4小时前测试)显著降低条件冻结,影响疗效的共同服用5 -1100635年受体拮抗剂的方式,但不是51 b / 1 d拮抗剂GR 127935。这些数据表明,受体封锁促进西酞普兰的抗焦虑效果,符合5的假设1自受体激活对抗SSRI-mediated增加大脑中5的水平。亦然,慢性SSRI预处理增加5的效力1受体激动剂抑制上下文条件冻结(73年]。鉴于慢性SSRI治疗导致脱敏的预处理和突触后51受体(79年),突触后51受体和较小扩展突触前51受体调节的抑制上下文恐惧,这个cross-sensitization表明ssri类药物发挥其对语境的影响主要通过预处理和突触后5 -恐惧1受体。
6.2。的影响5 -2受体配体在条件性恐惧表达和灭绝
在大脑皮层,52受体的过程中扮演着重要的角色在不同的学习和记忆过程,包括情绪记忆。功能,激活5 -2受体增强皮质突触前谷氨酸释放(80年),和人类携带5多态性2受体基因显示合并外显记忆受损(81年]。的5 -2受体也有牵连的恐惧条件反射和灭绝,小张和同事所示(82年]。具体地说,他们表明,52受体激动剂TCB-2(1.0毫克/公斤,i.p。)注入暗示灭绝了灭绝的收购前的恐惧记忆,被推迟了5的管理2受体拮抗剂MDL 11939(0.5毫克/公斤,i.p)。此外,后处理TCB-2增强管理上下文暗示恐惧记忆,而刺激或5的封锁2受体并不影响条件性恐惧记忆的编码和检索。这些数据表明,受体促进暗示恐惧记忆的巩固和灭绝的巩固记忆。然而,52受体基因敲除小鼠并没有显示出恐惧条件反射的变化(83年]。5 -2摄氏度受体,抗抑郁药物的目标(米氮平,agomelatine)和抗精神病药物,也广泛表达于大脑皮层。与5 -2受体,它们位于gaba ergic中间神经元的PFC (84年]。5 -2摄氏度受体可能在负反馈循环涉及互惠gaba ergic和血清素激活的神经元之间的相互作用在这些地区。此外,他们可能减少兴奋性谷氨酸传播,从而反对5的功能2受体。5的参与2摄氏度受体的表达条件恐惧被Burghardt显示et al。49]。他们表明,无毒恐惧条件反射后,一个预试注入ssri类药物西酞普兰、氟西汀显著增加暗示恐惧的表情。这SSRI-induced增强恐惧表情不是被tropisetron, 53受体拮抗剂,但242084年被某人,一个特定的52摄氏度受体拮抗剂。这表明,而激活5 -2受体促进暗示恐惧和灭绝的巩固记忆,5的失活2摄氏度受体促进暗示恐惧记忆的检索。然而,在fear-potentiated惊吓测试某人24204没有影响85年]。可能5的影响2摄氏度配体是任务的依赖。
6.3。的影响5 -3和5 -7受体配体在恐惧条件反射和表达式
此外,据报道,53受体超表达小鼠显示增加上下文恐惧条件反射(86年),但不是暗示恐惧条件反射和上下文和暗示灭绝(87年]。增加上下文恐惧学习也被视为一种趋势在53基因敲除小鼠,显示增加恐惧条件反射一样(88年]。排队,tropisetron联合,选择性5 -3受体拮抗剂,减少恐惧和上下文语境的表达会惊吓(89年,90年]。这些数据表明,53受体是专门参与上下文的恐惧。最后,57基因敲除小鼠被发现显示上下文恐惧调节受损以及减少长期突触可塑性在海马CA1区(91年]。
7所示。羟色胺转运体和单胺氧化酶基因变异
血清素激活的系统也可以影响血清素激活的基因的变化。最广泛的研究5 - httlpr,血清素激活的基因变异是一个43岁的英国石油(bp)插入/缺失多态性在5 - htt基因的启动子区域。低活动s-allelic变体与减少转录的基因比长(l)等位基因以及减少5 - htt基因功能。据推测,这将导致增加细胞外5水平。完善,s-allele与特质焦虑(31日,92年),由于扁桃体过度活跃的应对恐惧面孔的照片(36)和PFC和杏仁核之间的功能分开38]。S-allele运营商也展示一个小海马的体积(93年,94年]。最近,另一个5 - htt基因多态性检测,STPP / rs3813034羟色胺转运体聚腺苷酸化多态性。聚腺苷酸化是一个转录后的修改的3′端记录发生在大多数蛋白质编码mrna和个体之间的不同。STPP / rs3813034羟色胺转运体聚腺苷酸化多态性影响大脑的平衡两种聚腺苷酸化形式(95年),其中G-allele运营商降低5 - htt基因mRNA的一部分包含远端聚腺苷酸化序列,可能5 - htt基因mRNA水平降低(96年]。
MAOA(单胺氧化酶A)负责分解的5 -羟色胺、去甲肾上腺素,多巴胺在较小程度上。串联重复序列多态性的变量数量(MAOA-uVNTR) MAOA基因由低(MAOA-L)和高的基因型(MAOA-H)活动97年]。因此,像5-HTTPR s-allele, MAOA-L变体预计将增加细胞外5水平。此外,MAOA-L运营商显示杏仁核代答,以应对恐惧面孔的照片(98年前额hyporeactivity[],随之而来的98年]。5 - httlpr s-allele,然而,与MAO-L尤其与更高的特质侵略(99年]。
7.1。羟色胺转运体基因变异对恐惧条件反射的影响,表达,灭绝,灭绝的回忆
符合上述5 - httlpr s-allele恐惧电路载体的变化,人们已经发现,s-allele运营商显示增加恐惧条件反射(One hundred.]。5 - httlpr s-allele此外,运营商显示强fear-potentiated惊吓(l基因相比,该101年- - - - - -103年]。然而,s-allele运营商没有赤字的灭绝恐惧抵消后fear-predicting CS (101年]。此外,s-allele主题显示增加观测害怕学习。观察性恐惧条件反射是由社会意味着情感学习的典范。人类和其他灵长类动物可以代理地学会显示害怕最初中性刺激后观察表情的同种的这些中性刺激与冲击。这个过程涉及到杏仁核,像正常的恐惧条件反射104年]。Crisan和同事(105年)报道,s-carriers倾向于显示增强自主反应时观察到一个模型被提交给一个厌恶的事件,知道等待自己相同的治疗,并显示增加自主反应CS +当他们随后被放置在一个类似的情况。最近的一项研究表明,普通STPP / rs3813034多态性相关受损保留灭绝恐惧的记忆和高度焦虑和抑郁症状(106年]。因此,5 - httlpr STPP和多态性的影响看起来类似,但它们影响的独特部分恐惧条件反射/灭绝的过程。在神经层面发现受试者携带短5 - httlpr多态性的等位基因变体显示fear-CS升高引起活动在担心网络(杏仁核,脑岛,丘脑枕叶皮质区)(107年]。此外,最近的神经影像学研究报道,特质焦虑呈正相关,杏仁核的大小反应性恐惧CS (108年]。相比之下,Lonsdorf et al。102年]报道增加惊吓反应s-allele相比纯合子l基因携带者,而没有条件的差异在所出现。
5 - htt基因敲除小鼠和大鼠都接受5 - httlpr s-allele[啮齿动物模型109年,110年)和STPP / rs3813034多态性(106年]。在5 - htt基因敲除老鼠已经发现cue-induced恐惧灭绝是延迟111年,112年]。这是还发现,在5 - htt基因敲除小鼠113年),尽管其他5 - htt基因敲除小鼠研究显示,老鼠不不同cue-induced恐惧灭绝,而是显示受损召回灭绝内存(114年,115年]。与增加暗示条件冻结,没有观察到上下文条件变化冻结在5 - htt基因敲除小鼠116年]。虽然迄今为止的所有研究都表明,暗示条件恐惧是增加5 - htt基因敲除小鼠和大鼠,它是最新的不清楚为什么恐惧灭绝或濒临灭绝记忆影响5 - htt基因敲除在啮齿动物。5 - httlpr和STPP /之间的差异也指出rs3813034效果。可能的解释是物种或毒株特异性效应,或实验程序。
7.2。单胺氧化酶基因变异对恐惧条件反射的影响,表达,灭绝,灭绝的回忆
5 - httlpr s-allele被发现而增强恐惧条件反射和倾向于推迟灭绝,并没有显著的效果被发现的低活性变异MAOA多态性。然而,有一个趋势增加恐惧条件反射,5 - httlpr s-allele[的被发现One hundred.],这是符合的想法都与细胞外5水平增加有关。可能,权力或性别效应是在5 - httlpr和MAOA效果之间的差异,或MAOA对去甲肾上腺素水平的影响干扰增强的恐惧条件反射。
MAOA低活动变体可以模仿MAOA基因敲除小鼠。而MAOA多态性的影响人类的边际,MAOA-deficient老鼠表现出显著增强古典恐惧条件反射,上下文条件冻结,暗示的冻结。然而,没有清晰可见的动物灭绝,灭绝的回忆不是测量(117年]。然而,是基因敲除的影响,与5 - htt基因敲除相比,似乎更分散。或许这可以解释的事实MAOA基因敲除小鼠表现出增加细胞外水平的5 -羟色胺和去甲肾上腺素在额叶皮层117年]。
8。5 -羟色胺耗竭
最后一个方法来研究5 -在恐惧条件反射的作用是5 -损耗。有几个方法可以降低中央5水平。一种方法是急性色氨酸损耗(ATD)。色氨酸的前身是5和必不可少的氨基酸。色氨酸是枯竭的摄入一种氨基酸混合物,不含必需氨基酸,但包括其他大型中性氨基酸(118年]。氨基酸负载的增加肝脏中蛋白质合成,提高运输竞争穿过血脑屏障,与这两个因素减少大脑中色氨酸的可用性。这种方法的优点,尤其是在人类,是影响是可逆的。然而,5 -损耗并不局限于一个特定的大脑区域。5也可以耗尽全身或局部注射的parachlorophenylalanine (pCPA),抑制Tph energy活动(119年),或由当地注入毒素5 7-hydroxytryptamine (5 7-DHT)。这种毒素都是通过5 - htt基因进入细胞和去甲肾上腺素转运体在适当的剂量和选择性地破坏这些神经元(120年]。5时,7-DHT注入心室5 -全球损耗将会耗尽。最后,鉴于羟色胺中缝核神经元的发展引发了一连串的转录因子,基因敲除的一个最重要的,就像Lmx1b(LIM同源框转录因子1β),导致全球5 -损耗(121年,122年]。
8.1。色氨酸的枯竭和5 -合成抑制恐惧的表情
在健康人体,ATD显著增加长期context-potentiated惊吓但没有影响短期fear-potentiated惊吓。当索引context-potentiated开始焦虑,fear-potentiated开始恐惧,这些结果表明,5 -损耗在人类有选择地增加焦虑而不是恐惧[30.]。在小鼠,发现ATD受损上下文恐惧记忆的形成,而暗示恐惧记忆的表达是不受影响的123年]。然而,休斯和基尔(124年)表明,pCPA单独治疗选择性地增强fear-potentiated惊吓住老鼠。早期的研究报道,急性氟苯丙胺和p-chloroamphetamine (PCA) - agents通过反向诱导释放5 - 5 - htt基因function-treatment受损的表达条件恐惧,和pCPA治疗无法扭转这种效应(125年]。这意味着不同的5 -商店参与行动的PCA和pCPA因此机制5 -消耗代理和5 - htt基因抑制剂可能是依赖于细胞内5 -动力学,这仍有待解决。
8.2。Neurotoxin-Mediated 5 -羟色胺耗竭对恐惧的表情
使用神经毒素的方法,一项研究报道,脑室注射5,在刚出生的老鼠没有改变上下文恐惧7-DHT成年期(126年]。因为有很高的共识,前额叶皮层控制情绪,特别是前额叶的含血清素的调制函数,雷纳和他的同事(2008)使用5 7-DHT选择性耗尽的5 -曼宁使用上下文恐惧条件反射范式,发现5 7-DHT注入老鼠改变上下文恐惧,这是依赖于初始足底电击敏感性的动物:在高敏感大鼠血清素激活的病变显著降低了上下文恐惧(连同增强c-Fos表达式在背内侧前额叶区域,并增加GABA BLA)的浓度,而在低敏感动物血清素激活的病变增加上下文冻结(连同增加c-Fos表达式BLA和CeA和GABA ergic语气BLA)下降。可能,高敏感老鼠准备高应力水平,这允许他们招募一个抑制系统上下文恐惧测试期间5 -损耗。这说明对压力的敏感性的个体差异的重要性在恐惧中调节过程。
8.3。基因介导的5 -羟色胺耗竭对恐惧的影响调节和表达
基因缺失的小鼠大脑5 -,这是通过灭活血清素激活的转录因子Lmx1b选择性的脑干中缝核,增强上下文恐惧条件反射和表达式。尤其是上下文恐惧记忆的检索是极大地增强了在这些老鼠。此外,浴应用的5 - 5-HT-deficient老鼠恢复footshock-induced海马突触可塑性的改变。因为这个增强5 - intracerebroventricular政府可以预防的,看来5水平本身,而不是神经发育,或补偿机制,参与这5 -损耗的影响127年,128年]。
9。讨论和结论
显然,5 -中扮演着重要的角色在条件性恐惧,但是这里评估研究提供一个通用视图的确切性质5的作用?研究提供的见解如下。(一)急性SSRI治疗促进恐惧条件反射。(b)急性SSRI治疗减少上下文恐惧的表达和暗示的表达增加了恐惧。(c)慢性SSRI治疗减少了上下文和暗示的恐惧。(d)激活突触后和一定程度上的突触前51受体导致上下文的获取和表达抑制的恐惧。(e)激活5 -2受体促进整合的暗示和上下文恐惧和灭绝的记忆。(f)失活的52摄氏度受体促进暗示恐惧记忆的检索。(g)的5 -3受体介导的恐惧。(h)与恐惧条件反射,增加相关差别基因5 - htt基因对这些受损的暗示恐惧灭绝,灭绝或受损的回忆。(我)基因与增加差别MAOA对这些恐惧条件反射和增加暗示和上下文恐惧的表情。(j)ATD影响上下文(持续)焦虑,而pCPA治疗影响暗示恐惧。(k)5、7 DHT影响上下文的恐惧,因为先前存在的足底电击敏感性的函数。(左)基因诱导5 -损耗增加恐惧条件和语境的表达恐惧。
5水平之间的关系和恐惧条件反射,增加5水平的数据显示(急性SSRI(一个);5 - htt基因(h);)差别和MAOA(我)对这些基因诱导5 -损耗(左)与恐惧条件反射,增加过程中受试者获得线索(上下文)之间的关联和足底电击。可能,这表明有一个u型关系5水平和(恐惧)条件反射,这样过低和过高5水平促进这个过程,而正常范围(图5水平不太有效3)。鉴于恐惧条件反射是一种适应性反应有威胁时(这种情况当受试者暴露于冲击),这可能是极端有好处threatful情况。有趣的是,和倒u形关系已经报道了多巴胺的作用在工作记忆,这样过低和过高的多巴胺水平损害认知功能(29日]。这似乎功能相反,5。
认为5 -促进联想学习过程如恐惧条件反射,从而削弱恐惧灭绝或灭绝的回忆记忆,很适合发现行为控制(积极避免冲击)与抑制stressor-induced激活中缝背核神经元5 -(审查[129年])。这种抑制作用是由侧前额叶皮层传出终止在中缝背核(GABA中间神经元129年]。侧前额叶皮层带走了这抑制性影响失活,从而导致增加恐惧学习(130年]。
5的机制介导恐惧记忆的表达可能涉及的促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)系统中缝核投射忍受与大脑区域。Ohmura和同事([57)发现CRF的注入2但不是CRF受体拮抗剂astressin 2 b1拮抗剂antalarmin到中缝背核显著抑制的表达条件冻结在上下文恐惧调节测试。此外,CRF2在腹侧海马拮抗剂抑制5 -释放恐惧记忆检索。这些发现表明5 -促进恐惧记忆,这种效应是由CRF系统。
另一个洞察力,走出这个总结5敏锐地施加相反对语境的影响和暗示(b)恐惧。因为上下文恐惧被认为是更多的持续长时间的和特定的恐惧比暗示,从而焦虑而不是恐惧,数据表明,不同的机制参与焦虑和恐惧。发现急性SSRI治疗增加暗示担心可能符合临床观察症状恶化最初在SSRI治疗的开始,并归因于五的激活1在中缝核受体。在这里检查的数据表明,预处理和突触后51抑制受体的表达上下文的恐惧(4),这可能符合发现5 -减少的表达上下文的恐惧。然而,尽管数据关于5的影响1受体操纵暗示恐惧是有限的,它已经表明,激活5 -1受体增加fear-potentiated惊吓(76年]。这看起来有点令人费解的经典视图急性SSRI治疗刺激51自受体,从而减少中缝解雇(42]。也许,当地增加终端区域由于5 - htt基因抑制这种效应进行补偿。然而,长期服用ssri类药物时,他们减少上下文和暗示恐惧(c)。鉴于ssri类药物通常是长期,而不是敏锐,在治疗抑郁症和焦虑症(以及其他疾病,如自闭症谱系障碍和强迫症),治疗结果是特别有益的。
这也是可以得出抗焦虑的药物,如丁螺环酮,flesinoxan,和tandospirone功能部分或全部51受体激动剂。5 -2受体的目标是抗精神病药物利培酮,奥氮平、氯氮平、阿立哌唑131年),52受体也调解LSD(迷幻的影响132年]。因为抗精神病药物抑制5 -2受体,5的结果2受体激活增强上下文暗示恐惧(e)符合事实,精神病可以与过度恐惧的感觉133年)和支持上下文/暗示恐惧范式的有效性。也这一事实慢性SSRI暴露会使51和5 -2受体(128年,134年)符合5的结果1受体激活(d)和52失活减少条件性恐惧(e)。
5 -2和5 -2摄氏度受体已知对多巴胺(DA)释放起到相反的作用。例如,52摄氏度受体拮抗剂M100907发现减少DA NAc流出,和52摄氏度拮抗剂SB242084增加DA流出(135年- - - - - -138年]。这是反映在相反的冲动和强迫性的影响(6),和可卡因自治和灭绝的可卡因寻求行为(139年]。这里的一些研究审查建议52和5 -2摄氏度受体也有差异,也许相反,整合影响恐惧,恐惧记忆和检索(e, f)。这种现象的潜在机制仍不清楚,建议(6.3节),51 c可能减少兴奋性谷氨酸受体传输槽激活gaba ergic前额叶皮层神经元和中缝核,而激活5 -2受体有相反的效果。失活的525 -受体和激活2摄氏度受体可能增加或方式glutamatergic神经传递,从而促进整合或恐惧记忆的检索。然而,还需要更多的研究来了解是否确实,为什么不同的过程(整合与检索)52和5 -2摄氏度受体。
最后,在人类与啮齿动物的差别而5 - htt基因对这些一直与焦虑有关,它是非凡的,不同过程影响的研究5 - httlpr s-allele (h),因此,与恐惧条件反射,增加有关灭绝和受损的倾向。5 - htt基因敲除大鼠是否显示增加恐惧条件反射没有评估迄今为止,但它们确实显示了障碍在恐惧中灭绝。这似乎5 - httlpr s-allele找到对应。然而,5 - htt基因敲除小鼠以及运营商STPP / rs3813034多态性显示主要的障碍在灭绝的回忆记忆(见7.1节)。鉴于5 - htt基因敲除老鼠迅速获得条件性反应(111年,140年- - - - - -142年),不同类型的记忆是在恐惧条件反射/灭绝,这可能有这些记忆之间的竞争,我假定最普遍的记忆可能决定动物的行为反应(111年]。5 - httlpr s-allele以来运营商和5 - htt基因敲除啮齿类动物是高度敏感的环境影响(35灭绝),包括那些在恐惧条件反射/测试,具体测试条件可能决定哪些记忆是最普遍,或者环境条件(例如,类型的饲养/住宅)确定哪些记忆是最相关的在给定的情况下,从而为主(图4)。系统实验装置的变化可能有助于澄清这个问题。
总之,这里我回顾的研究表明,5是一个强烈的条件性恐惧调制器,5 -水平之间的关系以及各种恐惧条件反射过程并不简单。除此之外,羟色胺系统的复杂性和17个独特的5 -受体亚型严格控制条件恐惧通过药物或基因操作仍然是困难的。然而,可用的研究提供一个相当一致的视图,例如,51和5 -2受体。鉴于这些受体的表达在不同个体,例如,5 - httlpr s-allele在运营商和5 - htt基因−−/啮齿动物(110年,143年),一个突出的问题是例如的功效,51受体配体在个人的这些差别的特点是一个固有的对这些受体。解决这个问题可能显示,治疗可能需要对那些个人,对经典的抗焦虑药物。
缩写和术语表
| 5,7-DHT: | 5,7-Hydroxytryptamine(血清素激活的毒素) |
| 5-HIAA: | 5-Hydroxyindoleacetic酸(代谢物5 -羟色胺) |
| 5: | 5 -羟色胺 |
| 5 - htt基因: | 羟色胺转运体 |
| 5-HTTLPR: | 5 -羟色胺transporter-linked多态区域(在人类羟色胺转运体基因多态性) |
| 5-HTP: | 5 -羟色胺合成5-Hydroxytryptophan(中间产品) |
| ATD: | 急性色氨酸损耗(方法减少大脑中的血清素水平) |
| BLA: | 基底外侧杏仁核 |
| BNST: | 床上核的条痕terminalis |
| CE: | 中央杏仁核的核 |
| 克雷格: | 条件反应(响应CS预测我们) |
| CRF: | 促肾上腺皮质激素释放因子(与压力相关的神经肽) |
| CS: | 条件刺激(例如,语气,光我们预测) |
| 大卫·爱登堡: | 多巴胺 |
| 肌电图: | 肌电描记术 |
| IL: | Infralimbic皮层(腹侧内侧PFC在啮齿动物的一部分) |
| 拉: | 外侧杏仁核 |
| 毛: | 单胺氧化酶(打破5 -羟色胺) |
| PAG: | 脑干周围灰色(地区负责战斗或逃跑反应恐惧) |
| 宠物: | 正电子发射断层扫描 |
| pCPA: | Parachlorophenylalanine(5 -羟色胺合成的抑制剂) |
| PL: | Prelimbic皮层(背内侧PFC在啮齿动物的一部分) |
| 创伤后应激障碍: | 创伤后应激障碍 |
| 可控硅: | 在人类皮肤电导响应(CR在应对冲击) |
| SSRI: | 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(抗抑郁药、抗焦虑剂;西酞普兰、酞、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林 |
| Tph energy: | L-tryptophanhydroxylase(5 -羟色胺合成病原反应酶) |
| 你的: | 无条件反应(对我们) |
| 我们: | 无条件刺激(如休克、噪音) |
| Vmat: | 水泡单胺转运体(用于存储类,细胞内囊泡) |
| vmPFC: | 腹内侧前额叶皮层 |
| VNTR: | 可变数目串联重复序列(类型的遗传多态性)。 |
利益冲突
没有利益冲突。
确认
这项工作是由荷兰科学研究组织(NWO),批准号86410003,授予j . r . Homberg。NWO没有进一步的作用的设计研究,在收集、分析和解释数据,在论文的写作,在决定提交投稿。