疼痛的感知和内源性调制

文摘

疼痛往往被一个不愉快的经历,包括感官和情感/激励的响应。因此,疼痛作为一个强大的教学信号使有机体为了避免受伤,和对生存是至关重要的。然而,不适应的疼痛,如神经性或特发性疼痛,没有生存函数。基因组的研究先天性对疼痛的不敏感或阵发性疼痛综合症患者大量增加我们对外围痛觉受器的功能的理解,特别是电压门控钠通道的角色和神经生长因子(神经生长因子)/ TrkA受体在疼痛的传导和传播。脑成像研究显示的“痛苦”矩阵,由皮质和皮质下区域应对有害输入和可以通过激活下行积极的还是消极的调节疼痛疼痛调节系统。从周围的灰色预测(PAG)和rostroventromedial髓质(RVM)三叉神经和脊髓背侧角可以抑制或促进进一步疼痛的输入。“疼痛矩阵”等不同的现象可以解释应激镇痛,安慰剂效应,期望对疼痛感知能力的作用。中断在这些系统可能存在占特发性pan纤维肌痛等州。增加理解疼痛调节系统将导致开发更有效的治疗慢性疼痛。

1。介绍

任何完整的讨论不仅疼痛必须包括躯体感觉参数允许我们感觉伤害感受,但还必须包括其动机和情感品质与我们所经历过的痛苦。疼痛的定义是“一个不愉快的感觉和情绪体验与实际或潜在的组织损伤或描述这种损害而言,“国际社会研究疼痛(IASP) [1]。疼痛是厌恶的感觉阈值和作为一个重要的教学信号(2,3]。急性疼痛教会我们认识到并避免对象或条件,有可能产生伤害。疼痛的厌恶质量深部组织损伤,感染,或骨折促进固定受影响的肢体和促进愈合2- - - - - -4]。因此,痛苦是一个保护功能和对生存来说是必须的。然而,慢性疼痛状态,如神经性和功能失调的疼痛,被认为是不适应的,没有与疼痛相关保护作用[5]。慢性疼痛是一个重要的全球公共卫生问题,产生巨大的社会经济成本,每年超过1000亿美元(6]。然而,它仍然是一个尚未被满足的医疗需求,是当前可用的止痛药对慢性疼痛的管理是不够的(7- - - - - -9]。慢性疼痛的不满意管理反映在观察,达到减少50%或更大的疼痛只有30%到40%的慢性疼痛患者(8,9]。很明显,提高治疗慢性疼痛是一个重要的医学优先。更大的理解机制转换和传递痛觉过敏,以及那些构成内源性疼痛调节系统,希望将导致开发新型治疗药物对慢性疼痛状态。

需要考虑的一个重要因素在疼痛的评估和管理,它是一个高度变量个体经验。而疼痛通常是由激活的痛觉受器,该函数来检测有害刺激能产生组织损伤,没有证据表明经验感知的痛苦与伤害感受器激活水平直接相关。可变性的疼痛经验与观察,疼痛可以改变的其他因素包括过去的记忆,压力,焦虑,分心,或关注表明内源性疼痛调节系统的存在可以增强或抑制疼痛体验(2]。最近的研究增加了我们对这些疼痛调节系统的理解,并可能参与这些系统可能导致更有效的疗法对慢性疼痛。

2。周围神经系统(pn)

而疼痛是指与强烈的情感体验,动机和认知组件(4,10),的过程检测到潜在的破坏性刺激痛觉过敏。热、化学或机械刺激足够强大能够引起组织损伤(例如;有毒或疼痛的刺激),激活专业感觉神经元,通常被称为痛觉受器,传输有害信号中枢神经系统(CNS)。pseudounipolar感觉神经元胞体在背根神经节(DRG)或终止的三叉神经节和轴突预测外围和脊髓背角的。因此,应用于外围导致疼痛的刺激释放兴奋性神经递质在中枢神经系统。的痛觉受器要么是直径较小的薄有髓δ纤维或无髓鞘的c fibers。的一个δ痛觉受器分为我痛觉受器的类型,优先应对强大的机械或化学刺激,但也可以应对高温(> 50°C),和II型痛觉受器,优先响应有毒热刺激对机械刺激(11,12]。而大多数C-fiber polymodal痛觉受器,对热、机械和化学刺激,有选择性地热敏性或mechanosensitive c fibers,各亚群以及“沉默”痛觉受器,获得对机械或热刺激的敏感性在炎症的存在11]。

2.1。转导机制

我们了解环境的信号转导到激活感觉纤维收到一大推动力的发现、描述和克隆的瞬时受体电位(TRP)通道(13]。TRP通道由6跨膜域和一个孔。打开毛孔允许流入Na⁺和Ca^{+ +},导致去极化和一代的动作电位(13]。TRPV1通道,最初确定为香草酸受体1 (VR1),是第一个“疼痛”通道被发现和被有害的特点是其激活热(温度> 43°C),低pH值(< 6)和辣椒素,辣椒的成分负责烧灼感(14]。TRPV1通道被发现在大多数热敏性C和Aδ痛觉受器(11,13]。热可以激活TRPV1通道的机制不清楚,直到最近。动物研究表明,暴露大鼠或小鼠皮肤活检有毒热(> 43°C),而不是nonnoxious温度,导致亚油酸的氧化代谢产物的释放9 -和13-hydroxyoctadecadienoic酸(9 -和13-HODE)随温度而变的方式进入灌流液(15]。这些物质,及其代谢物9 - 13-oxoODE,直接激活TRPV1 [15]。这些代谢产物抑制的形成TRPV1的热灵敏度下降15]。注入9-HODE激活培养三叉神经元正常小鼠的获得,但不是从小鼠转基因表达TRPV1 [15]。这些研究表明氧化亚油酸代谢物内源性配体激活这个频道。此外,由于氧化亚油酸从受伤的细胞代谢产物释放,这些物质也可能扮演了一个重要的角色在炎症和痛觉过敏(15,16]。除了亚油酸代谢物,神经的anandamide白细胞三烯,12 - 5-hydroperoxy-eicosatetraenoic酸也直接或间接激活TRPV1 [17]。这些物质的形成的监管可能为慢性疼痛的管理提供新靶点。已经有几次TRPV1的制药行业发展拮抗剂治疗疼痛。安进公司先进的AMG 517 I期临床研究,但这些研究终止当病人开发重大和持续高热,体温达到40°C (18]。雅培发达abt - 102,比AMG 517少产生高热,体温过低而改善了重复剂量(19]。不幸的是,abt - 102也能够感受到温暖和有毒热受损和终止19]。拮抗剂TRPV1先进的莉莉,葛兰素史克公司,阿斯利康也未能成功完成临床试验(20.]。最近的研究,TRPV1拮抗剂基于特征块的能力激活TRPV1通过辣椒素,质子或热表明它可能仍然有可能开发临床上有用的对手,不产生高热或阻止有毒热的感觉20.,21]。

感觉神经元上发现的其他热敏性TRPV渠道包括TRPV2、活化温度高于52°C, TRPV3,和TRPV4激活一系列温度从27°C到有害的范围(11]。最近,TRP melastatin 3 (TRPM3)频道,表示直径较小的DRG、三叉神经节神经元,被发现有毒和热激活被认定为热敏的伤害感受器通道(22]。

TRPM8通道被激活在一系列温度低(< 26°C)和功能作为探测器的环境冷(23]。薄荷醇生产酷感觉这个通道的激活(23]。研究缺少TRPM8受体基因敲除小鼠显示反应的神经纤维和低温培养三叉神经元明显减少,就像老鼠的回避行为冷却表面(23]。然而,行为和电生理学的反应存在温度低于10°C,表明可能存在的另一个传感器有毒冷(23]。TRPM8通道上发现δC-fiber神经元和并不是表达与TRPV1受体(24]。

TRPA1通道提出了有毒的换能器冷,因为TRPA1基因敲除小鼠显示行为反应低温(即下降。,0°C) (25]。Upregulation TRPA1频道DRG神经元是必要的痛觉过敏炎症和神经损伤后冷(26]。然而,其他研究TRPA1基因敲除小鼠显示,这些老鼠保留对有毒冷,表明这个频道不检测有毒冷(23,27]。最近的研究表明,TRPA1通道介导产生的机械和冷触诱发痛paclitaxel-induced神经病变(28,29日]。这些相互矛盾的研究表明,TRPA1的角色在寒冷的检测仍悬而未决。除了检测冷的潜在作用,TRPA1通道被激活了很多刺激性的化学物质,包括辣根中异硫氰酸酯、肉桂醛肉桂,大蒜素,大蒜和产生烧灼感(30.]。也是由丙烯醛和类似的挥发性刺激物激活反应缓激肽B2受体的激活血管舒缓激肽(27]。证据存在,TRPA1通道有助于机械痛觉过敏和机械痛觉过敏(25,31日]。TRPA1通道可以调节痛觉过敏的炎症反应环境刺激和内源性疼痛的物质如缓激肽(27]。

证据pronociceptive TRPA1的作用是由遗传分析患者的家庭情景疼痛综合征(聚全氟乙丙烯)32]。这些患者可能产生衰弱上身疼痛与压力,疲劳,或禁食,但显示事件之间具有对伤害性刺激的正常反应。32]。基因分析显示,这些患者有一个点突变(N855S) S4跨膜段TRPA1的通道,从而增加了5倍内当前的激活,导致通道的增益函数(32]。此外,由于表达TRPA1在外围也表达TRPV1传入c fibers,它可能调解“燃烧冷”的现象(33]。TRPA1的coexpression TRPV1表明这些转导通道之间的相互作用可能存在提高疼痛的信号。最近的研究在小鼠急性胰腺炎模型演示了upregulation TRPV1和TRPA1连同内脏痛觉受器的神经元兴奋性增加(34]。拮抗剂的使用TRPV1和TRPA1透露这些TRP通道之间的协同交互产生胰腺炎症和疼痛相关的行为(34]。因此,TRPA1拮抗剂可能有用的发展增强胰腺炎疼痛的治疗和其他炎症性疾病34,35]。有几个TRPA1拮抗剂在临床前开发的急性,神经性,炎性疼痛(35]。这些包括trichloro (sulfanyl)乙基苯甲酰胺(安进实验室),thioaminal化合物(方丈实验室),和purine-based化合物如hc - 030031及其衍生物(Hydra实验室)35]。这些TRPA1拮抗剂尚未发展到目前的临床研究。

与渠道对温度敏感,识别传感器的机械刺激仍不安定。原因之一可能是由于困难刺激协议用于行为和电生理学的化验和推断细胞和组织化验痛觉过敏(11]。Mechanosensitive频道属于degenerin /上皮Na⁺通道家族(度/钠)中确定d .腹和秀丽隐杆线虫,MEC-2的哺乳动物直接同源蛋白质,无脊椎动物mechanosensors调节活动,发现酸感性的调节活动频道(ASIC) [36]。尽管ASIC通道存在低门槛,高阈值的机械,基因删除ASIC1 ASIC2,或ASIC3产生很少的机械灵敏度的变化,也没有强有力的证据表明,这些渠道相关机械痛(11]。TRPV4, TRPV2和TRPA1渠道被假定为潜在mechanotransducers基于传感器相同相似之处,但与冲突的研究结果表明机械转导尚不清楚这些渠道的角色(11,36]。最近的研究发现,老鼠Piezo1和Piezo2离子通道蛋白的进化可能提供转导在果蝇和哺乳动物37]。鼠标的过度表达Piezo1 (MmPiezo1)和MmPiezo2老鼠,老鼠,和人类细胞系生成两个不同的机械激活离子电流,表明这些离子通道可能是机械敏感(37,38]。Piezo2蛋白表达在mechanosensitive DRG神经元37]。此外,在有毒mechanosensation建议24%重叠在TRPV1的表达37]。最近的研究表明,血管舒缓激肽B2受体的激活增加电流振幅和减缓Piezo2通道的失活机制与蛋白激酶A (PKA)和蛋白激酶C (PKC) [39]。这些影响被PKA废除,PKC抑制剂,这表明压电介导bradykinin-induced, PKC-mediated机械痛觉过敏(39]。

2.2。敏化、适应

痛觉受器显示显著的可塑性,可以增强组织的信号。组织损伤或炎症导致敏化的释放和产生疼痛的药物,如缓激肽、组胺、前列腺素、interleukin-1β(摘要意思β)、肿瘤坏死因子(TNF)和神经生长因子(5]。这些物质减少痛觉受器的激活阈值和神经元兴奋性增加,导致增强神经元活动。增加活动表现为痛觉受器的痛觉过敏(夸张的疼痛通常以应对痛苦的刺激)和异常性疼痛(通常nonnoxious刺激抒发痛苦的感觉)5,40]。

除了它的角色在感觉神经元的发育和分化,神经生长因子是一种重要的敏化剂外围痛觉受器。组织损伤导致upregulation和增加神经生长因子的释放41,42]。周围神经损伤导致神经生长因子释放雪旺细胞和成纤维细胞损伤的面积(43]。绑定TrkA的神经生长因子受体磷酸化的初级传入痛觉受器结果TRPV1通道和快速敏感的热痛觉受器(44,45]。信号级联激活的神经生长因子,导致磷酸化TRPV1包括PKA, PKC, MEK, MAP激酶,PI3K和CaMK二世(44,45]。此外,神经生长因子结合TrkA产生快速便利TTX-resistant钠电流和抑制外向钾电流,导致增加伤害感受器活动(45]。除了其直接影响,神经生长因子能促进周边敏感通过5-lipoxygenase诱发白三烯的形成途径,刺激肥大细胞的趋化作用及其随后的脱粒,导致释放强大的敏化和产生疼痛的代理人(如缓激肽、组织胺、5 -羟色胺和神经生长因子),从而导致痛觉过敏由于持续的外围敏化状态44]。周边敏感由神经生长因子也通过转录后的机制介导的除了它的直接影响。运输的神经生长因子/ TrkA复杂的细胞体DRG激活信号级联,导致upregulation TRPV1和钠离子通道(44,46)和增加兴奋神经肽发射机的mRNA和蛋白P物质和CGRP怎样44]。

的痛感神经生长因子的重要性也凸显了罕见的遗传性感觉的实例和自主神经病变(hsan)和对疼痛的不敏感。HSAN IV和V HSAN条件的结果从一个至少37 NTRK1基因的突变导致的损失函数的TrkA受体(47,48]。这些人表现出缺乏皮肤神经支配的δ和c fibers (47,48]。HSAN IV的特点是严重的无汗症,不同程度的精神发育迟滞,受损的热感觉,没有疼痛知觉(47,48]。有37个不同的已知突变产生HSAN IV (47]。能力的差异TrkA绑定到NT3可能决定疾病的严重程度,减少TrkA / NT3信号导致轴突没有达到的目标网站,而减少神经生长因子/ TrkA信号可能允许轴突成功达到目标,但后来退化(48]。NGFB罕见的基因突变的基因,编码神经生长因子,被发现在一个大瑞典家庭成员表达HSAN V,特点是正常的感官知觉,正常的汗水,和正常的认知功能,但感觉疼痛和温度的损失(49,50]。折磨的人遭受了无痛关节破坏和骨折和显示一个温和的损失δ纤维和明显的损失无髓鞘的c fibers (49,50]。一种新的突变基因编码的神经生长因子被发现在一个阿拉伯家庭与孩子,不能感知疼痛,但也无汗症和损失温度歧视的51]。这一发现表明,HSAN IV和V HSAN形成一个光谱的表型的表达改变TrkA /神经生长因子信号[51]。

膜电位的变化,因此神经敏感和一代的动作电位,通过电压门控钠离子通道介导的(VGSCs)。VGSCs至关重要的神经传导,三,Na_V1.7,Na_V1.8,Na_V1.9,主要是表现在痛觉受器(52]。河豚毒素(TTX)——敏感通道Na_V1.7生成一个快速激活和钝化电流和动作电位的发展是至关重要的52,53]。令人信服地证明了它的角色在痛苦中传输识别的几个基因突变,导致增加的疼痛或痛苦的感觉(52,53]。Erythromelalgia,也叫做erythermalgia,特点是情景灼痛和发红的四肢和通常由运动或沉淀温暖54]。一些成员的研究,其中包括2中国家庭的几代世袭erythromelalgia透露,受苦的人有一个2的错义突变SCN9A编码的基因αNa的亚基_V钠离子通道(1.755]。自那时以来,基因erythromelalgia在场的家庭调查显示,这种疾病是由20多个不同的突变SCN9A基因(56- - - - - -59]。这些功能获得突变降低阈值打开通道,和慢失活突变使通道开放更长一段时间,也会增加当前的振幅(54,59]。因此,这些变化的动力学Na_V1.7通道导致多动症的痛觉受器(54,59]。功能获得突变的Na_V1.7通道也阵发性极端疼痛障碍的原因(PEPD),特点是无缘无故的,在直肠阵发性疼痛,眼部或颌下区(60]。突变导致PEPD发生在或接近,失活门口,因此慢失活,保持通道开放时间和增加持续的电流,允许重复发射的痛觉受器(60]。基因突变如何影响通道的差异占这些疾病的不同表现和适当治疗的差异60]。

突变的SCN9A也会导致失去功能的Na吗_V1.7通道,导致先天性对疼痛的不敏感(CIP) [58,61年,62年]。CIP不同于hsan)在没有其他服务员神经病变(61年]。“指数”链接CIP SCN9A的突变是一个10岁的巴基斯坦男孩,执行“街头剧场”走在热煤、刺刀具通过手臂和执行其他特技似乎没有感到任何疼痛63年]。总之,6个人3血缘家庭认同CIP (63年]。序列的分析SCN9A透露,在家庭,2两种不同基替换被发现,第三有一个删除生产框移突变(63年]。这些突变的截断引起的和这个通道的功能完全丧失63年]。从那时起,多达16个不同的无意义突变SCN9A已确定的家庭成员CIP (53,58,61年,64年- - - - - -66年]。此外,与复合的杂合突变的个体SCN9A和没有痛苦也最近被确定(67年]。最近,4种不同的突变,产生部分,而不是完整的,失去痛感已报告(68年,69年]。因为个人CIP绝对没有疼痛感觉,他们患有多发性骨折、骨髓炎、烧伤和创伤53]。他们会咬自己的嘴唇和舌头,需要手术修复(53]。许多不生存的童年,因为这些伤害(53,63年,67年]。自从娜_V1.7通道只在痛觉受器,自主神经细胞,和嗅觉神经,这些人有正常的感官歧视,可以检测尖锐与钝或热与冷,并显示正常的神经传导,但已经受损的嗅觉53,58,61年,63年]。值得注意的是,他们还表达正常的自主功能,表明该频道不是自主神经功能的关键53,58,61年,63年]。

增强的疼痛和疼痛产生的突变的缺失SCN9A表明,钠_V1.7通道显然在痛觉受器的功能有重要作用。因此,选择性的封锁这个通道是药物开发的一个非常有吸引力的目标,被阿斯利康追求,氙制药等(70年- - - - - -73年]。氙制药报道,试点研究,Na_V1.7阻滞剂XEN402产生显著和显著的疼痛减少患者erythromelalgia [74年]。

的通道是TTX-resistant通道和几乎完全表达在痛觉受器75年,76年]。这是一个快速激活和钝化电流与快速repriming缓慢和需要的一击过度痛觉受器的动作电位(77年]。Na的coexpression_V1.8与Na_V1.7在外围痛觉传入神经元允许代即使去极化的动作电位(77年]。因为钠_V1.7通道显示缓慢关闭状态失活,它响应小阈下的去极化的输入,提高了膜电位对动作电位阈值,因此放大这些慢去极化,因此,疼痛信号(77年- - - - - -80年]。自从娜_V1.8通道仍然是功能甚至在去极化的阈值,它支持重复发射的痛觉受器(77年,81年]。这两个通道之间的交互显示在痛觉受器的不同反应,患者自主神经erythromelalgia [82年,83年]。研究与培养大鼠背根神经节和上颈神经节或鼠标(SCG)转染L858H或者R185H神经元SCN9A突变在人类生产erythromelalgia,表明转染DRG神经元hyperexcitable,而SCG神经元hypoexcitable [77年,82年,83年]。使转染基因的SCG神经Na_V1.8呈现他们hyperexcitable77年,82年,83年]。

Na_V1.9也是TTX-resistant。它负责维持一个持久电流接近静止膜电位(−70 mV) (84年]。据信设置痛觉受器的静态电位,可以调节的膜电位阈下刺激反应(84年]。神经损伤动物模型的神经性疼痛Na的表达明显降低_V1.9。然而,击倒这个通道不会改变行为在这些动物模型(神经性疼痛的迹象75年,85年,86年]。

2.3。药物干预策略

基于有前景的结果在动物模型中,临床研究重组人神经生长因子(rhNGF)与健康志愿者发起或糖尿病神经病变患者(87年,88年]。然而,rhNGF未能改善三期试验的结果的措施,但却造成严重的疼痛和随后的痛觉过敏的网站注入(87年,89年]。的静脉注射神经生长因子产生了广泛深刻的疼痛和痛觉过敏快速发作(88年]。相似的结果出现在艾滋病病毒导致的神经病变的临床试验,注射后,rhNGF迅速产生疼痛和肌痛(90年]。NGF-induced疼痛强烈支持的快速生产的疼痛和痛觉过敏是由于NGF-induced周边敏感(45]。

部分是因为这个强有力的证据表明pronociceptive神经生长因子的作用,药物开发工作启动几家制药公司开发神经生长因子的抗体。根据信息数据库ClinicalTrials.gov Astra-Zeneca,约翰逊和约翰逊,辉瑞公司和Regeneron共同与赛诺菲安万特集团(sanofi - aventis)、先进的神经生长因子抗体- 578,fulranumab, tanezumab和REGN475 / SAR164877,分别对临床试验。Tanezumab人性化anti-NGF重组单克隆抗体,显示效果在早期的临床试验对腰痛和骨关节炎有良好安全性(91年,92年]。尽管tanezumab产生显著改善对骨关节炎,III期临床试验时停止一些病人发展严重的关节的加速退化,包括臀部、肩膀、膝盖关节在一定程度上,需要在某些情况下(93年,94年]。建议联合的发展恶化主要是由于骨关节炎的条件,而不是tanezumab的直接结果自猕猴接收多个剂量在26周内显示,没有任何副作用的迹象的病理学(95年]。有可能缓解疼痛导致关节炎的关节过度使用和随后的恶化。目前临床被放在fulranumab,在我为骨关节炎临床试验阶段,由美国食品及药物管理局12月下旬,2010年,也因为担心关节退行性变。临床持有也停止了二期临床测试的读出- 578和REGN475 / SAR164877因为担心加速关节退行性变。march2012 12日,FDA的关节炎咨询委员会推荐或临床研究视发展风险最小化策略对病人可能骨坏死的风险,如神经生长因子抗体显示相当大的疗效[96年]。

3所示。中枢神经系统(CNS)

3.1。提升的途径

中央终端外围感觉纤维进入中枢神经系统通过脊髓背角或n . caudalis如图1(一)。薄层组成的胶状质,我和二板外,接收输入从有髓δ痛觉受器和肽能的无髓鞘的C-fiber痛觉受器,大多数nonpeptidergic C-fiber痛觉受器终止的中间神经元内板二世(97年]。通过V薄层越深,第三,从大口径接收输入有髓β纤维,一般传输无害的感觉输入。此外,板V的宽动态范围的神经元接收输入从nonnociceptive初级传入纤维和δ痛觉受器也得到间接输入从c fibers终止第二叶片中间神经元通过多突触预测(98年,99年]。神经元的薄片和V项目沿着spinothalamic spinoreticulothalamic大片脊椎上的网站如丘脑、parabrachial核,杏仁核,疼痛信号处理和发送到更高的皮质中心(98年,99年]。

中央终端的初级传入神经元释放兴奋性神经递质谷氨酸,P物质和CGRP怎样激活脊髓背角的神经元二阶或n caudalis [98年,99年]。板我假定的P物质受体表达的神经元,NK1,占不到5%的板我神经元,但超过75%的nociceptive-responsive板我神经元项目通过丘脑束(STT) [One hundred.,101年]。这些神经元是重要的目标肽能的初级传入痛觉受器(One hundred.,101年]。在传播的急性疼痛,谷氨酸释放痛觉受器作用于AMPA /钾盐镁矾glutaminergic脊髓神经元的受体激活提升疼痛的信号(33,98年,99年]。此外,有害刺激导致释放P物质,诱发的内化NK1受体激活板我神经元。而神经元CGRP怎样没有目标特征,脊髓CGRP怎样管理受体拮抗剂减少行为的迹象疼痛大鼠(102年]。

持续激活外围痛觉受器,如炎症或神经损伤,导致中枢敏化的发展,导致增强痛觉过敏(痛觉过敏),通常nonnoxious引发的疼痛刺激(异常性疼痛)5,33,99年]。中枢敏感化的特点是增加自发活动,诱发反应和接受域的神经元放电后,和降低反应阈值的宽动态范围(《背角神经元(5,33,99年,101年,103年,104年]。增广的兴奋性神经递质释放到脊髓背角的条件下增强的外围活动导致谷氨酸NMDA受体的激活,这不是激活在正常情况下(105年]。这反过来导致激活下游信号级联,由调制NMDA受体的活动,增强神经兴奋性(105年]。这些proexcitatory神经可塑性变化表明,增强疼痛状态是部分介导的发展长期势差(LTP) [106年,107年]。在致敏状态,通常nonnoxious刺激(例如,光刷),抒发NK1内化在板我神经元,神经元的更深层次的薄层,通常不显示NK1内化,开发此响应(108年,109年]。增加NK1内化与电生理学的一致和行为中枢敏化的特征。NK1受体的封锁,然而,不足以消除急性或慢性疼痛110年- - - - - -112年]。然而,选择性地消融板我神经元表达NK1受体减少行为和电生理学的中枢敏化的迹象炎症或神经损伤的动物模型在不改变对急性伤害感受的反应(103年,113年]。去除升序疼痛的输入废除降序疼痛便利化,扭转的迹象增强的疼痛,和揭示的重要性spinal-supraspinal神经元电路的维护中枢敏感化和慢性疼痛状态(101年,103年,104年,114年]。现在欣赏显著下行疼痛调节系统从脊椎上的网站存在,可以增强或抑制疼痛。

3.2。内生机制

大脑的能力调节疼痛一直怀疑,但这样的疼痛调制实验证据只在过去几十年了。最早的记录报告显示一些内源性疼痛的存在抑制来自医生的出版经验服务于美国军队在第二次世界大战期间。他指出,大部分的士兵有严重的伤口没有痛苦或中度疼痛和不愿服用止痛药物115年]。是引人注目的,这一观察伤口是重要的,组成的复合骨折的长骨头或穿透腹部的伤口,胸腔或头盖骨(115年]。此外,这些人显然是预警和响应,而不是震惊,比彻认为”强烈的情绪“阻止疼痛115年]。类似的观察运动员继续比赛尽管重大伤病还建议存在内源性疼痛调制(116年]。

讨论的一个重要考虑事项疼痛调制是认识到疼痛是一种感觉和情感体验(2]。而激活的痛觉受器和痛觉信号的转导和传输中枢神经系统被认为是伤害感受,痛苦的经历不仅包括躯体感觉方面,动机和情感成分(2]。已经指出,忽略这些组件是看只有一部分,甚至不是最重要的部分,痛苦的2,117年]。成像技术的进步极大地促进了决议需要确定对疼痛反应的大脑区域和地区可能导致疼痛调制。皮质处理疼痛的概念是组成的内侧和外侧疼痛系统来自丘脑核(118年]。内侧疼痛系统通常与情感/励志方面的疼痛和由内侧丘脑核、前扣带皮层(ACC)和脑岛(118年]。外侧疼痛系统包括主(SI)和二级(他们)躯体感觉皮层和丘脑的ventroposterior外侧和内侧核和一般被认为是调节疼痛的感觉/歧视方面(118年]。最近的证据表明,内侧疼痛系统还有助于疼痛歧视(119年,120年]。

这种二分法的痛苦经历如下几项研究。个体与卒中后报告的正确的如果和他们皮层损伤正常疼痛感觉thermonociceptive激光刺激疫区之外的应用(121年]。应用有毒热影响手”显然不愉快,”病人想要避免刺激,但他不会将它描述为“痛苦”,即使给出的选择从菜单的文字描述疼痛121年]。因此,而疼痛的躯体感觉歧视没有由于中风,与有害刺激仍然(相关的不愉快121年]。在一项研究中使用PET扫描,应用电刺激控制非常不愉快的正常志愿者产生的激活丘脑和SI在那些长期处于植物人状态的病人122年]。而他们的志愿者还显示激活,脑岛,和ACC,这些地区没有激活在植物人状态,因为这些患者不认为意识经验的痛苦122年]。动物实验与外围显示病变的炎症大鼠后肢躯体感觉皮质显示减少有害诱发刺激的行为反应,但保持逃脱/回避行为有害刺激的应用(123年]。

反过来是与ACC的病变。棘手的疼痛患者接受cingulotomies紧急救援的报道与疼痛相关的“苦难”(124年]。他们报告说,他们仍然可以感到痛苦,但它不再是麻烦的124年]。在一项研究中与人类志愿者接受有害热刺激,PET扫描显示激活的S1, S2,脑岛,ACC (125年]。催眠建议,增加或减少的“不愉快”的刺激,在强度保持不变,只在ACC引起变化,表明情感组件编码在ACC但不是SI (125年]。

与动物行为研究还指出疼痛的ACC在动机方面一样重要。谷氨酸刺激延髓ACC (rACC)增加,而rACC损伤减少,老鼠的时间仍将在室与formalin-induced pai相关联。(3]。这项研究表明,pain-induced ACC激活是一个强大的厌恶“信号”教学3]。病变rACC或封锁的LTP rACC与周围神经损伤大鼠阻塞条件性位置偏爱(CPP)来缓解疼痛的操作,但没有废除反应诱发疼痛的刺激(126年,127年]。因此,动机方面寻求缓解疼痛被废除,而神经性疼痛的躯体感觉分量是保持在这些操作(126年,127年]。ACC的其他研究显示异常兴奋性神经损伤后大鼠或formalin-induced炎症128年]。

rACC疼痛相关学习的角色和上下文的痛苦记忆中演示了一种啮齿动物的内脏痛模型。内脏过敏引起的过敏性小鼠直肠炎症ACC神经元响应的比例增加结直肠扩张和生产upregulation NMDA受体NR2B亚单位的rACC [129年]。衰减NR2B的激活与拮抗剂药物或亚基的引入核减少表达规范化增强内脏运动的反应和增强的神经元反应rACC结直肠扩张(129年]。电或化学(谷氨酸)刺激rACC rACC结直肠扩张,增强内脏运动的反应而损伤rACC或显微镜下注射AMPA或NMDA受体拮抗剂的这个区域规范化内脏运动的反应在大鼠结肠直肠炎症(130年]。操作在rACC不改变正常反应结直肠扩张(130年]。老鼠没有炎症显示条件性位置厌恶结直肠扩张由显微镜下注射废除的NMDA和AMPA拮抗剂rACC或rACC病变(131年]。内脏运动的反应是不受这些操作131年]。老鼠训练期望内脏疼痛被动回避范式显示区域脑血流量增加ACC prelimbic皮层和杏仁核(132年]。这些结果表明,rACC对疼痛的情绪反应是重要的和上下文的痛苦记忆131年,132年]。

除了编码身体疼痛的不愉快,背ACC也活跃在社会排斥的痛苦或情感的损失(133年]。成像研究显示志愿者参与研究显示他们是感到被排斥或被视作消极背ACC和前脑岛相关的活动与情感的强度(133年]。一些人认为“社会痛苦”在同一规模前身体疼痛的实例(134年]。也逐渐形成一种共识,这些地区之间的交互,这样痛苦的情绪状态可以增加活动的躯体感觉区增加疼痛知觉。在一项研究中,参与者受到功能性核磁共振扫描,观察图像的前配偶或亲密朋友和同时考虑他们的情感与分手或友谊135年]。同一个人也受到痛苦的热刺激应用于手掌的前臂15秒(135年]。有相当大的重叠区域刺激身体疼痛和情绪痛苦,包括背ACC和前脑岛,但也感觉丘脑和他们地区(135年]。其他研究显示他们激活反应观察他人痛苦(136年]。特别有趣的是与CIP个体,因此没有躯体感觉的输入区域,首次报道感到疼痛[近亲去世后137年]。

尽管成像研究表明,许多痛苦的大脑区域被激活,识别一个特定的“疼痛皮质区”一直难以捉摸(138年]。怀尔德的开创性工作开创了坟墓潘菲尔德继续他的同事在蒙特利尔神经学研究所发现皮质的功能通过使用焦电刺激的有意识的接受脑部手术的患者,一般以识别致癫痫的病灶。这些研究产生显著的映射躯体感觉和运动功能,但没有确定一个疼痛中心,没有具体的想法“疼痛皮层“持续多年138年]。焦电刺激的初级躯体感觉皮层(SI)产生躯体感觉感觉paresthesiae和温度变化等,但没有疼痛139年]。然而,最近研究电刺激产生的背后岛叶皮质的一部分局部疼痛(140年]。为了确定这个区域的大脑组织发现离散parasthesiae等nonsomatosensory刺激产生反应,产生温暖、眩晕、恐惧、焦虑和痛苦当应用于后三分之二的脑岛(139年,141年]。疼痛被形容为燃烧,刺痛,“手脚发麻,“头痛,或类似于肌肉抽筋或破碎141年]。大脑组织与接受不同领域(从0.5%到50%的总表面面积)是描述141年),这是符合支配组织输入后一部分的腹侧丘脑内侧核(VMpo) [142年,143年]。重要的是,岛叶皮质项目对应的侧半球,这有助于解释双边stimulation-evoked疼痛以及发展双边疼痛和神经损伤(141年]。一个广泛的大脑皮层映射研究执行超过12 164例和4160年刺激网站透露,stimulation-evoked疼痛很少(1.4%)和发生只有当刺激应用后,脑岛的上部和内侧他们地区的一部分138年]。这个区域可能代表一个支配组织“疼痛皮层,”其他地区被疼痛不产生疼痛刺激后激活(138年]。躯体感觉诱发电位的分析的分析表明,脑岛是一个可能的“发电机”痛知觉(144年]。支持这个解释的案例研究一个致癫痫的患者集中的后1/3的脑岛(145年]。个人每天发作持续几秒钟到几分钟,非常痛苦(145年]。不愉快的感觉将开始刺痛parasthesiae进步燃烧和electrical-like感觉和成为一个悸动的感觉之前几分钟内解决。电刺激相同的地区也有类似的感觉,和狭隘的热凝固术发作集中解决痛苦的痉挛(145年]。高频放电和高电压峰值记录从邻二次躯体感觉皮质(他们)和midcingulate皮质短延迟,这可能导致疼痛的感觉(145年]。除了脑岛,他们是唯一的其他大脑区域产生痛苦的感觉刺激时(139年]。

认为,岛叶和他们可能整合疼痛是由一些研究支持使用成像或刺激。核磁共振成像研究表明,背岛叶皮质激活疼痛以及温度变化和其他内感受器的形式,而且它是活跃在慢性疼痛患者当触诱发痛诱发神经性疼痛患者(142年,146年]。研究他们和应用程序的执行和记录电极激光热刺激身体上的离散位置显示大脑表示他们的躯体感觉和疼痛的感觉(147年]。他们显示编码的能力感觉神经元的阈值,就开始痛苦的感觉,但没有编码的强度高于这个上限(147年),这表明这个地区可能提供精密歧视的刺激强度痛苦水平(147年]。相比之下,神经元的脑岛没有编码感觉疼痛阈值以下,但编码痛苦的刺激强度没有达到饱和点(147年]。患者病变后岛叶皮质的一部分显示升高对热力和机械刺激疼痛阈值应用到对侧的手,而主题与前岛叶病变没有表现出改变疼痛阈值(148年]。后来检查2卒中后患者的病变,包括脑岛形容个人拥有高评级的疼痛强度有害刺激,SI活性升高,他们保留了区分疼痛强度的能力,尽管没有证据表明孤立的活动(149年]。然而,应该注意的是,个人有损伤,包括他们的前部和后部脑岛和部分(149年]。疼痛评分越高可能是由于脑岛的损失影响疼痛的处理能力和强度对上下文(149年]。

在灵长类动物研究显示,脑岛接收其丘脑输入从一个“专用”疼痛的途径。薄片我预测达到的VMpo丘脑,其中包含从地形上组织的神经元集群只有疼痛的反应或热刺激,表明这个核是特定的疼痛和温度感觉(143年,150年]。丘脑的VMpo发送预测脑岛,为该地区提供一个躯体感觉疼痛的输入。而VMpo不存在作为一种独特的subnucleus鼠,鼠的尾部分VPL被发现一个类似的地区可能分化成subnucleus在灵长类动物151年]。然而,主要是由于其与杏仁核通信,脑岛也参与动机/情感方面的痛苦(150年]。成像研究表明,脑岛编码疼痛的强度和一侧(152年]。此外,主音痛苦的“不愉快”是高度相关的活动(153年]。现在认为脑岛是重要的歧视性和动机/痛苦的情感方面[150年,收敛的内侧和外侧疼痛系统[154年]。有趣的是,失去的痛苦和热感觉VMpo导致抑制解除的板我途径,项目通过内侧背(MD)丘脑核ACC (143年]。这是符合dysesthetic周围灼痛的镇痛和thermanesthesia丘脑痛综合症患者由于病变VMpo [143年]。

3.3。下行通路

下行的演示系统,调节疼痛的来自周围灰色的输入(PAG)可能是最重要的一个贡献我们对疼痛的理解,这引发了相当大的努力探索疼痛调节通路。祖文萃,张成泽(1964)发现了一个深厚antinociceptive效应当吗啡microinjected PAG的兔子(155年]。后续研究电刺激老鼠的PAG还揭示了一个深刻的镇痛效应(156年]。PAG的电刺激迅速适应减轻棘手的男人和疼痛通常被认为是一种最快速的应用实验发现临床应用(157年- - - - - -159年]。纳洛酮的可逆性表明内生opioidergic的招聘机制(157年]。奇怪的是,PAG刺激也导致发展严重migraine-like头痛(160年]。脑深部电刺激的PAG用于棘手的患者疼痛,包括神经性、postamputation, plexopathies,麻醉dolorosa,或卒中后疼痛,但这些病人是精心挑选161年,162年]。下行疼痛调节系统是描绘在图1 (b)。

大量动物研究已经表明PAG是下行opioid-mediated抑制疼痛的输入来源(163年- - - - - -165年]。PAG接收来自脊髓疼痛的输入通过连接parabrachial核(166年]。成像研究在人类志愿者表明PAG对疼痛(167年,168年]。“抵消镇痛”,一个痛苦的刺激,后跟一个更强烈的刺激出现时那么痛苦强烈刺激终止,与PAG活动增加在成像研究169年]。电生理学的药理研究与动物和人类志愿者成像研究还表明,电针刺激镇痛涉及PAG的激活(170年]。PAG接收输入的皮层区域,包括rACC,可能介导引发的“自上而下”的内源性疼痛抑制更多的喙的网站(171年,172年]。激活该地区通过皮层网站可能是安慰剂镇痛作用的机制(下面讨论)是介导的(172年,173年]。神经解剖学的研究表明PAG发送预测去桥的核和rostroventromedial髓质(RVM),导致抑制疼痛的输入在脊髓水平的释放去甲肾上腺素和5 -羟色胺(163年,174年,175年]。抑制解除这些预测的PAG内源性或外源性阿片类药物激活下行系统产生镇痛效应的PAG [176年]。然而,目前还不清楚如果PAG预测直接沟通和去甲羟色胺下行纤维,或者如果多突触的这种通信,通过中间继电器(175年,177年]。

3.4。双向通路

随着PAG的输入,RVM也与去甲蓝斑核、丘脑和被认为是最后一个常见的疼痛的继电器在下行调制输入(178年]。许多早期的研究表明,电刺激或显微镜下注射吗啡在动物模型(RVM产生镇痛效应178年]。RVM发送预测的背角脊髓和三叉神经核caudalis并形成突触与中间神经元或二阶神经元发送上行疼痛的预测(179年- - - - - -181年]。电生理学的和行为的一些研究表明,RVM产生“双向”疼痛调制,它可以抑制或增强疼痛的输入(179年]。低水平的RVM刺激促进,和更高水平的刺激抑制,nocifensive反应大鼠(182年]。这个属性RVM可能发挥重要作用的内源性疼痛抑制系统以及维护提高异常疼痛状态(179年]。显微镜下注射利多卡因的RVM背角神经元的抑制神经元活动针对电气和自然刺激在正常和nerve-injured老鼠,表明主要影响RVM facilitatory,下行便利化是增强周围神经损伤(183年]。的显微镜下注射利多卡因RVM的老鼠naloxone-precipitated戒断期间废除了痛觉过敏(184年hindpaw切口(后),痛觉过敏185年),实验胰腺炎(186年),hindpaw注射福尔马林(187年),阻止发展潜在的致敏后长期阿片类药物暴露(188年]。非选择性的封锁与犬尿酸兴奋性突触前末梢神经损伤封锁行为发展的老鼠(神经性疼痛的迹象189年]。RVM的利多卡因也封锁行为迹象的触觉异常性疼痛动物模型的偏头痛(190年和药物过度使用头痛191年]。回顾一些发现的慢性疼痛动物模型微分激活下行抑制和便利192年]。炎症动物模型证明了抑制在便利的优势,相应的痛觉过敏的衰减,而福尔马林和神经性模型证明增加便利相对抑制和增强痛觉过敏(192年]。在最近的一项研究中,人们发现大约一半的老鼠Holtzman将开发行为触触诱发痛和痛觉过敏的迹象,而其余部分将显示正常反应温度和触觉刺激周围神经损伤后188年]。封锁区活动与利多卡因阻塞神经性疼痛的迹象nerve-injured老鼠触觉异常性疼痛和揭露了相同的异常增强的迹象与神经损伤大鼠疼痛但没有异常性疼痛,这表明存在下行抑制痛觉过敏预防发展增强疼痛状态(188年]。这些结果是一致的概念,神经性疼痛和功能失调的疼痛状态可能发生因为赤字内源性疼痛下行抑制系统(116年,171年,193年- - - - - -195年]。

尤其是有趣的发现产生的电生理学研究中执行RVM的轻度麻醉大鼠神经元的发现与活动相关的疼痛的反应有害辐射热(171年,196年,197年]。神经元增加立即解雇前tail-flick反应被称为”——“细胞时,和那些立即暂停发射前反射被标记为“,”细胞,当神经元活性变化没有检测到标记为“中性”细胞(171年,196年,197年]。重要见解下行调节电路的本质来自于哪个活动领域和他的同事们的研究区神经元的搭配了一个行为引起的有害刺激(即。tail-flick应对有毒热)在轻度麻醉大鼠198年- - - - - -200年]。off-cells和细胞上被发现脊髓背角项目,表明他们可能发挥调节影响疼痛的输入(197年,201年]。

阿片类药物管理系统或通过直接显微镜下注射到PAG RVM结果的去抑制off-cells因此导致显著增加这些神经元的活动(178年,202年]。抑制解除的off-cells被认为是“必要且充分的镇痛效应(178年,202年]。GABA的off-cells可以被应用到区和GABA拮抗剂抑制,表明他们可能调制通过抑制GABA ergic中间神经元或GABA ergic PAG的预测(203年- - - - - -205年]。激活PAG的非甾体类anti-nflammatory metazinol (dipyrone)减毒痛觉反应的背角神经元,这效果是逆转GABA管理进区,表明antinociceptive继电器在RVM取决于阻断GABA-mediated下行抑制神经元的抑制(206年]。此外,off-cells直接被激活的κ阿片受体(207年]。显微镜下注射的κ阿片受体激动剂U69593 RVM揭露行为迹象的神经性疼痛与周围神经损伤大鼠但没有触诱发痛通过阻断下行抑制(188年]。

RVM的细胞上被阿片类药物直接抑制,并激活缩胆囊素(CCK)通过CCK₂受体(171年,208年,209年]。Immunohistological研究蛋白质和mRNA相当colocalization CCK透露₂受体与μ阿片受体RVM神经元表现出疼痛的特点促进细胞和可能与细胞上(210年]。显微镜下注射CCK的RVM产生行为的迹象增强疼痛和引发了铂族元素的释放₂在脊髓CSF,而CCK₂拮抗剂管理到RVM块行为触诱发痛和痛觉过敏的迹象在神经损伤的模型211年,212年]。RVM表达CCK神经元的选择性消融₂或者是μ鸦片受体是通过内化管理CCK或μ鸦片受体激动剂dermorphin共轭的细胞毒素saporin [210年]。这些facilitatory消融区神经元预防和逆转的表达行为的迹象触觉触诱发痛和热痛觉过敏在周围神经损伤的大鼠,但只有在受伤后经过一段时间的7天(210年]。增强的行为反应在场即使预处理,表明下行便利后期维护阶段的慢性疼痛,但不调解早期阶段,这可能是由增强兴奋性痛觉受器(210年]。显微镜下注射利多卡因的数位视讯也取消正在进行的证据或nonevoked nerve-injured疼痛大鼠(213年]。

这些下行投射的神经化学性质不稳定,仍有些争议。区包括n中缝马格纳斯和n gigantocellularis parsα,含有血清素激活的脊髓神经元项目(214年,215年]。大约有20%的RVM项目脊髓背角的神经元细胞是血清素激活的,和其余可能glycinergic或gaba ergic [216年,217年]。5 -羟色胺的释放在回应刺激脊髓PAG或区(218年]。研究鞘内注射含血清素的拮抗剂表明激活一些5亚型(和5 -₃)促进伤害感受而激活的,,和5 -₇子类型是抑制104年,114年,219年- - - - - -223年]。电刺激的运动皮层产生镇痛效应对有毒热刺激大鼠周围神经损伤,这antinociceptive效应被GABA受体激动剂muscimol管理到区或脊髓注射拮抗剂(224年]。这个实验表明下行抑制区与5 -羟色胺表演的受体在脊髓224年]。脊髓管理5₇拮抗剂阻止吗啡的antinociceptive效果microinjected区,而5₃拮抗剂阻塞引起的痛觉过敏CCK管理到区,导致结论的抑制性和facilitatory活动,分别通过这些受体(225年]。与这个结论一致,系统性管理5₇受体激动剂阻止capsaicin-induced小鼠痛觉过敏,而5₇拮抗剂引起机械过敏(226年]。的5 -₇受体已被确定在DRG、中央终端初级传入纤维(227年,228年)以及gaba ergic在脊髓背角的中间神经元227年),这是符合一个角色在疼痛调制(226年]。

早期25识别区神经元的电生理学的和免疫组织化学研究发现这些细胞上或off-cells为5 -羟色胺和只有4中性细胞显示标签(229年]。然而,所有3种区神经元表达血清素激活的同位语(230年]。有些研究人员建议RVM细胞上和off-cells是通过控制调节血清素激活的中性细胞(231年,232年]。电生理学的研究提供了证据,下行抑制或facilitatory预测可以是血清素激活的gaba ergic [233年]。研究RVM的血清素激活的神经元5 -羟色胺的选择性耗尽本地SiRNA在老鼠身上注射表明血清素激活的炎症区神经元调节便利,而不是抑制痛觉过敏(234年]。然而,其他研究表明PAG的预测与spinopetal gaba ergic神经元突触180年]。逆行示踪研究还表明,沿着脊骨投射神经元表达GABA,甘氨酸,或两者兼而有之(235年),和电生理学的研究表明,降序gaba ergic或glycinergic预测抑制有害输入的脊髓背角[216年]。电生理学的研究采用juxtacellular录音技术和填充技术允许识别和标记的细胞上,off-cells,中性细胞鼠(229年]。发现绝大多数的off-cells和中性细胞表达GAD67,因此很可能gaba ergic [236年]。超过一半的细胞上也决心可能gaba ergic [236年]。余下的这些区神经元决心gaba ergic和羟色胺,5 -羟色胺被发现只有在中性细胞的一个子集236年]。RVM的影响在脊髓背角和三叉神经元可能有所不同,项目从RVM的神经元突触和神经化学(这些地区显示差异181年]。的spinopetal RVM预测与树突形成突触连接和躯体,,大约三分之二的人表示GAD67,而只有三分之一的投射到三叉背角GAD67表示,这些轴突与树突形成突触主要是(181年]。

新出现的证据表明,在——的功能,,,和中性细胞在大小和方向是可变的,建议相当的可塑性反应。周围炎症导致中性细胞转化为细胞上和off-cells [237年]。几项研究显示,反应区神经元的有毒热不预测内脏刺激的反应238年- - - - - -240年]。在一项研究中,中性细胞定义为热刺激比如展出或off-cell类型的反应结直肠扩张(CRD) [238年]。随后的研究区神经元反应为特征的CRD或热发现只有三分之一的反应细胞反应既刺激(方向相同239年]。作为回应,此外,一些神经元激发或抑制nonnoxious CRD和相反的方向有毒CRD (239年]。类似的发现被迪肯和他的同事报道(240年]。他们发现没有躯体刺激后神经活动之间的相关性,在CRD (240年]。例如,细胞上发现不良可以表现为-,-,或者中性细胞后内脏刺激(240年]。然而,普瑞巴林也减毒CSD内脏运动的反应,抑制区神经元的子集的活动,如细胞上CRD或热240年]。这些结果表明,RVM神经元的组成可能比此前认为的更加复杂,区神经元的subclasesses 3类(238年- - - - - -240年]。重要的是,然而,RVM细胞上的概念是pronociceptive仍然支持(240年]。

除了一个血清素激活的组件,早期研究显示强烈的去组件脊椎上的镇痛效应引起的PAG和区。PAG的电或化学刺激或RVM产生镇痛效应以及释放去甲肾上腺素进入脊髓CSF (218年,241年]。从电刺激或阿片类药物镇痛效应应用RVM或PAG是减毒脊髓政府去对手的242年- - - - - -246年]。下行去中介的脊椎上的opioid-induced镇痛效应是通过激活脊髓介导的α₂肾上腺素能受体presynaptically行动,抑制神经递质释放,和postsynapticcally超极化背角神经元(242年,244年,247年]。沿着脊骨管理α₂肾上腺素能受体激动剂产生强烈antinociceptive效应和协同阿片类药物产生显著增强镇痛效应(247年- - - - - -250年]。相比之下,兴奋脊髓的激活α₁肾上腺素能受体增强神经元反应疼痛的投入,虽然有些神经元抑制gaba ergic中间神经元,可能导致镇痛效应(242年,251年]。临床研究表明,硬膜外管理α₂肾上腺素能受体激动剂氯压定产生有效的癌症患者疼痛缓解神经性疼痛(252年]。此外,脊柱,但不系统,可乐定阻塞capsaicin-induced疼痛在正常、健康的志愿者(253年]。

的桥的去核A5、A6(蓝斑),和A7 (Kolliker-Fuse)引起脊髓的下行去预测(174年,254年- - - - - -256年]。选择性地标记只有spinopetal去进行预测与腺相关病毒(AAV)向量编码绿色荧光蛋白(GFP)和由PRSx8启动子驱动,它编码多巴胺β羟化酶基因(胸径)(254年]。预测从A6在脊髓被发现,但是随着最集中的颈椎和腰背侧角,而A7预测被发现在整个腰部脊髓腹侧角,和A5的预测主要是局部胸intermediolateral细胞列和胸交感节前神经元(254年]。电刺激脊髓背侧角(A6释放去甲肾上腺素的257年和变弱的行为反应热疼痛的刺激258年]。

RVM接收去输入A6和A7地区和发送enkephalinergic和物质p-expressing预测A7256年,259年,260年]。enkephalinergic预测A7能够产生一个双向脊髓痛觉调制输入,抑制脊髓痛觉介导的α₂肾上腺素能受体和pronociceptive效应由脊髓α₁肾上腺素能受体(260年]。A6和A7还从PAG接收输入,终止在原生DBH-immunoreactive nonimmunoreactive树突和soma (174年]。A6去核也收到预测区和杏仁核及丘脑核和岛叶皮质261年]。皮质之间的交互网站,系统下行去,PAG-RVM途径可以产生一个双向控制疼痛的输入(262年]。

增强活动下行去系统的慢性疼痛状态可能代表努力调节增强的痛苦状态。A6 NK1受体表达的一些神经元去,和P物质microinjected A6产生显著逆转的行为的迹象神经性疼痛与周围神经损伤大鼠(263年]。antiallodynia介导的P物质在A6被的激肽1拮抗剂或脊柱的管理α₂肾上腺素的拮抗剂育亨宾(263年]。周围神经损伤的增加反应A6对有毒躯体刺激神经元(258年]。下行抑制去甲预测利用运载体转染去神经元导致增强痛觉过敏和应对疼痛的投入以及提高生化标记物的老鼠神经活动增强,与神经损伤或炎症(264年]。下行去预测可能调解的抑制作用增强痛觉过敏在这些条件264年]。周围神经损伤导致upregulation A6和去甲肾上腺素合成的增加显著的去神经终端在脊髓背角,占增强antinociceptive活动nerve-injured去受体激动剂的状态(265年]。脊髓可乐定的antinociceptive效果明显增强小鼠糖尿病神经病变,也激起了很大upregulationα₂肾上腺素能受体在脊髓背角266年]。综上所述,这些研究提供强有力的证据可以提高治疗的潜在效用α₂肾上腺素能活性在长期的管理,特别是神经性疼痛。

下行去系统的参与疼痛调制具有重要的临床意义。许多药物目前在神经性或功能失调的疼痛状态显示临床疗效至少部分通过行动去机制。药物曲马多和tapentadol引人注目的例子。基于其相当低的亲和力μ鸦片受体,曲马多通常会显示小镇痛功效[267年,268年]。然而,曲马多也阻碍了神经元的去甲肾上腺素和5 -羟色胺的再摄取,及其镇痛功效是协同交互的结果之间的阿片样物质活动和脊髓的激活α₂肾上腺素能受体在脊髓水平升高之后去甲肾上腺素(267年- - - - - -269年]。曲马多是轻度到中度神经性有效和耐受性良好,手术后的,剧烈的疼痛268年,270年,271年]。Tapentadol,来自曲马多,显示更大的亲和力μ鸦片受体,还生产增强镇痛协同之间的交互μ鸦片,α₂肾上腺素的机制(268年,272年,273年]。因此,它也有一个阿片类药物的效应,导致更大的病人的依从性,因为没那么强烈的胃肠道副作用(268年,274年,275年]。Tapentadol是有效和耐受性良好剧烈疼痛,用来对付严重,手术后的神经性和癌症疼痛(268年,272年- - - - - -275年]。

选择性和混合单胺再摄取抑制剂也显示在炎症疗效,神经性,疼痛和功能失调的状态,很大程度上是由于增强去甲活动(276年- - - - - -278年]。混合5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀是第一个被美国食品和药物管理局批准用于治疗疼痛从糖尿病神经病变276年,279年]。自那时以来,它也表明镇痛功效对纤维肌痛和骨关节炎疼痛280年,281年]。最近,混合5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂milnacipran也显示,一些纤维肌痛患者疗效282年]。

丁类加巴喷丁和普瑞巴林对神经性临床疗效和纤维肌痛痛苦283年,284年),和新兴的证据表明去甲组件可能在其功效也扮演了一定的角色。显微镜下注射的加巴喷丁与周围神经损伤大鼠的A6废除行为异常痛苦的迹象被脊髓管理α₂肾上腺素的拮抗剂idazoxan [285年]。脊髓或系统性加巴喷丁也封锁incision-induced痛觉过敏在老鼠和由脊髓idazoxan逆转286年]。最后,在人类志愿者的研究表明,加巴喷丁手术患者的脊髓CSF的去甲肾上腺素水平升高和降低术后疼痛的阿片类药物要求(286年]。

PAG的发现激活动物可以产生显著的镇痛效应,其次是RVM的发现与微分应对伤害感受神经元,导致爆炸的研究,致力于理解疼痛的神经解剖学和生理学及其调制。因此,PAG-RVM-spinal轴已广泛研究过去4年。最近,重要的成像技术的进步导致了大量的新信息获得成像研究在人类,尤其是在过去的十年。因此,我们的疼痛调制的概念已经从一个相当线性机制从天而降PAG的复杂SI矩阵,包括疼痛、他们,脑岛,前扣带皮层,前额叶皮层,丘脑,杏仁核、中脑导水管周围灰质和区116年,193年]。提升的皮质网站激活疼痛的输入和负责处理这些输入到躯体感觉和动机/情感组件的痛苦经验。然而,在大脑皮层和皮层下的交互网站也可以调节疼痛抑制或facilitatory方式(116年,193年,287年]。因为这些地区也是重要的其他功能,如情感、动机、和关注,他们扮演着一个关键角色,修改疼痛反应基于上下文(116年,193年,287年]。

这些网站可能如何相互作用的一个例子改变疼痛知觉的现象证明了安慰剂镇痛。早期的研究表明,大约33%的人口是响应placebo-induced镇痛(288年]。安慰剂镇痛效应的部分原因可能是相当大的组件间的重叠的疼痛矩阵和中脑边缘电路(289年]。ACC、岛叶、杏仁核、腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc),中脑边缘系统的组件,也涉及疼痛处理(289年,290年]。此外,ACC和杏仁核预测中脑导水管周围灰质和区,因此可以影响下行调制伤害感受的179年,182年,291年,292年]。神经成像技术已经建立了安慰剂镇痛反应可能由激活这些中脑结构(116年,193年,293年]。Placebo-induced镇痛被纳洛酮废除,指示激活内源性opioidergic系统(294年]。使用正电子发射断层扫描(PET)扫描与¹¹卡芬太尼显示激活的μ阿片受体在ACC,前脑岛,和背外侧前额叶皮层在安慰剂反应(295年]。使用温暖的组合、有毒热安慰剂,remifentanil注射,一个重要的协方差之间ACC和PAG活动期间被发现安慰剂,但并不痛苦,条件(296年]。纳洛酮废除了安慰剂镇痛效应,减少PAG的活动和区以及placebo-induced ACC和PAG[之间的耦合297年]。这些结果表明,placebo-induced镇痛是通过内源性疼痛opioidergic下行抑制系统介导的(297年]。

与功能磁共振成像研究显示,疼痛减轻疼痛知觉的期望以及ACC和脑岛的活动(298年]。受试者接受痛苦的热或电刺激之前和之后的奶油都是经过训练的期待镇痛,减少刺激的强度(298年]。在第二个会话中,刺激强度不降低奶油应用程序后,受试者报告说,减少疼痛强度,是伴随着减少的激活ACC和脑岛(298年]。相似的结果出现肠易激综合症患者使用时(299年]。在一项研究中,宠物和¹¹C] raclopride和核磁共振图像的多巴胺水平个人接受了安慰剂注入紧随其后20段期望的一个痛苦的刺激,这些人,获得了更大的疼痛缓解显示增加多巴胺在南汽300年]。这些结果显示中脑边缘的应答通路的激活在预期的镇痛300年]。健康志愿者的期望缓解疼痛显示placebo-induced镇痛(301年]。恐惧条件反射是由引入电击的预期,它废除了安慰剂镇痛效应(301年]。

“概念”一词描述了一种安慰剂效应相反;,恶化的结果的期望响应治疗(302年]。志愿者,是事先已经预期与ketorolac缓解疼痛,随后告知他们将获得痛觉过敏的代理报告增强了疼痛303年]。预处理刺激或口头指示条件个人期望增加疼痛导致的报告疼痛nonpainful刺激以及增强应对有害刺激疼痛(304年]。在旨在孤立期望疼痛的一项研究中,受试者接受视觉线索表明如果一个高或低有毒热刺激是被应用,但他们总是收到高刺激[305年]。这个过程揭示了身体的同侧的ACC的变化,的头尾,小脑,侧楔形文字核(nCF) [305年]。是合理的疼痛预期寿命增加激活疼痛网络调节传入输入nCF的水平(305年]。

除了调制安慰剂和概念反应之间的重叠区域对疼痛的反应和那些组件奖赏通路与观测相一致的情绪状态和疼痛知觉之间的相互作用(306年]。对手过程理论指出,从对手的体内平衡导致激活流程变化为了恢复体内平衡,这最初的快速终止过程应该引起轰动,反过来(即。对价),那么强烈,最初的感觉(290年]。根据这一理论,和蔼可亲,或价值的“奖励”,应该增加对手的过程来恢复体内平衡的功效增加,从而提供强劲动力回到稳态状态(290年]。因此,应用程序应遵循的疼痛刺激的感觉当刺激终止,而解脱的感觉应该随着有害刺激的增加而增加(290年]。简而言之,缓解疼痛是有益的。视觉模拟量表(血管)评级由健康志愿者接受有害热刺激增加强度,突然终止显示强度的救援不到痛苦的强度,但增加疼痛强度的增加(290年]。然后个人额定强度和感知快乐回到基准温度或无害的冷却。冷却条件下显著增加强度和愉快的感觉与基线条件相比,尽管他的温度应用是相同的(290年]。这项研究表明,缓解疼痛并不是一个简单的减少疼痛强度,但是是一个对手过程涉及的奖励机制290年]。在一项研究中,受试者被训练来预测一个痛苦的刺激,那些得分高的恐惧和悲观表示更大的疼痛强度和更大的缓解疼痛抵消(307年]。成像的研究显示,缓解疼痛与活动的愉快的NAc (290年]。除了中介快乐,NAc也意想不到的奖励和积极或消极的预测误差信号由相反的效价(表示307年]。成像研究中进行健康志愿者和患者慢性背部疼痛,脉管分数对疼痛强度和缓解疼痛(愉快)被连同fMRI扫描(308年]。两组的疼痛强度相似,但CBP患者还指出重要的缓解背部疼痛在有毒热刺激(308年]。而健康对照组表示愉快的抵消有害刺激,CBP患者表示(即“不愉快”。-血管分数)[308年]。然而,热疼痛抵消被评为愉快当CBP患者集中在背部疼痛308年]。这些反应与相位的NAc活动记录刺激抵消。增加活动被视为痛苦抵消在健康志愿者和CBP患者集中在背部疼痛时;否则,NAc相反的活动价在CBP患者(308年]。相位的NAc活动作为奖励预测信号,随着形势的变化先于痛苦抵消表明即将奖励CBP患者在健康志愿者和即将到来的惩罚(308年]。可能与疼痛相关的NAc信号抵消可以作为一个客观的慢性疼痛的标志(308年]。

疼痛和奖励之间的交互电路导致描述的“Motivational-Decision模式”,这是消极的方面,厌恶和积极的,或食欲的,激励系统289年]。在一个上下文奖励和痛苦都是礼物,2流程优先基于稳态状态,提出了更大的生存优势和回报(级289年]。因此,一个强大的动机应该antinociceptive逃离危险,这东西更重要(例如,剧烈的疼痛)超过一个给定的奖励应该减少的价值,奖励(289年]。大量研究表明,食欲的刺激,如食物、音乐、性别、或情色图像减少疼痛289年]。这个模型展示了在研究线索表明高或低的概率获得金钱奖励以及有毒的前景提出了电刺激(309年]。疼痛使货币获得的前景不可取的,这是伴随着减少ACC和腹侧纹状体的活动,包括南京,这是符合这些地区的参与集成的成本和收益(309年]。此外,强大的疼痛信号的脑岛眼窝前额皮质与更大的痛苦回避很少或没有成本的回报,这是表明个人可变性在疼痛的影响选择相对于潜在回报(289年,309年]。奖励和疼痛处理之间的复杂的相互作用是非常重要的在尝试理解疼痛敏感性的增加和减毒奖励处理中看到一些慢性疼痛患者(309年]。

3.5。扩散的有毒抑制性控制(DNIC)

早期观察背角神经元的电生理学的响应体有害刺激时抑制另一个有害的刺激作用于一个extrasegmental网站导致制定扩散有毒抑制性控制的概念(DNIC) [310年,311年]。一般来说,被DNIC调制的背角神经元收敛WDR神经元接收输入从外围β和c fibers。此外,DNIC废除了系统性纳洛酮或脊髓部分,表明下行调制的参与从脊椎上的网站(310年- - - - - -312年]。电生理学的研究表明,DNIC集成水平的背侧网状核(DRt),它接收上行疼痛的输入,与PAG, RVM,丘脑,杏仁核,和皮质的网站,也将脊髓疼痛调节预测(313年- - - - - -317年]。自一个DRt神经元可以发送在中枢神经系统轴突预测几个网站,这个区域可以通过几种机制参与疼痛调制,可以形成一个spinal-supraspinal-spinal反馈回路,调节疼痛(318年,319年]。

融合证据显示不正常的慢性疼痛综合征可能造成的,至少在某种程度上,缺乏在DNIC [320年]。DNIC可以表达实验在正常健康人通过应用热探针提供不断增加温度的手(实验性疼痛刺激),然后把脚放在noxious-cold水(调节疼痛刺激)和观察减少esperimental疼痛刺激的感知强度(即。,热量坡道)[194年]。执行相同的协议在肠易激综合征(IBS)患者或颞下颌紊乱(TMD)生产的增加,而不是减少,对有毒热敏感坡道,表明缺乏DNIC [194年]。增强疼痛敏感性的DNIC还与纤维肌痛患者证明(321年]。额外的研究发现缺乏DNIC骨关节炎患者的膝盖322年,慢性胰腺炎323年),类风湿性关节炎324年),和长期的斜方肌肌痛(325年]。电生理学皮层映射最近的一项研究进行检测时间的变化在不同的大脑区域的活动,可能导致DNIC (326年]。应用条件刺激(热水浴)降低疼痛分数报道实验刺激(有毒热脉冲)和杏仁核和前额皮质的活动增加,其次是减少SI的活动,他们,ACC,脑岛(326年]。杏仁核和前额皮质的激活条件刺激可能抑制后者的活动区域生产DNIC [326年]。成像研究还显示了脑岛的活动,如果,和ACC DNIC诱发在正常的时候,健康的志愿者,但增加了痛苦和增加,而不是减少,这些区域的活动在调节刺激肠易激综合症患者(327年]。连续认知视觉任务的包含在调节刺激在这项研究表明,降低疼痛分数报道在正常个体没有分心的结果引起的条件反射刺激(328年]。除了描述一个机制,通过这个机制,可能会出现不正常的疼痛状态,考试DNIC也可能实际临床使用。增强病人手术后的疼痛的风险预测的减毒的表达DNIC [329年,330年]。

发展的慢性紧张性头痛和偏头痛(CTT)也可能是由于DNIC能力降低。患者接受总部的条件刺激(有毒热加热到大腿)没有减少疼痛分数报告实验有害刺激(electrocutaneous有害刺激到手臂或庙),而DNIC很明显在正常健康志愿者(195年]。类似的结果采用闭塞袖口作为条件刺激(331年]。偏头痛患者光环显示显著降低眶额皮层的活动,增加活动的疼痛矩阵区域控制相比,志愿者(332年]。眶额皮层的活动减少可能导致抑制解除的其他地区,促进偏头痛332年]。额外的研究显示,患者有或没有光环的赤字DNIC [333年]。这些研究强烈表明,功能失调的疼痛,通常没有出现明显的伤害或病因,可能是由于内源性疼痛调节系统的功能障碍。

4所示。总结

发现镇痛可以启动电刺激疼痛研究大脑信号的时刻。这一发现沉淀一个健壮的努力,多年来生产大量的信息来帮助我们理解疼痛开始,感知和调制。从那时起,我们已经明白专业痛觉受器,当激活,发送输入中枢神经系统通过脊髓或髓背侧角,然后传送到网站在髓质,中脑,皮层。这些提升预测激活下行疼痛调节机制,项目通过中脑导水管周围灰质和RVM进一步促进或抑制疼痛的输入。因为重要的神经影像学技术的进步,允许更大程度的功能分析的空间和时间分辨率,我们的痛苦是如何集成和调制的观念在中枢神经系统进化非常尤其是过去2年。从早期的疼痛调制线性系统PAG通过区和脊髓下行,复杂的“痛苦矩阵”的概念,包括躯体感觉和大脑边缘皮层区域,皮层下边缘系统的元素,中脑导水管周围灰质和区,去核。“自上而下”的疼痛调制系统的概念源自于皮质网站被调用来解释这种安慰剂镇痛效应,看似不同的现象压力诱发止痛,或疼痛增加以及干扰的影响,注意力和情绪状态对疼痛感知能力。增加我们的理解这些系统还提供了更大的了解行动的潜在机制有效的镇痛药物和非典型止痛药神经性疼痛和功能失调的状态。最后,这些研究提供洞察可能驱动的机制失调的疼痛,如慢性头痛,纤维肌痛,肠易激综合症,和其他人没有任何明显的伤害或病理学。融合证据指向改变内源性疼痛调制功能,包括DNIC损失,作为一个潜在的机制推动功能失调的痛苦。 A greater understanding of the anatomy, physiology, and pharmacology of pain modulatory systems will lead to more advanced therapies against chronic pain states.

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