Massupial基因组序列：深入了解进化和疾病

摘要

Marsupials（Metatherians），其在脊椎动物发育中的位置及其独特的生物学特征，已被一组专门的研究人员研究了多年，但它仅仅已经开始测序其价值更广泛的碱性基因组认可。我们现在对三种远端相关的泥浆物种（灰色短尾鼠标，Tammar Holdaby和Tasmanian Devil）有许多基因组的基因组序列，其中许多基因组在不久的将来被测序，使得这是一个特别令人兴奋的时间MARSUPIAL基因组学。一种涉及塔斯马尼亚魔鬼人群的传染性癌症的出现增加了获得和分析饲养和分析了解这些疾病的重要性以及保护努力。此外，这些基因组序列具有促进研究旨在回答有关基因和基因组演进的问题的研究，并为表观遗传机制的演变提供了洞察力。在这里，我突出了我们对进化和疾病的理解的重大进展，并通过山寨基因组项目促进，并推测了这种序列的未来贡献。

1.介绍

哺乳动物的课堂分为三个主要血统，最后共享了一个大约161到217 mya的共同祖先[1］．卵生单孔目(原兽亚纲)是哺乳动物谱系中最早的分支，兼有爬行动物和哺乳动物的特征。伪兽类(有袋类)是更常见的真兽类(“胎盘类”)的近亲，在1.43亿至1.78亿年前(mya)从真兽类分化出来[1那2］．这三个群体的深度分歧对于在本课程成员之间提供洞察力的洞察力尤为重要。

Marsupials的独特功能有着兴趣的生物学家，因为他们被欧洲探险家观察到，在美洲，后来在澳大利亚。也许他们最重视的独特特征是他们的再现模式。在妊娠短暂的妊娠后，Massupials生育altricial年轻人，通常在袋子或marsupium开发，这是对哺乳动物的这种替代品的名称负责的特征。Marsupial Evolution更加重视发展子宫内交货在有复杂的泌乳系统的情况下，其特点是随着幼畜发育而改变乳汁成分以满足不同的营养需求[3.］．有袋类新生儿的后肢和眼睛发育不良，大脑、生殖系统、免疫系统和吸热调节的大部分发育发生在出生后[4.］．相比之下，更普遍研究的真兽哺乳动物的发展很大程度上发生了在子宫内与大多数有袋类动物相比，有袋类动物的胎盘发育良好且更具侵袭性。

在美洲（Ameridelphia）和Australasia（Australidelphia）之间有超过300种泥浆物种。艾梅利氏菌由99种属于两个订单组成，而澳大利亚育儿是一个不同于235种属于五个订单的物种所代表的不同组织。Ameridelphia和Australidelphia从大约8000万年前的共同祖先分歧[5.那6.]，使这两个谱系之间的比较与人类和小鼠的比较相似的进化术语。

多年来，对菌落遗传学和基因组学的研究落后于其陪同性同行。然而，自第一个和随后的MARSUPIAL基因组的测序以来已经进行了快速进展。在20世纪80年代后期争论许多辩论后，选择了三种物种作为对比较遗传和基因组学研究的模型种类物种，具有一种氨胺类物种（把- - - - - -南美灰色短尾扑脱液），两大相关的Australidelphia物种，Tammar Holdaby（Macropus Eugenii.)和肥尾邓纳特(Sminthopsis crassicaudata.）.这些物种之所以被选择，是因为它们能够很容易地在圈养环境中繁殖，而且可以获得纯种的殖民地[7.］．有几个因素有助于更换与塔斯马尼亚魔鬼的另一个成员的邓纳特物种（sarcophilus harrisii.），包括在邓纳特的遗传研究中停止[8.]摧毁魔鬼面部肿瘤疾病（DFTD）的出现，使基因组学研究批判性重要性的研究[9.］．

所有三个模式物种的基因组现在都已测序(图1)[10-13]并为哺乳动物基因和基因组，性染色体和表观遗传机制提供了有价值的洞察力。此外，魔鬼基因组的序列及其面部肿瘤有助于我们了解这种不寻常的传播癌症[9.］．这些基因组序列只是开始，在不久的将来会有更多的有袋类动物基因组被测序[14］．当我们开始观察人类活动对许多已经受到威胁的有袋类动物的影响时，这些序列可能被证明对物种保护特别有价值。

2.有袋类动物基因组项目

有袋类动物的基因组与真兽的基因组大小相似，但通常打包成几个非常大的染色体。细胞遗传学研究表明，有袋动物的核型范围从来，在整个演变中发生了很少的变化[15］．有袋动物基因组测序与测序技术的最新进展保持同步，从使用Sanger测序的更传统的全基因组猎枪方法[13]通过下一代技术完全测序[11那12］．所用方法导致基因组装配质量的差异。诸如转录组序列以及物理和联系地图的额外资源已经证明有价值克服序列覆盖深度的一些限制。MARSUPIAL基因组序列没有提供所有答案，而是为对特定问题的更为集中的努力建立了基础。

2.1。扑脱区基因组

扑脱蛋白是第一个MARSUPIAL基因组项目的所选物种。鼠标蛋白是一个实验室泥浆，能够以与实验室小鼠类似的方式进行囚禁[16］．该物种已被用作生物医学研究的模型，特别是作为紫外线诱导黑色素瘤的动物模型[17]，并在30岁以上，在群菌群中提高了遗传研究的额外优势[18］．这些殖民地已被用于构建连接图[19那20.]，代表有价值的资源，用于将表型变异与基因组序列相关。

一种部分近亲繁殖的雌性负鼠的基因组被测序，其覆盖深度几乎是传统桑格测序的全基因组猎枪方法的7倍[13］．基因组装配的高质量反映在装配统计数据中，有5180个支架和59.8 Mb的支架N50(装配质量的衡量指标，代表装配中50%的支架较短的支架长度)。这使它成为最佳组合的有袋动物基因组(图1）.该序列的大部分(97%)包含在216个支架中，通过与支架末端相对应的BAC(细菌人工染色体)克隆的细胞遗传学定位，已锚定在8个负鼠常染色体和X染色体上[21］．在Mondom 5.0组装中，Ensembl联盟（http://www.ensembl.org/）.在缺乏转录组数据的情况下，这些注释主要是基于与人类等远亲物种的基因的比较[22因此，只有保守的基因才能提供可靠的基因注释。更多的差异基因要么没有被识别出来，要么被错误地注释了[23］．然而，最近26种不同的托管组织的转录组序列（http://www.opossumbase.org/?q=transcriptome）将导致对扑源基因的更准确的注释，更重要的是，鉴定新的转录物。

2.2。“袋鼠”基因组的测序

2004年，全国人类基因组研究所认识到测序第二个MARSUPIAL基因组的价值，并为来自澳大利亚来源提供的匹配资金提供了局部资金的部分资金。Tammar Wallaby是袋鼠家族Macropodidae的成员，拥有许多异常的属性，包括胚胎延迟的最长时期[24[高度同步的育种，以及母亲可以同时产生两种不同类型的牛奶，同时生产两种不同类型的牛奶，适用于新生儿和相邻的奶嘴，伴有适合年轻人的发育需求的牛奶。-脚 [25］．由于这些以及更多的原因，塔马尔沙袋鼠已经成为在遗传学、繁殖、发育和生理学研究中最广泛使用的有袋类动物。

不幸的是，这座澳大利亚MARSUPIAL的资金没有扩展到将其汇集到与鼠标的相同深度，导致母冢毒物基因组的Sanger测序只有双重序列覆盖。通过掺入ABI固态配对结束序列数据（MEUG_1.1）以及ROCHE 454数据，以及通过配对的Illumina Read（Meug_2.0）的roche 454数据以及5x覆盖率进行改进［10］．由此产生的Meug_2.0组件由超过300,000个支架组成，N50仅为34.3 KB。使用与用于锚定扑脱胶基因组的方法相同的方法，将这么多的支架不可行。相反，构建了基因组的虚拟地图[26]从整合现有的塔马尔小袋鼠细胞遗传学[27那28]及连结图[29］．这种方法只允许将6％的基因组分配给七袋鼠仿制物[10］．通过Enembl在Meug_1.0组件上进行的基因Build导致从远方相关物种的高质量参考基因组投影的15,290个蛋白质编码基因的注释[10］．在这些被注释的基因中，缝隙是常见的。来自六个不同组织的转录组已被测序[10那30.那31]允许克服这种轻微测序的基因组的一些局限性。

２.３.袋獾基因组测序项目

目前已有两项针对袋獾的独立基因组测序计划，这两项计划是由一种可能导致袋獾种群灭绝的毁灭性传染性癌症所推动的。32］．这些项目的主要目的不一定是获得良好组装和注释的基因组组件，而是鉴定可能赋予抗性或至少延迟疾病发作的序列变体[12]，并为确定DFTD基因组中存在的突变提供了第一步[11那12］．

第一个基因组项目从不同地点的两个雄性魔鬼测序DNA，并且疑似DFTD易感性差异，假设这两个个体之间检测到的遗传变体可能是对DFTD响应响应的差异的原因[12］．使用了不同的下一代测序平台的组合。对这两只雄性的测序数据进行了组合，产生了一个由～140,000个支架和147.5 kb的N50，这比塔马沙袋鼠的基因组组装更好。基因实际上并没有在这个装配中注释，但是在负鼠基因组中识别出的外显子被用来识别魔鬼中的外显子，以检测导致两个个体之间氨基酸差异的序列变异[12］．

第二个基因组项目使用Illumina平台对雌魔鬼进行了测序，对短的和大的插入库进行了测序，这些插入库组装成约35,000个支架，N50为1.8 Mb [11相比之前的基因组计划，这是一个巨大的进步。通过流式细胞仪对染色体进行排序，组装可以将99%的支架分配给染色体;其准确性已由细胞遗传学作图所证实[11］．基因顺序是根据负鼠的组装推断出来的[11]但是，使用这种基因令要求注意，在比较分析中，从基因映射中观察到鼠标和魔鬼之间的相当大的重排[33］．还应当指出的是，从成纤维细胞细胞系，其显示的三体6染色体[获得用于测序的DNA11]并且涉及培养中可能出现的其他突变。来自12个合并魔鬼组织的转录组序列使用Ensembl基因管道辅助基因的注释，导致鉴定18,775个蛋白质编码基因，其中18,775个蛋白质编码基因在人或扑脱液基因组中没有直晶片[11］．

2.4。利用MARSUPIAL基因组序列的主要研究区

因此，三种有袋类动物有四个基因组组合。每个组合都有其自身的局限性，但毫无疑问，它们都为有袋动物基因组学研究提供了宝贵的资源，并为建立更有针对性的研究奠定了基础。一些最著名的研究领域使用袋包括基因的进化与基因组序列(a)免疫力,尤其是关于这些基因可能导致的免疫保护晚成雏年轻,(b)复杂的泌乳系统的有袋动物,和(c)发展的年轻。有袋类动物性染色体进化的研究已经进行了几十年，有袋类动物的基因组序列为了解它们的进化提供了重要的见解，并为解开X染色体失活的显著表观遗传机制的进化起源奠定了必要的基础。基因组印记是另一种表观遗传现象，在有袋类动物中受到了相当大的关注，也是一个从有袋类基因组计划中获益良多的领域。有袋动物的基因组进化一直是人们关注的焦点，这不仅体现在有袋动物的进化过程中，还体现在决定哺乳动物基因组的进化过程中。目前，袋獾基因组学最迫切的研究领域之一是袋獾面部肿瘤疾病，因为快速了解这种疾病对袋獾的生存至关重要。

3.免疫基因

免疫基因的鉴定可能证明对MARSUPIAL SENSELATING计划至关重要。参与免疫应答的基因的特征将更好地了解泥浆对疾病的反应，特别是魔鬼等疾病如DFTD [32]，一种西斑大斑鸟的病毒乳头状瘤病及癌病综合征(Permeles Bougainville.)[34),而衣原体考拉(树袋熊cinereus)[35]，威胁这些物种的存活（或至少这些物种的群体）。此外，泥浆的一些独特的特征使得辨别出特别感兴趣的免疫基因的演变。例如，在暴露于潜在的致病微生物时，在出生后几乎完全完全发生泥质系统的显影[36-39]制作饲养Massupial免疫基因的表征特别有趣，以确定它们的生存如何。泥浆的高度专业化的泌乳系统也使得了解这些基因的演变是生物学上重要的[10］．免疫基因也被认为是基因组中进化最快的基因，因此从进化的角度来看也是值得关注的。

3．1.主要组织相容性复合体的特征和进化

主要的组织相容性综合体（MHC）代表脊椎动物基因组最研究的地区之一，主要是由于其在免疫应答中的焦点作用。由于从主机 - 病原体臂血上提出的选择性压力，因此基因组的动态演化区域。

人体MHC在十年前进行测序，作为人类基因组项目的一部分，发现是具有324个蛋白质编码基因的3.6 MB的大型基因密集区域[40］．对小鼠MHC的测序显示，该复合体的整体结构类似，它被分为三个区域，以反映每个区域所包含的MHC基因类别。基因编码α.I类分子的链组分在I级地区中发现，以及非免疫基因称为人和小鼠之间的骨架基因[41］．II类区域由II类分子的编码α-基因和β-链以及抗原加工的基因如利用和PSMB。第III类区域不包含编码MHC分子的基因，但如此命名只是因为它将第I类区域和第II类区域分开。它因是基因组中基因密度最大的区域而闻名，在这里，涉及补体、热休克和炎症反应的基因都位于这里。对鸡MHC的测序揭示了一个惊人的不同组织。它被发现要小得多，仅跨越92 kb，仅包含19个基因[42］．该组织也不同，II级和I类地区相邻的[42］．确定MARSupials的MHC组织，桥梁和埃德兰人之间的系统发育差距200万年，对阐明该基因复合物的演变至关重要。

扑脱液MHC的测序介绍了表征MARSUPIAL MHC的基因含量和组织的机会，并且是要注释的基因组的第一个多重酶区域。在大小和复杂性，扑脱蛋白MHC类似于跨越的物种，跨越3.95 MB并含有114个可识别基因的物种[43］．然而，基因布置与含有抗原加工基因的组合I / II区，以及含有抗原加工基因的组合的I / II区。该组织导致了玛苏普拥有祖先MHC组织的假设，而I类基因已搬迁到州种，以形成一个不同的I级地区[43］．此假设是通过分析的支持非洲爪蟾蜍tropicalisMHC（图2（a）)[44］．

虽然确定Opossum MHC的组织证明了阐明脊椎动物中该地区的演变的信息，但组织和基因含量的比较表明，MHC是动态的，响应于致病和环境压力而发展[45那46］．因此，有袋动物物种之间的差异是意料之中的。斑块性序列覆盖不可能对其他已测序的有袋动物的MHC进行分析。因此，需要一个有重点的测序策略。一种基于bac的方法被用于测序塔马尔沙袋鼠和魔鬼的MHC区域，揭示了一些意想不到的惊喜[47-49］．

为了序列Tammar鼠MHC，分离出来自扑乳MHC的不同区域的基因的BAC克隆，并最初将细胞源性映射到染色体。从跨物种染色体绘画研究中，建立了含有MHC的染色体2在鼠管中的染色体2中的染色体2中的染色体[50[因此，因此，MHC将存在的染色体。实际上，II类，抗原加工基因，III类和侧翼的基因都位于鼠毒色谱染色体2.令人惊讶的是，我含有含有BAC的阶级均未在该基因组上分散，通常到每个其他自动组的两端[51］．随后对更多含有MHC基因的bac的分离和测序显示，在2号染色体上有一个核心MHC，与其他哺乳动物相比，它有一种新的排列方式(图)2（b））.在这个区域存在的第一类基因仅限于那些具有非经典功能(即，除了肽抗原的呈现外的功能)的基因，而第二类基因区域形成了两个不同的簇，被第III类基因分开(图)2（a）和2（b）)[47］．9个I类基因，包括多达3个具有预测经典作用的基因，定位于基因组的其他区域[48］．有趣的是，在MHC核心以及许多分散的I类基因附近发现了袋鼠内源性逆转录病毒(KERV)序列片段，表明KERV在MHC基因的重排和移动中具有潜在的作用[47那48那51］．

魔鬼MHC表征背后的主要驱动力是DFTD并确定该传染性肿瘤如何能够逃避免疫应答，以及如果有可能赋予DFTD抵抗的MHC等位基因差异[49那52］．最初，由于肿瘤的MHC基因型与宿主的MHC基因型类似于宿主的MHC基因型使魔法面部肿瘤（DFT）逃避检测，因此，据信最初，MHC多样性的负责逃避宿主的免疫系统的检测52］．然而，皮肤移植实验表明，魔鬼确实能够区分自我和不含的能力，即使在MHC等位基因很少或没有变异[53］．因此，dft一定有其逃避免疫应答的机制。最近研究发现，尽管有一些I类和II类转录本表达，但MHC I类蛋白在DFT细胞表面几乎检测不到[54］．表观遗传操作和细胞因子治疗可恢复DFT细胞中的I类蛋白水平，提示表观遗传改变在DFT免疫逃避中发挥作用[54］．

魔鬼MHC尚未被广泛地表征，因为鼠毒药渣滓或肿瘤谷物，但基于BAC的测序导致了含有I类和II基因的960kb区域的注释[49］．对比三个测序袋MHC区域表明魔鬼的组织MHC可能更类似于负鼠比tammar小袋鼠,暗示的不同寻常的传播类我基因在小袋鼠不是澳大利亚血统的共同特征。

在魔鬼MHC中发现的有趣功能之一是存在三种具有不同对疾病的免疫反应之间的三个拷贝数变异的存在;一个未能用虽然最终屈服于疾病（CEDRIC），但是未能用过免疫反应（精神）和产生对DFTD的抗体反应的人。也许最值得注意的差异是在CEDRIC的MHC中删除〜1.6千克，导致古典I类基因成为伪基因。在人口层面，这种缺失在塔斯马西亚西北部最常见，目前目前在疾病和疾病的疾病方面，在DFTD受影响的地区缺乏普遍，导致这种缺失可能对免疫产生重大影响回应DFTD [49］．最近，在健康和DFTD受影响的个体中对这种缺失的频率的考验表明，两组之间的发生没有显着差异[55］．因此，对CEDRIC和精神之间的DFTD的免疫应答的差异不太可能是由于这种缺失。未来研究对DFTD易感性的差异的重点可能需要远离仅仅在MHC上焦点，以检查其他免疫基因基因座的变化[55］．

３．２．的有袋类动物Immunome

提出的早期研究表明，MARSUPIALS的免疫应答差不多，尤而而不多等于他们的陪同性同行56那57］．没有自适应免疫系统的Marsupial Worn出生的惊人生存是真正显着的，并表明Marsupials非常能够免疫保护自己。浆浆基因组序列的释放使得待检查浆液免疫蛋白的复杂性并确定是否有保证这种劣质标签。

人类基因组对免疫反应至关重要的800多种基因[58那59］．对负鼠基因组的研究揭示了有袋动物免疫组与人类免疫组相似的复杂性[60］．在这些基因中是高度发散的免疫基因，如细胞因子，天然杀伤细胞受体和抗微生物。由于划分的序列保护水平低，通过标准实验室的方法难以不可能将这些基因的分离难以[61]，但复杂的生物信息学方法的发展[23]克服了这个问题。因此，已经建立了包含538种表达的肿瘤谷物免疫基因的序列和1653个扑脱胶免疫基因（1639个预测基因，表达24例）的数据库[30.］．

值得注意的是，抗微生物基因经受了前所未有的膨胀和多样化，这可能与保护高度脑育年轻的保护有关。特别地，疗法蛋白基因基因家族在扑乳（人和小鼠只有一个）中具有12个成员，其显示出极端的序列异质性，并且成熟肽的序列同一性几乎没有1％序列同一性[60］．在塔马尔沙袋鼠基因组中对抗菌肽的注释表明，它们和负鼠一样多样化，由14个基因组成，在肽水平上共享约28%的序列同源性[62］．这些在牛奶和年轻人中表达的那种水教蛋白在哺乳期和袋子幼小发展的后期更高度表达，而不是出生时63那64］．虽然它们充当高度有效的抗菌剂[62那63，在育儿袋生命的早期阶段给予保护的其他因素可能更为重要。

有袋动物的混合淋巴细胞反应较差，这是它们的t细胞介导反应被标记为较差的原因[57］．这使得发现新型T细胞受体基因（TCRM.）除了四种传统的T细胞受体基因外，除了四种传统的T细胞受体基因之外TCRA, TCRB, TCRD, TCRG)发现于真兽和其他物种中，这就更加有趣了[65］．的功能TCRM.目前尚不清楚，但最近在鸭嘴兽中发现了这种基因的同源物，表明它在哺乳动物进化的早期进化，随后在真兽谱系中消失[66那67］．

既然有袋动物免疫基因的鉴定已经在即，研究应该转向确定这些基因的功能，特别是新基因，如tcrm。随着更多的转录组数据变得可用，目前使用已知人类免疫基因序列的方法无法识别的有袋动物特异性免疫基因也可能被发现。

3.3。免疫基因和饲养

尽管是世界上大多数有袋类动物的家园，澳大利亚本土物种的灭绝却有着可怕的名声，记录了世界上最近哺乳动物灭绝率最高的[68］．在试图抵消这种情况，研究主要集中于威胁所造成的对澳大利亚的有袋动物特有的人口从引进品种增加栖息地破碎化和捕食[69］．然而，新发疾病带来的风险正日益明显，由于气候变化和人类对野生动物栖息地的侵犯，新发疾病对野生动物的威胁拟议增加[70]，这可能对许多已经受到威胁的泥浆物种具有毁灭性影响（表1）.了解有袋动物与真兽的免疫反应如何，将有助于确定用于控制其他哺乳动物相同或类似疾病的疫苗或治疗是否可能对有袋动物有用。

早期关于有袋动物免疫反应的研究报告称，有袋动物与真兽有明显的差异。特别是，他们的主要反应持续时间较长，至少持续9次[71]至二十六周[72与真兽短暂的初级反应形成了鲜明的对比。在过去，由于缺乏有袋动物特异性试剂，对有袋动物免疫反应的研究受到了阻碍。幸运的是，有袋动物基因组学和免疫遗传学的最新进展能够迅速填补知识空白，并为准确评估免疫反应所需的有袋动物特异性试剂的开发提供了必要的信息[61］．

遗传多样性的丧失是威胁的有袋动物物种，因为许多有袋动物被限制在近海岛屿或孤立的小种群存在由于栖息地破碎化的主要问题[73］．如果遇到一种新疾病，这就增加了人群健康的易感性[34那74那75］．鉴于已知病原体驱动宿主免疫基因位点的遗传多样性，评估免疫基因的遗传多样性似乎至关重要。选择更有可能作用于这些位点，以保持更高水平的遗传多样性，而不是在基因组中的随机位点[76］．通常，在有袋动物保护研究中包括的唯一免疫基因是来自MHC的第I类和/或第II类位点。然而，其他关键免疫位点的多样性评估可能对物种保护也很重要[77那78］．到目前为止，这从未被真正认为是有袋类动物的选择，因为很难获得快速进化的免疫基因序列，而真兽的免疫基因序列保存很少。即使是对MHC基因座多样性的测量也仅限于6个物种;塔马尔小袋鼠[79，黑足岩沙袋鼠[80，袋獾[52，帚尾负鼠[81]，考拉[82]和条纹袋狸[83］．在这个名单中，魔鬼和bandicoot都濒危，具有严重的MHC遗传多样性和疾病影响守恒工作[52那83］．

专门针对MHC等位基因多样性的研究，如对北方象海豹或野生牛群的研究，发现在繁荣的种群中，多样性水平很低，疾病易感性没有明显增加[84-86］．还发现了相反的情况，其中具有高水平MHC多样性的大角羊的沙漠群是由于传染病导致的数量下降[87］．在这种情况下，其他免疫基因座的遗传多样性可能是确定疾病易感性的关键因素[78］．支持这个想法,考试细胞因子和其他免疫基因的遗传变异与变化在这些基因在免疫反应的差异到多个领域田鼠寄生虫和确认签名的假定的pathogen-mediated选择可能会推动遗传多样性的一个子集的免疫基因位点(77那88］．下一代测序获得物种特异性序列的可负担性现在使评估更多免疫基因的遗传多样性和确定免疫基因变异、免疫反应和整体动物健康之间是否存在联系成为可能。虽然下一代测序还未用于有袋动物，但有袋动物免疫基因的鉴定和数据库的建立[89朝着这个目标是一个重要的第一步。

4.哺乳期的基因

MARSUPIALS采用的生殖策略导致了母亲的哺乳母体投资大于在子宫内发展。在有袋动物哺乳期间，母亲所产奶的成分逐渐改变所有主要和次要成分的成分[90］．有袋动物的哺乳期根据所产奶的成分和幼崽的哺乳状况分为三个阶段[25］．塔马尔沙袋鼠的第一阶段很短，包括从怀孕后期到分娩的阶段。第二阶段延长到奶袋寿命200天，在这一阶段产生的牛奶富含复合碳水化合物。在这一阶段的第一部分(2A阶段)，幼仔永久地依附在乳头上(第0-100天)，而幼仔在这一阶段的后半段(2B阶段)断断续续地哺乳。第三阶段与牛奶产量的增加有关，从高碳水化合物的牛奶转变为富含蛋白质和脂质的牛奶。在这个时候，幼崽会进出育儿袋(200-300天)[25］．因此，对哺乳期间基因表达的检测很可能揭示有袋动物繁殖策略的进化特征。

乳腺转录组分析估计，该组织中表达的10％是MARSUPIAL特定的[31］．在乳腺中表达的基因可分为两组;从出生和整个哺乳期表达的一组，另一组由在哺乳期特定阶段表达的基因组成[31］．第一类基因在真兽类和有袋类动物之间很常见，包括编码的基因α.-，β-， 和κ..——酪蛋白和β乳球蛋白。第二组基因更有趣，因为它包括75个新基因[31]，例如编码晚期哺乳蛋白的那些（LLPA和LLPB)[91］．使用一些这些基因的功能使用体外分析，揭示它们参与炎症反应、免疫调节、生长和分化[92］．

感兴趣的基因是参与年轻人的免疫保护的基因。WFDC2.，一种被认为在先天免疫中起作用的基因，在怀孕、泌乳早期表达，然后下调直到泌乳结束和退化[93］．这种与与较高风险相关的哺乳期阶段相关[94-96］．编码的蛋白质WFDC2.该基因对包括金黄色葡萄球菌，但不对常见的肠道共生细菌粪肠球菌,这表明，这种蛋白质可能在维持肠道微生物群的同时，为年轻人抵御潜在的致病菌提供免疫保护[93］．类似地，使用MARSUPIAL特异性微阵列来研究差异基因表达已经确定了47个基因在乳腺下调期间上调。其中包括可能对乳腺感染可能发挥保护作用的基因，例如ABP1，C1QB，C4A，和CSF2R.β［97］．

对编码牛奶蛋白的基因进行比较分析，为了解它们的进化起源提供了依据。例如，三个基因的进化史(CSN1，CSN2，和CSN3)三种不同酪蛋白的编码已经被解开[98］．这些基因以基因同位块的形式出现CSN1和CNS2.相邻的彼此相邻的CSN3对所有哺乳动物来说都是更远的距离。其他的酪蛋白基因位于CSN2和CSN3鸭嘴兽(CSN2b）在真兽类中(例如，CSN1S2)，但有袋类动物却没有。负鼠的这一区域富含转座子样重复元件，表明其祖先基因来自于CSN2b和CSN1S2由于在该区域发生的几轮换位，有袋类动物的进化可能已经丢失了[98］．另一个例子是早期泌乳蛋白基因(elp.)，最初被认为是有袋动物特有的基因[31］．但是，它最近已经表明了elp.和真哺乳亚纲初乳胰蛋白酶抑制剂（CTI)从兽类祖先的单一基因进化而来，很可能更接近于CTI基因而不是marsupial.elp.［99］．持续的对比较分析所有三个主要哺乳动物谱系之间的牛奶基因将有助于阐明复杂的饲养哺乳系统的起源。

5.发展基因

与前面讨论的快速进化的免疫基因相比，其他基因家族是高度保守的。令生物学家着迷的一个家族是赫洛基因家庭负责胚胎发育的图案化。赫洛基因以集群的形式出现在染色体上，并显著地按照表达顺序和它们在身体前后轴发育中的作用进行组织[One hundred.］．赫洛基因被认为是从一个单一的赫洛进行串联复制的基因脊椎动物中存在的四种不同的染色体簇很可能是两轮全基因组复制的结果[101］．比较这样一个基因家族的编码和非编码序列，可能会揭示这些重要基因的正常功能所必需的序列，同时揭示与潜在的谱系特异性基因调控相关的序列。

赫洛基因簇在负鼠基因组中被很好地注释，但在塔马尔沙袋鼠序列中分散在许多支架上，因此有必要对跨越每个簇的bac进行测序。在同源基因的序列相似性和每个簇内的基因排列上，脊椎动物物种之间存在高度的保守性。此外，三种长链非编码rna与真兽同源(HOXA11AS, HOTAIRM1和HOTAIR）在MARSUPIALS以及五个保守的MicroRNA中鉴定出来（MiR-10A，MIR-10B，MIR-196A，MIR-196A2和MIR-196B），这表明这些基因发挥着重要的调节作用[102］．还发现了在睾丸和成纤维细胞中表达的新型microRNA [102］．

分析作用赫洛有袋类动物的基因才刚刚开始。在出生时，前肢很发达，帮助幼仔爬进育儿袋。出生时出现的后肢在育儿袋内迅速生长和发育。以塔马尔沙袋鼠为例，它们的后肢显示出一种特殊的跳跃运动模式。有袋类动物前肢和后肢发育的这种差异提供了一个值得研究的有趣案例赫洛基因表达。HOXA13和HOXD13对小鼠的数字形成是必不可少的[103并在塔马尔小袋鼠身上进行了调查。与鸡和老鼠相比，HOXA13在Tammar Hamberby中瞬时表达，并在前肢胎儿发育的早期阶段检测到，而不是Hindlimb [104］．HOXD13表达在这三种物种之间更加守恒，但再次，后肢表达在稍后阶段开始于前肢[104］．未来的比较赫洛基因表达将阐明如何从这种高度保守的基因簇实现形态多样性。

6.性染色体演变

在更广泛的规模上，MARSUPIAL基因组序列使特定染色体的进化历史（例如性染色体）追踪。性染色体在脊椎动物进化期间已经多次进化[105一个决定性别的等位基因由一对普通常染色体的同源物获得。雄性(或雌性的ZW系统)优势基因在非重组区域积累，导致染色体的逐渐降解[106］．有袋类和真兽类哺乳动物通常有XX个雌性:XY个雄性，其中X染色体是一个大的、基因丰富的染色体，而Y染色体则退化为一个小的、基因贫乏的染色体。有袋动物X和Y染色体的基因含量和排列规律的研究为哺乳动物性染色体的进化和X染色体失活的表观遗传现象提供了理论依据。一种机制被认为是通过沉默女性的一条X染色体来平衡男性和女性之间的X基因表达。

6．1.有袋动物X染色体的基因含量和组织

在真兽哺乳动物发现X染色体失活后，Susumu Ohno预测哺乳动物X染色体的基因含量将被保守，因为与常染色体重排可能会破坏失活机制[107］．这种预测是通过发现尤金袋鼠X染色体杂交于人类X染色体的三分之二[确认108］．人类X的剩余三分之一似乎是Marsupials的常染色体[109］．MARSUPIAL基因组序列使得能够被揭露并提供有关基因含量和碱性X染色体的排列信息的融合点。

负鼠X染色体由〜442个蛋白质编码基因（Ensembl 68）和其中302的碎片化的垃圾袋鼠组件组成。这远远少于人类X中鉴定的〜1500个基因。人和扑脱液基因组的比较暴露了埃德兰人和Marsupials（X保守区 - XCR）和在州血统中添加的地区（x增加了区域 - XAR）与人类XP11.23相对应RGN.（位于Omossum染色体7）和RBM10（位于Omossum X染色体上）[13］．这种融合点也通过基因映射在垒鼠谷物中证实了[28］．非洲象是真兽哺乳动物中最基本的分支之一，它的着丝粒似乎位于这个融合点，表明真兽的X染色体是XAR和XCR之间罗伯逊式融合的结果[110］．

与真兽物种X染色体上基因的高度保守顺序相反[110-113]泥浆之间的基因令高度重新排列[13那28那33］．对负鼠和人类X染色体的比较分析发现至少有26个断点[13］．陪伴患者X型基因秩序的守恒据说是选择可能破坏蔓延的重新排列的后果XIST.，长期非编码RNA对培养管X灭活至关重要，穿过染色体，从中心位于灭活中心，影响紧密控制的沉默机制[13］．与这一观点一致的是，广泛的搜索没有发现负鼠XIST.［114］．此外，基因侧翼XIST.在埃德尔人邻近其他脊椎动物，但在Marsupials中存在这些基因之间存在断点[28那115-117］．这占着进化XIST.在Marsupial / Eutherian分歧之后。相反，对应于Eutherian XAR区域的基因显示埃德兰人和MARSUPIAL之间基因秩序的高水平守恒[13那28］．

MARSUPIAL X染色体的广泛重排导致了一个肿块特异性的建议XIST.- 在marsupials中不太可能存在于基因[28］．令人惊讶的是，这样的基因已经被发现了。Grant等[118)发现RSX（在沉默的X上的RNA）在使用包括BAC（细菌人工染色体）克隆时意外hprt1.RNA鱼实验中的基因设计用于检测核核内的基因的主要转录物。他们检测到云的信号更加让人想起Xist在小鼠胚胎干细胞中检测到的信号比他们预期的谨慎的点状信号要多。引起这种云状信号的序列对应的是47 kb的下游段HPRT1,这形成了27kb成熟的非编码RNA。虽然RSX没有序列同源性XIST,这两种非编码rna具有较高的GC含量、丰富的5 '区域串联重复序列和可能参与茎环结构生成的保守基序。就像XIST,只在女性中观察到表达，它涂抹无效xcis。此外，在小鼠细胞中的转基因实验也证明了这一点RSX能够诱导基因沉默。Orthologues的RSX在两种澳大利亚有袋动物，塔马沙袋鼠和帚尾负鼠的表达序列标签(EST)数据中检测到同源基因，支持了RSX代表MARSUPIAL的X灭活中心[118］．中心位置RSX至少鼠标蛋白X染色体，再次让人联想XIST,也很有趣(图3.）.也许一个中心位置对传播很重要RSX沿染色体。

6.2。massupial y染色体

Y染色体具有出色的功能，在性别决定和分化中发挥着关键作用。与碱和埃夫特兰氏菌属之间的XCR的保守基因含量相反，Y染色体在这两个谱系之间具有高度分散，甚至在物种之间，大小和基因顺序也不同。即使在密切相关的物种之间，Y染色体也可以大小变化。例如，与60 MB人Y染色体相比，黑猩猩Y是24 MB [119］．MARSUPIAL Y小得多，估计大小为约10 MB，并且代表单层基因组的1％[120］．因此，比较有袋类和真兽类Y染色体的基因含量将为这一不寻常染色体的进化提供重要的见解。

大多数基因组计划只对物种的一个雌性进行测序，以获得对X染色体的良好序列覆盖。这对负鼠来说是真的[13]和塔马尔小袋鼠[10但是雄魔鬼的基因组已被测序[11那12］．然而，还没有人尝试去组装魔鬼Y染色体的序列。Y染色体测序的一个混杂因素是其高度重复性，因此使用基于bac的方法至关重要[119那121那122］．除了使用探针对夯实袋鼠Y染色体上的三种基因外，开发了一种新的方法，用于获得沟槽袋鼠y特异性BAC克隆，其中通过流式细胞术或通过手动微粉切割并杂交至Bac杂交染色体探针库过滤器，为Y特定的BAC创建富集的子纤维制作[123那124］．10个Y特异性BAC克隆的测序结果发现了5个以前未知的Y基因(RPL10Y、MECP2Y、hccfc1y和HUWE1)，此外还有五个已知的Y基因(sry，rbmy，kdm5d，ube1y和atry)[124］．所有10个基因在X染色体上都有一个伴侣。在魔鬼睾丸转录组中检测到这些基因的同源物，表明有袋动物的Y染色体是保守的[124］．除了两个MARSUPIAL Y-FANSE基因中的所有人都在Tammar Wallaby中普遍表达[124］．例外是顶浪,专门在睾丸中表达[124那125),而元,这主要在睾丸中表达，但肾脏，肺和脾脏表达水平较低[124那126］．

与真兽类相比，有袋类Y上存在更多的YCR(对应于XCR)基因，且有袋类Y上的非同义(Ka)基因对同义(Ks)基因的替代率较低。因此，有袋动物的Y基因正在进行净化选择，这可能是它们获得了男性特有功能的结果。事实上，这些有袋动物特有的Y基因被认为是雄性有袋动物早期发育功能的极好的候选基因[124］．例如，顶浪在塔马尔沙袋鼠的睾丸分化中表达，而其配子学，ATRX,在大脑，神经管，背部神经节和四肢的发展期间表达[125］．未来的研究无疑将解决更多这些新的Y基因的功能。

6.3。X染色体灭活在泥浆中

有袋动物X染色体失活的研究从有袋动物基因组计划中受益匪浅。几十年前的同工酶研究仅针对三个基因的失活状态(G6PD，GLA和PGK)发现，像真兽一样，有袋类动物会使雌性的一条X染色体失活。127那128])。然而，与人和小鼠中观察到的随机X失活相反，生物化学和复制定时研究表明，伴随者衍生的X优先在MARSUPIAL中沉默[129-131］．三个基因之间的失活程度存在相当大的差异(G6PD, GLA和PGK1)用于这些研究，以及组织和物种之间的研究，使得很难对有袋类动物X染色体失活的本质做出结论[127那128］．组装的基因组和下一代测序技术的可用性使得现在可以确认父亲X灭活是否比上述三个基因观察到了许多基因。这将有望在不久的将来进行。

只有在获得有袋动物X染色体序列后，才能直接测定有袋动物X染色体上其他基因的失活状态。利用RNA-FISH技术检测了分布在X染色体上的32个基因在成纤维细胞核上的表达情况，构建了沙袋鼠X染色体的活性图谱。这张图显示，在每个细胞中，只有一条X染色体没有基因表达，但所有基因都有一定比例的细胞核(5-68%)显示双等位基因表达(图)3.)[132］．在负鼠和魔鬼成纤维细胞中分别发现了12个和4个类似的基因[133］．不幸的是，RNA鱼无法区分母体和父等等位基因，但假设在核中，显示单相连表达，它是已检测到的母体拷贝。因此，在早期生物化学研究中观察到的父亲X的部分表达是最有可能成为马赛克细胞群的结果，其中一些细胞表达两位等位基因和其他细胞只表达一个[132］．

已经提出了两种替代假设，以解释玛沙汞灭活程度的基因和组织之间观察到的差异。一个假设表明，X染色体上的基因座的沉默是一种染色体型现象，与灭活中心的灭活蔓延，导致沉默和相对于灭活中心X染色体上的位置之间的相关性的相关性[134］．离失活中心最近的基因比离得远的基因更容易完全沉默。候选有袋动物特异性失活中心的发现RSX［118也许会相信这个想法。另一种假设是，有袋类动物的X染色体失活是在小区域内调控的，而不是整个染色体[135］．Tammar Wallaby X染色体的活动图清楚地显示了基因位置与沉默程度之间没有相关性，从而驳斥了前假设[132］．此外，在染色体和核上彼此紧密地邻近彼此的两个基因座的检查表明表达与单个X染色体相协调[132］．然而，Al Nadaf等人[132]发现表达从“不活动” X是不和谐的，与坐标控制的小结构域的想法冲突。相反，它似乎从“失活的X”是在一个基因 - 基因的基础上确定该表达式。

早期同工酶研究发现，成纤维细胞中的X失活一般不像在体细胞组织中观察到的那样受到严格控制。事实上，对负鼠X染色体不同位置的7个基因进行的RNA-FISH实验显示，它们的失活频率要高得多，在96-100%的细胞中检测到单等位基因表达[136］．不幸的是，这些基因中没有一个与成纤维细胞中测试的基因相对应，这使得很难得出结论，究竟是体细胞组织普遍表现出更紧密的失活，还是这是被选择的基因子集的一个特征。

在真兽类中，X染色体的沉默状态是通过一系列的表观遗传修饰来维持的，包括与转录抑制相关的组蛋白标记的积累，与活性染色质相关的标记的丢失，以及5 ' CpG位点的甲基化[137］．与活性染色质相关的标记缺失也是有袋类XCI的一个特征[138-140]，如抑制性标记H3K27me3的短暂富集[136那141］．相比之下，在已经检查到日期的两个基因中，在MARSUPIAL中未检测到活性和无活性X染色体之间的CPG岛的差异甲基化的证据[142-144］．能够在基因组范围内检测差分甲基化的技术的当前可用性将允许更彻底地研究DNA甲基化在5'CpG位点的碱性XCI中的作用。

自从50多年前玛丽·里昂首次发现它以来145[已经假设X染色体失活作为平衡性别之间X型基因表达的机制演变。当检查袋鼠家族的几名成员的红细胞中G6PD活性的水平时，支持这种想法，揭示了女性和雄性之间的平等酶活性，但没有在培养成纤维细胞中的G6PD活性水平，女性持续两次男性同行的活动[146］．直到可用的X链接基因的序列信息，未再次解决此问题。对12个基因的女性对男性表达比的检查显示出广泛的女性对雄性比率，从比例的比例（指示完全剂量补偿）到3（无补偿），这在一定程度上归因于相当大的水平个人之间的表达式变化[132］．

rna测序(RNA-seq)使这种剂量补偿研究能够在整个X染色体上进行检查。最近，从一只雌性负鼠和一只雄性负鼠的五个躯体组织中获得的RNA-seq数据显示，大脑、小脑、肾脏和肝脏的剂量几乎完全代偿。心脏是唯一一个在完全剂量补偿上有轻微但显著偏差的性别组织[147］．因此，负鼠体细胞组织可以观察到有效的剂量补偿，这与RNA-FISH观察到的大脑和肝脏的紧密控制失活相对应[136］．希望这种类型的全局方法检查剂量补偿将在更多的浆浆和更大的样本尺寸上进行。在这些研究中包含培养成纤维细胞，这似乎具有相当多的灭活水平，也是值得的。

7.基因组印记的进化

基因组印记是表观遗传现象，其中等位基因以父母的方式表达。Massupial X染色体灭活实际上是哺乳动物中的第一个报告的基因组印记的例子[130那131］．表观遗传修饰，例如CpG甲基化和/或组蛋白修饰，标记沉默的等位基因。这种机制的演变似乎是逆情的，因为它在表达等位基因中有害突变的情况下留下了没有备份副本。因此，许多问题已经提出了它的演变。它似乎与哺乳动物中的viviparity的演变有关，因为没有在卵髓单调中检测到基因组印记的证据[148］．通过检查真兽在有袋类动物基因组中印迹的同源位点，有可能开始解决围绕其进化的一些问题。

据报道的第一个基因被印记于玛苏酮IGF2，一种由母体等位基因表达的基因[149］．印迹表达的表达IGF2在塔马尔谷物中似乎以组织和发育特定的方式控制，类似于埃夫特人观察到的。例如，虽然IGF2整个胎盘中检测到的表达，将其仅压印在血管和三层区域，并且在肝脏它从袋年轻被压印到在成体肝脏被biallelically表示切换[150］．由于这种基因在Eutherian的印记表达依赖于差异甲基化区域[151那152，寻找这样一个区域来控制这种有袋动物IGF2轨迹进行。最初的搜索没有找到这样一个区域[153]，可能受到发生在该位点的大量低复杂性多核苷酸重复的阻碍[150］．对等位基因特异性甲基化模式的更广泛的搜索最终导致了一个差异甲基化区域的识别，这表明，像真兽类一样，印记IGF2基因座在有袋动物中依赖于差异甲基化。

位于附近的印迹基因IGF2是父系表达的长链非编码RNA段H19。典型的非编码RNA典型序列保护水平妨碍了在MARSUPIALS中鉴定该基因，最初认为H19缺席[154］．三个夯实袋鼠BAC克隆的测序IGF2 /段H19位点和敏感序列相似性搜索确定假定H19与人类相似的正轨[155］．有袋类动物H19仅从母体等位基因表达。上游三个位点的甲基化H19在父亲副本上观察到，源于雄性种系。这种差分甲基化的位点对应于CTCF结合基序，这些位点的甲基化作为转录绝缘体的作用[155］．

有袋类动物中超过20个基因的印迹状态现已确定(见表)2）.小于其中一半显示出有袋类动物表达的印迹模式，这表明基因组印记出现在基因 - 基因的基础。从真兽亚纲印记基因簇找到一个有袋动物直系同源并不意味着在有袋动物群集中的所有基因印记。例如，PEG10.位于人类染色体7q21上的位点包含5个印迹基因:PEG10.和SGCE是由父系等位基因表达的，然而CALCR，TFP12，和PPP1R9A仅从某些组织中的母体等位基因表达[169］．如人和老鼠，PEG10.在MARSUPIALS中几乎完全来自父母等位基因。然而，SGCE和PPP1R9A是双向表达的，但是SGCE确实显示出来自父母等位基因的优先表达的证据[166］．该区域的基因印迹依赖于启动子内假定的印迹控制区(ICR)的甲基化PEG10.和SGCE。CPG岛ICR区和MARSUPIALS中的差分甲基化存在保护[166］．比较基因组分析证实PEG10.衍生自插入到该区域的寿司 - 伊赫氏rantransposon，在单调和治疗（MARSUPIAL和Eutherian）哺乳动物和印记蔓延到Eutherian谱系中的更多基因[166］．

比较基因组学已被证明对理解为什么许多印在真兽物种上的基因没有印在有袋类动物上很有价值。Callipyge位点内的基因，DLK1 DIO3,和RTL1.，但在有袋类动物中没有发现有印记表达模式的证据[160那162］．在哺乳动物进化过程中，该位点的基因组景观发生了巨大变化，由于LINE1元素的积累，扩展到真兽位点的两倍大小。在真兽中，对SINE重复序列进行了筛选，GC和CpG岛含量增加。系统进化足迹揭示了140多个进化保守区域，但没有一个与已知的真兽印记控制区相匹配，这与有袋动物在这个位点上缺乏印记的情况相一致。一次逆转录转位事件似乎导致真兽中一个新基因的形成，该基因可能是驱动该位点印迹进化的原因[160］．

普瑞德-威利/安杰曼综合征基因座是人类15q11-q13上的一个印迹域，其突变常导致神经紊乱普瑞德-威利和安杰曼综合征。这个区域的印迹是由位于父系表达之间的印迹控制区控制的SNRPN.和母体表达Ube3a.基因(170］．脊椎动物对该基因座的基因布置的比较导致了意外发现。在marsupials，SNRPN.和Ube3a.位于不同的染色体上，与Ube3a.位于邻近CNGA3，人类第2染色体基因[165］．这种安排Ube3a.和CNGA3鸭嘴兽，鸡和斑马鱼的基因组都是相同的，表明它是祖先。有趣的是,SNPRN只存在于兽类中，可能是由串联复制引起的SNRPB.［165那171是位于人类第20号染色体上的一种非印迹基因。来自该区域的三个无内含子父系表达基因(NDN MAGEL2,和MKRN3）在所有其他脊椎动物中完全缺席，并且最有可能从泥沙和埃德兰人分发后从回弓事件中出现[165］．既不SNPRN也不Ube3a.在MARSUPIAL中被印记，这表明只有这一该基因的印迹只有一旦该地区组装在Eutherian谱系中[165］．

虽然有许多假设来解释基因组印记的演变，但普遍认为它与胎盘和viviparity的演变相关联[172］．其中一个比较流行的假说，父母冲突假说，声称印记来自于母亲和父亲的基因组在提供母亲资源上的冲突[173］．这将特别明显的器官是胎盘，因为它完全归因于胎儿，对胎儿供应营养和氧气至关重要。实际上，胎盘具有大量印记基因，主要是涉及胎盘和胎儿生长的人[172］．然而，MASSupial的繁殖方式只依赖于胎盘短时间内，并具有更大的母体投资。然后可能在Marsupials的乳腺中可能更普遍的基因组印记可能更普遍[10] ?

泌乳开始所需的两个关键基因印迹状态的研究(IGF2和ins.)的研究表明，它们确实在整个哺乳过程中都有印记[174］．在乳腺中发现这些基因实际上更符合另一种假说来解释基因组印记的进化，即母亲-婴儿共同适应假说，该理论认为，基因组印记来自于母亲和后代之间的亲密互动，这些基因参与了调控后代的需求和行为，同样的基因也参与了调控母亲对后代的反应[175］．因此，未来对泥浆中的基因组印记的未来研究应该关注乳腺[10那174］．下一代测序技术为鉴定新型印迹基因，可能导致碱性特异性印记基因的快速鉴定，如果有的话[175］．

8. Marsupial基因组进化

有袋类动物基因组的一个显著特征是高度的染色体保存，这与真兽类中广泛的染色体重排形成对比。从最早的核型研究，确定染色体数目和形态，到后来在有袋动物系统发育过程中使用g带带和染色体绘制的研究，很明显，有袋动物的染色体自从从一个共同祖先分化以来变化不大[50那176-178］．尽管染色体保存的水平令人震惊，但有袋类祖先的二倍体数量仍有很多争议[15]但是由于Marsupials进入了基因组学时，因此已经可以进行比较，以帮助解决祖先染色体排列。

有袋类动物的二倍体染色体数目呈双向分布，有和Australidelphia和Ameridelphia的补充普遍存在普遍存在[178那179］．这导致对祖先有袋动物的染色体数目提出了两种不同的假设[176那180-182］．第一个假设一个祖先的核型，因为在不同的泥浆谱系的代表之间观察到G型绑带模式的差异[176］．一个具有染色体数目的系统发育树进一步支持了A祖先 [183］．替代假设提出了较高的二倍数是祖传，下司是融合事件的结果[180那184］．这个假设最初是基于它在有袋动物中的流行程度而提出的[180]但是染色体绘画表明不同物种中存在的核型不是等同的[50那185］．然而，这并没有消除一个导致在共同的祖先染色体核型，这是受一些融合事件中有袋动物进化得很早核型。然而，支持这一假设的唯一数据是在二倍体数量较低的Ameridelphia物种中存在间质端粒信号(ITS)，其中ITS被视为过去融合事件的证据[184］．如果不参考外部群体，就无法更明确地解释哪个假说更有可能是正确的。

有袋动物的跨物种染色体绘制显示，有袋动物的核型可分为19个保守片段(简称C1-C19) [50］．锚定的负极基因组组件已经使得可以预测这些段的基因含量，并使它们的布置能够与小组如鸡肉和人类进行比较。对于另外两个测序的浆浆的基因组组装的碎片性质小于这种类型的研究，而是这些物种中基因的物理映射部分补偿了装配质量的降低水平[10那27那28那33］．比较所有三个物种之间的排列发现了大量的重排，基因组的一些区域似乎特别容易发生基因组重组事件，如倒置，例如，C2, C3和C4 [10那33］．显示最保守基因令的段对应于段C11和C12 [33]，与C10一起组成魔鬼染色体3，侦探袋鼠染色体5和6，以及负管染色体4和7（图4.)[50］．如果Marsupial祖先有一个染色体补体，片段C10, C11和C12将形成一个单一的染色体，正如在魔鬼中观察到的。另外,一个祖先看到这些片段分布在两个染色体之间[183］．在鸡肉中，来自所有三个段的基因是在鸡染色体1上发现的大部分，表明它们在所有哺乳动物的祖先中是同步的，并且剩下以延时的单一染色体有袋动物(28］．这驳斥了祖先假设。

那些呢？在多种浆浆中检测到的这些信号，具有组成型异铬胺的冠状病，因此可能是卫星DNA的组分[186-188］．此外，比较ITS与有袋动物染色体同源图的位置，可以清楚地发现许多ITS与过去的融合事件并不对应。例如，在另两个Dasyuridae家族成员的染色体中心区域检测到its核型，存在于染色体1,2,3和6上[188］．假设这些物种来源于祖先，染色体1将是两种染色体融合的结果;一种由保守区段C1-C3和另一个区段组成的C4-C6。但是，这一点Sminthopsis物种经历过两项反转[189];这意味着在着丝粒上检测到端粒残余物是出乎意料的[15］．同样，它在染色体6的Centromere中检测到[188]不会对应于过去的融合事件的网站，因为这种染色体是预测的单一染色体祖先的核型(15］．

因此，所有的证据，包括广泛的g带研究、跨物种染色体绘制、系统发育学和基因组比较，都支持祖先假说，类似于在七个有袋目中的六个现存物种中观察到的核型。

9.基因组测序和魔鬼面部肿瘤疾病

由于一种可传播的癌症，袋獾的数量急剧减少，在未来几十年内，野生袋獾将面临灭绝的威胁。32］．DFTD是最不寻常的，因为它似乎是肿瘤细胞本身，即通过咬人蔓延的传染性药剂[190］．在集体进食和交配过程中，咬人行为经常发生。在个体之间传播的肿瘤细胞能够逃避其免疫系统的检测，并无阻碍地生长。DFTD的死亡率是100%。感染DFTD的魔鬼通常死于饥饿，因为面部肿瘤使进食困难，器官衰竭或继发感染[191］．基因组方法已被用来迅速获得对这种可怕的疾病的理解，旨在鉴定诊断标志物，有效治疗或疫苗的发育[9.］．

DFTD传播的同种异体移植理论是在核型分析表明来自11个不同个体的肿瘤是相同的，但发生了复杂的重排后首次提出的[190］．该染色体组型由13条染色体组成(正常的魔鬼染色体组型为），用染色体1S，染色体6的一个同源物，和性染色体在G杆状核型中无法辨认，并且存在未知起源的四种标记染色体[190］．该理论随后由MHC等位基因支持[52]和微卫星打字[52那192]线粒体DNA测序[11那12]和单核苷酸多态性（SNP）打字[12，所有这些都表明肿瘤的基因型与宿主的基因型相同或非常相似或不同。自从进行了第一次细胞遗传学研究以来，已经确定了肿瘤的四种新的核型“菌株”，所有这些菌株似乎都来自同一肿瘤，并表明肿瘤在人群中扩散时正在进化[193］．在这些菌株之间已经观察到生长速率的差异，其中菌株2在培养中生长最慢，在受感染的魔鬼中存活时间较长[194］．菌株4，染色体最多衍生的核型菌株具有最快的生长速率，并且由于存在可变数量的双分钟染色体而可能更具毒性[193]，在人类中通常与癌基因扩增和更具侵略性的恶性肿瘤相关[195］．

传统的微观技术努力识别DFTD肿瘤的组织起源，并简单地称为差异化的软组织肿瘤[196］．免疫染色显示为神经内分泌来源[197］．对肿瘤的转录组进行测序，最终解决了这个谜题。肿瘤的表达谱与髓鞘细胞的表达谱相匹配。更具体地说，检测围轴蛋白的基因编码(插件可以)，一种雪旺氏细胞特异性基因，表明雪旺氏细胞起源[192］．由于已经显示所有DFT细胞通过免疫组织化学显示Periaxin的强烈染色，从而为DFTD提供诊断制造商[192那198］．

由于DFTD似乎来自于一个个体中出现的肿瘤，然后扩散到整个人群，了解DFTD的第一步显然是描述发生在肿瘤中的基因组变化。大多数已知的与癌症相关的基因是由于基因组重排导致融合基因的形成、复制数量的变化或改变基因的转录调节而致肿瘤的[199］．因此，驱动肿瘤发生的突变必须影响关键途径。发现DFTD中这种被干扰的途径需要基因组重排的信息[9.］．人类癌症基因组测序的最新进展允许以无与伦比的分辨率对所有重排进行全基因组调查[200］．这些下一代测序方法是高度敏感的，并在断点重排和突变的基对级别提供分辨率[201］．所有类型的突变，包括缺失、snp和小插入-缺失(indels)，都可以用这些测序方法来识别[202］．然而，这些研究中最重要的资源是一个很好的参考基因组，一个已经深深测序，以及同样重要那固定在染色体。

除了前面概述的devil基因组序列项目外，已经对三个DFTD肿瘤进行了测序，以检测肿瘤发生的潜在驱动突变[11那12］．两个原发肿瘤是在塔斯马尼亚岛东南部地区(弗莱斯提尔半岛)捕获的个体测序的，而另一个是在北部海岸捕获的魔鬼的肺转移瘤[11那12］．肿瘤序列已将几种基因标记为导致氨基酸取代作为候选驾驶员突变的突变。其中包括ANTXR1，臭名昭着的调节器TP53基因通常被称为“基因组的守护者”[12]，雷这是一种原癌基因[11),而FANCD2［11他是范可尼贫血家族的一员，对基因组稳定性很重要[203］．由于基因中非唯一的突变，已经提出了三种候选癌症相关的代谢途径PRHCK GALNS,和CCNA-喜欢 [12］．至少有两个基因都来自DFTD的基因组被完全删除（MAST3和BTNL9）但没有检测到帧内融合基因[11］．

这些测序工作的局限性在于缺乏一个组装良好和固定的参考基因组，这使得准确检测结构突变更加困难。最好的组合是在魔鬼染色体上由超过30,000个无序的支架组成。原发性DFTD肿瘤和肺转移中的断点已经被识别和验证，这为已经发生的结构重排提供了一些思路[11］．尽管如此，没有在恶魔染色体上排序的参考组件，仍然难以准确地确定已经发生的基因组重组的程度和新的基因组背景，其中该潜在涉及肿瘤的候选基因潜在地涉及肿瘤内酯。分子细胞遗传学技术已用于补充测序数据。染色体绘画用于检测正常和DFTD染色体之间的毛重，以及基因绘图，以检测更精细的规模的重排[33］．这些技术也被用于了解核型菌株和肿瘤进化之间的差异。

染色体绘画表明，菌株1至3的标记染色体主要由染色体1,5和X材料组成，其通过荧光通过100个基因的映射来支撑原位在同一菌株上杂交(图5(一个)）.绘制和绘制的数据表明，尽管通过了超过10万个个体，DFTD染色体仍然非常稳定[33］．染色体1点材料似乎是特别稳定的，没有差异的来自三个肿瘤株之间该染色体52个基因的顺序检测到的，表明染色体1的该重排可能已经在DFTD的开发和维护的此初始步骤装置需要保留一个DFTD细胞的致肿瘤性[33那204］．DFTD菌株之间识别的差异被限制在基因组中的公划定区域，主要是由染色体4,5，和X材料[33］．

原始DFTD肿瘤可能不会从传统上接受的突变模型中逐渐积累中出现，因为观察到的广泛的染色体重排类似于最近提出的那些被称为Chromothripsis的单个灾难性事件发生的那些。这是一种现象，染色体片段或甚至几种染色体通过非莫渊终期接合DNA修复机制被破碎并重新改造到染色体中，表现为仅限于基因组的某些区域的广泛重新排列[205］．在DFTD肿瘤中可以观察到色蓟病的特征，广泛的重排仅限于少数染色体[33]，拷贝数的几乎没有变化[11那33]，以及微同源性介导的末端连接的证据[11］．染色体1的一个同源物显示出特别重新排列的基因序列，出现已被破碎成至少16件并重新加入以形成独特的标记1（M1）染色体（图5 (b)）.

魔鬼的基因组资源允许迅速获取DFT的知识，但仍有很大遗憾的是。肿瘤序列数据与细胞遗传学映射的进一步整合在候选基因和途径驱动肿瘤的途径以及肿瘤进化中需要进行细胞遗传学映射。广泛的结构重新排列[33]，提出的产生肿瘤基因组的色素痉挛机制[9.那33]，并通过测序确定的非纯突变的缺乏[11那12将强烈建议未来的研究需要集中在准确识别结构突变上。

结论

有袋类动物的基因组序列大大加快了对这一哺乳动物谱系某些独特特征的研究。在这里，我只强调了自第一个有袋类动物基因组组装发布以来，特别向前推进的几个领域。

高度分化的免疫基因的鉴定推翻了有袋动物免疫系统不如真兽的观点。事实上，有袋动物可能是有效抗菌剂的潜在来源，尤其是牛奶中的抗菌剂[62那63那93］．有袋类动物的繁殖策略适合于哺乳期和发展的研究。在有袋动物继续研究赫洛涉及开发的基因和其他基因将有助于阐明如何实现形态多样性。Marsupial性染色体一直是一些非常意外的发现的来源，就像没有的缺失XIST.基因(115-117]，这是大约20年来广泛研究的主题，最近发现了一个特定于泥浆特异性的XIST -喜欢基因[118］．新型MARSUPIAL Y染色体基因的测序极大地影响了我们对哺乳动物中Y染色体演变的理解[124］．在过去的几年中，在过去几年中，揭开基因组印记的进化起源的进展情况迅速地进行了比在埃夫特人员中的少于泥浆中的印迹基因。然而，在这一领域的研究可能已经通过仅在埃德兰人印记的那些基因上来误入歧途。在MARSUPIALS哺乳期的母体投资中，寻找乳腺中印迹基因表达有意义[10那174］．与小组相比，泥浆基因排列的比较终于解决了对二倍体染色体数量的祖先染色体数量的长期争论，并允许其核型重建[15］．

也许是Marsupial Genome序列效用的最佳例子是对理解威胁澳大利亚标志性塔斯马尼亚魔鬼的毁灭性疾病的快速进展。自第一次出版以来，分配同种异体移植的传输理论[190，许多问题已经通过基因组学方法得到了解答。随着未来疾病风险的增加，我们希望从有袋动物基因组计划中获得的知识能够帮助确保这些神奇动物的生存。

承认

作者是由澳大利亚研究委员会未来奖学金支持。

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