检测微生物的肉芽肿,Formalin-Fixed:回顾文献有关分子方法的使用

文摘

肉芽肿是一种免疫细胞组织总在显微镜下表现为上皮样细胞。肉芽肿时只能诊断病理学家在显微镜下观察到这种类型的炎症。如果没有发现异物或寄生虫在肉芽肿,污渍的抗酸的细菌和真菌是命令因为分枝杆菌和真菌往往这种类型的炎症的原因。计算,12 - 36%的肉芽肿没有特定的病因和新的分子方法很多人都想知道我们可以减少这个数字。本文将总结肉芽肿的经常知道原因,将最近的文献关于分子技术的使用在组织标本和如何将这些帮助定义病原体。我们还将简要描述新研究关于肉芽肿的形成和功能以及这如何影响我们找到一个病原体的能力。

1。介绍

肉芽肿是一种有组织的聚合的免疫细胞在显微镜下表现为上皮样细胞(1]。上皮样细胞的吞噬细胞细胞质丰富,有时合并形成多核巨细胞。上皮样细胞和巨细胞是伴随着其他炎症细胞包括淋巴细胞、浆细胞和多形核白细胞以及不同程度的坏死。过程可能在形成肉芽肿或渗入周围组织能因此被称为肉芽肿性炎症。这种慢性炎症反应归因于延迟超免疫反应持续有害刺激。传统上,肉芽肿性炎症被认为有害的代理。然而,新的实验观察肉芽肿的形成现在新兴并给予新的内部是如何形成,如果在现实中他们将使他们的代理。

肉芽肿或肉芽肿性炎症时只能诊断病理学家在显微镜下观察到这种类型的炎症。如果没有发现异物或寄生虫在肉芽肿,污渍的抗酸的细菌(AFB)和真菌(GMS)下令为分枝杆菌和真菌往往这种类型的炎症的原因。还有其他诊断实体需要招待根据组织的不同,但它是习惯排除分枝杆菌和真菌先考虑其他诊断的可能性。它是计算,12 - 36%的肉芽肿没有特定的病因(2,3与新的分子方法),很多人都想知道我们可以减少这个数字。本文将总结的频繁的已知原因肉芽肿和审查最近的文献关于分子技术在组织标本的使用帮助诊断病因。我们还将简要描述新研究关于肉芽肿的形成和功能以及这如何影响我们找到一个病原体的能力。

2。肉芽肿的原因

从形态学的角度来看,肉芽肿可呈现不同的大量的坏死,不同大小和形状(星状或地理),不同的数量和类型的伴随炎症细胞(化脓性,浆细胞),或巨噬细胞可能显示一些形态学特征(泡沫状巨噬细胞)。肺结核是世界范围内最常见的肉芽肿性炎症的原因。其他感染性原因包括真菌(组织胞浆菌病,隐球菌、芽生菌病、球孢子菌病和一些模具),寄生虫(血吸虫病、利什曼病、fasciolosis,蛲虫病),和其他细菌(non-tuberculoid分枝杆菌,猫抓diseases-bartonellosis、野兔病、梅毒,李氏杆菌病,Q热)。病毒很少提到肉芽肿的原因。的一些形态学特征往往是与特定的生物和表相关联1提出了一种不同的肉芽肿形态和常见的病原体之间的相关性[遇到2,4]。

相关的特定的生物特征肉芽肿形态各有不同,尤其是在免疫抑制的个体。例如巴尔通氏体属henselae会导致抓病免疫抑制患者的特点是星状肉芽肿,但这种细菌可引起细菌性angiomatosis-peliosis [5]。在艾滋病毒感染患者中,皮肤组织胞浆菌病可以有单核细胞和浆细胞的炎性浸润浅和深与血管周的真皮,perifollicular,青苔状的模式,并不是一个肉芽肿性炎症模式(6]。尽管肉芽肿炎症患者描述的一般形态结核分枝杆菌的情况下,有一些描述不肉芽肿性炎症反应。研究坏死性nongranulomatous淋巴腺炎显示存在结核分枝杆菌在6的35例通过使用分子方法在formalin-fixed,石蜡包埋组织(7]。

肉芽肿或肉芽肿性炎症由于传染病可以与其他疾病有关;因此,可能很难意识到这是独立实体造成的。两个实体的碰撞已经被记载在艾滋病病人在同一病变卡波济肉瘤和肉芽肿的抗酸的细菌和分枝杆菌的分子证据8]。乳腺癌患者和肺结核在相同的淋巴结有被描述9]。

在某些情况下有一个肉芽肿和发现传染病;然而,这不是一个典型的生物导致肉芽肿等肺孢子菌(4,10]。在这些情况下,病理学家想知道应该寻找其他原因;然而,回顾文献的情况下肺孢子菌和肉芽肿并没有显示出其他生物的存在。变量病理模式相同的有机体的存在表明,宿主因素在起作用[11,12]。宿主因素,提出了包括CD4和CD8淋巴细胞,之前肺孢子菌曝光,缺乏IgA的抗体肺孢子菌真菌糖蛋白,曝光时间。免疫系统所扮演的角色在肉芽肿的形成进一步强调在考虑一些先天性免疫缺陷。典型的例子是慢性肉芽肿性疾病是一种儿童疾病涉及吞噬功能有缺陷还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复杂。这些病人山肉芽肿炎症对大多数传染性病原体甚至非传染性的病因(13]。其他免疫缺陷等常见变量免疫缺陷还可以目前对传染性病原体的肉芽肿性炎症,通常不与肉芽肿(14]。

有非感染性肉芽肿的原因。异物如滑石、铍、矿物油、脂质,或药物可以产生肉芽肿炎症在不同器官。Sarcoid-type肉芽肿患者也在淋巴结肺、胃或子宫瘤15- - - - - -17前),也可能出现在皮肤或伴随癌症的早期诊断(18]。肉芽肿性炎症的存在在一些肿瘤疾病可能带来更好的预后可能表明某种程度的宿主抗肿瘤活性。这是记录在肺小细胞癌患者有sarcoid-like区域引流淋巴结肉芽肿性炎症(19]。何杰金氏病瘤最频繁引用导致诊断的混乱,因为多系统肉芽肿炎症可有不同程度的坏死15]。各种免疫与肿瘤相关的障碍等系统性炎症反应与生产的趋化因子,白细胞介素和血管生成因素,免疫细胞如无力改变,和表观遗传变化如hyper-methylation一直参与形成的肉芽肿性炎症18]。现在使用的免疫调制剂,如干扰素-α对不同肿瘤单克隆抗体和其他感染、肉芽肿性炎症已经与没有证据表明这些治疗后的传染病(20.,21]。

有实体导致肉芽肿和特定的某些器官。例如,在上呼吸道韦格纳的ganulomatosis Churg-Strauss综合症,或cocaine-induced中线破坏性病变(22需要考虑。在肝脏的实体需要考虑包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎,丙型肝炎等2,3]。也要考虑肉芽肿的变量分布在不同组织在不同的实体。例如,尽管我们认为肉质的大多数病变皮肤,呼吸道,淋巴结(23),80%的患者已被证明有微观肝肉芽肿尽管肝病症状不是频繁的(24]。从病理角度我们认为的布鲁氏菌相关的肝纤维环肉芽肿;然而,这些只是出现在2 - 10%的病例(2]虽然椎和osteoarticular参与可能是更为常见的,通常的死亡原因包括心内膜炎和中枢神经系统的参与25,26]。

肉芽肿性炎症的不同病因的频率将取决于疾病的患病率在特定的地理区域。例如,一项研究在伊朗南部肝肉芽肿的原因表明,超过50%的病例是由于结核和8%是由于内脏利什曼病而其他病因包括真菌感染,内脏游走性幼虫病、原发性胆汁性肝硬化,丙型肝炎,巨细胞病毒,淋巴瘤等3]。在这项研究中,他们使用各种方法来定义病原体包括组织病理学与特殊污渍,PCR、自身抗体,病毒标记,和其他特征从图表获得审查时,并不总是显而易见的肝活检进行了研究。在土耳其肝肉芽肿的一项研究发现,44%的患者不同阶段的原发性胆汁性肝硬化,而只有12%有肺结核(所有10个病人诊断为PCR阳性染色)和一个空军基地,有6%的肿瘤(肝来源的主要癌症),和4%的结节病27]。一个埃及皮肤肉芽肿的研究表明,肺结核病例占40%其次是麻风(32%)、利什曼病(16%),而放线菌和真菌是罕见的28]。埃及的诊断方法研究包括皮内试验,从病变活检,血清学,直接涂片,PCR。

3所示。分枝杆菌使用分子方法检测患者的肉芽肿性炎症

分枝杆菌DNA可以使用分子调理和物种鉴定方法等多种样品的痰,文化,formalin-fixed,石蜡包埋组织块,用于组织病理学,和骨头的木乃伊从埃及时代(29日]。不同的引物已经使用包括:(一)123 -碱基对(bp)的重复序列IS6110片段结核分枝杆菌复杂,涵盖结核分枝杆菌,牛分枝杆菌,m . microti,m . africanum,m . canettii(30.- - - - - -32),(b) EUB338 [33),(c) MTB187 [33),(d) MAVP187 [33),(e) 16 s rDNA [34),(f) hsp65 [35),(g) KD1和KD236),(h) 16 sol-16sor和16 sil-16sir [37),(我)pncA(Rv2043c) [38]。在大多数情况下,来自不同标本提取DNA进行PCR反应检测分枝杆菌。确认产品结核分枝杆菌或另一个分枝杆菌是通过各种方法包括测序和印迹。其他的方法被用来测试文化或formalin-fixed,石蜡包埋组织部分肽核酸荧光原位杂交(39),核糖体rna寡核苷酸探针(33),和spoligotyping(杂交步骤IS6110 PCR扩增后,允许nonrepetitive DNA间距器的分化结核分枝杆菌和宝)[32]。

免疫组织化学已被用于检测分枝杆菌抗原在组织部分和一些作者已经发现,这种技术具有更好的敏感性比分子方法除了容易表现在缺乏资源的环境下(40]。然而,随着免疫组织化学之间有大的不同分枝杆菌物种(41]。

重要的是要意识到,在许多场合组织样本不是发送以来文化肉芽肿或肉芽肿性炎症才发现显微镜和执行所有的组织,到那时,放置在福尔马林。同时,样本可能被派文化但是分枝杆菌和真菌标本送到微生物的增长,从而为测试是唯一可用的材料formalin-fixed,石蜡包埋组织。以下我们将描述研究专注于研究formalin-fixed,石蜡包埋材料。(1)研究48 formalin-fixed,石蜡包埋组织肉芽肿在肺、骨头、淋巴结、肝、泌尿生殖系统和其他组织染色显示积极的空军基地在8例(17%)和分枝杆菌的分子证据19 (40%)(32]。作者使用的重复序列IS6110结核分枝杆菌复杂的定义分枝杆菌的存在和spoligotyping被用来区分不同的物种。作者发现结核分枝杆菌在7例,牛分枝杆菌在4和9例spoligotypic无法定义分枝杆菌。积极的情况下,空军基地,结核分枝杆菌被发现在5例,牛分枝杆菌在1和2的决心分枝杆菌物种是不可能的。(2)另一项研究的190例呼吸道的肉芽肿,淋巴结和其他组织的目标hsp65在一个嵌套PCR基因检测所有mycobateria然后测序或使用限制物种识别分数多态性(35]。在某些情况下文化结果可用和分子与文化的一致性结果发现83%(34/41例)。总共有119(63%)例阳性分枝杆菌DNA。典型的限制模式结核分枝杆菌复杂的有71例(60%),non-tuberculous分枝杆菌被发现在41例(34%)和识别是不可能在15例(36%)。只有7例阳性染色显示空军基地的14结核分枝杆菌文化和分子的方法。(3)在120年的一项研究从泰国皮肤例肉芽肿的文化已经获得,使用16 s rRNA常见的片段PCR分枝杆菌和第二个306 bp的特定DNA片段结核分枝杆菌(执行37]。空军基地在formalin-fixed染色,石蜡包埋部分显示,31%的积极性,通过PCR 36%被文化积极和30%。有12例阳性染色和PCR与空军基地,空军基地积极但PCR - 21, PCR阳性但空军基地- 35。的敏感性和特异性PCR结果是29,61%对空军基地,分别和文化相比,这些67和76%。低的病例数为PCR阳性结果归因于抑制剂存在于组织。(4)115年的一项研究从香港病人相关的组织病理学,文化和PCR结果(30.]。作者使用IS6110目标和确认结核分枝杆菌是由印迹杂交。1到3之间石蜡块每个病人进行了测试,因为他们认为分枝杆菌是缺乏和随机分布的组织。62年他们观察肉芽肿炎症肺标本和53肺外的网站。只有68名患者PCR和文化的结果。作者表明,20名患者使用文化和PCR阳性,2是PCR -但文化积极,13是负面文化和PCR。一个额外的35例与PCR阳性,但没有文化。积极的空军基地染色和PCR发生在12例。(5)来自韩国的一项研究观察了250名患者文化和空军基地涂片需要肺活检的临床诊断肺结核是不确定的31日]。在这项研究中,作者计算敏感性和特异性的嵌套PCR对文化使用IS6110目标是99%和85,分别。(6)腹部结核病患者50印度的一项研究显示31例积极与组织病理学和30的PCR使用KD1 KD2目标(36]。只有24例与此同时积极与组织病理学和PCR和11 -这两种技术。4例患者出现PCR没有产生结果,由于抑制剂。(7)研究12日本肉芽肿炎症患者的肌肉骨骼组织使用16 s rDNA和测序的产品formalin-fixed,石蜡包埋组织(34]。他们获得扩增子从5例(41%)和分枝杆菌的发现包括在内结核分枝杆菌4例,m . avium在一个。这4例显示空军基地组织,3例结核分枝杆菌和一个m . avium。(8)第二组从韩国相关的组织病理学,空军基地染色和使用的重复序列IS6110嵌套PCR结核分枝杆菌复杂的81名患者(42]。他们研究了从呼吸道多种组织,淋巴结,胃肠道,软组织等等。他们有53例肉芽肿性炎症,17日空军基地积极和36 PCR阳性。17个空军基地的阳性病例14也因此PCR阳性3例归因于其他分枝杆菌。28例,肉芽肿的慢性炎症,但没有明确的证据显示没有一个积极的空军基地,而10显示的证据结核分枝杆菌通过聚合链反应。(9)一项研究从西班牙10 papulonecrotic患者结核疹皮肤损伤表明,8结核分枝杆菌复杂formalin-fixed,皮肤石蜡包埋切片43]。作者使用了285 - bp的特定序列结核分枝杆菌复杂的,证实了印迹杂交。在这项研究中结核病患者没有呼吸的证据,但都是产后抑郁症积极。

尽管这些研究使用一组不同的临床表现,组织,和病态,他们建立了PCR可以检测分枝杆菌在formalin-fixed 36 - 60%,石蜡包埋标本。在许多情况下染色的空军基地组织没有被观察到。如果研究中使用的引物是特定的结核分枝杆菌空军基地的染色不与PCR积极性和在这些情况下作者评论说,空军基地可能对应于其他分枝杆菌。从先前的研究使用formalin-fixed,石蜡包埋组织和其他用各种各样的材料,如新鲜样品和文化很明显,获得产品使用广泛的分枝杆菌PCR分析目标与已知的基因序列测序和比较可以揭示那些分枝杆菌结核分枝杆菌但其他分枝杆菌。这些分枝杆菌检测的例子展示在表2。

检测分枝杆菌物种似乎并没有改善如果新鲜组织而不是formalin-fixed,石蜡包埋组织使用。一项研究来自印度,新鲜组织进行PCR用于结核分枝杆菌针对IS6110相比,基因和组织病理学(坏死性肉芽肿)显示,104(19%)的样品都是积极的空军基地和PCR在74(71%)都是阴性44]。不一致的结果发生在7例,4污点,但这些都是积极的空军基地- PCR和3与PCR阳性,但消极的空军基地。

分子技术预计将增加敏感性和特异性;然而,在某些情况下这不会发生。研究牛淋巴结牛结核分枝杆菌使用的是1081年检测到1基因组复制和RD4检测5基因组拷贝。作者确定的灵敏度为70%和50%,分别为每个探测器相比,文化(45]。在分析为什么PCR低于预期的复苏,作者认为有有限复苏的分枝杆菌DNA可能是由于弹性分枝杆菌细胞壁,组织碎片和paucibacillary的存在的一些病变的性质。为了减少组织碎片的研究人员也已经在激光捕获显微解剖材料相比,PCR整个formalin-fixed,石蜡包埋组织部分但没有发现改善检测的敏感性和特异性结核分枝杆菌(46]。

在某些情况下通过检测生物分子技术获得的可能不是相同的文化。患者的研究肺切除标本24 non-tuberculous分枝杆菌疾病相关的生物被文化组织或痰从分子获得测试结果使用IS6110检测结核分枝杆菌和后来hsp65基因测序47]。在12个病人的文化和测序分析呈现相同的有机体。8例文化和PCR结果不符。在6的病人的文化表现出快速的种植者。十的患者fibrocavitary疾病和2多个分枝杆菌被确定。作者认为,频繁的PCR和文化之间差异的结果可能是由于多个non-tubercoulus细菌殖民病变。作者的评论,当使用PCR,最丰富的分枝杆菌是确定虽然在某些情况下超过一个分枝杆菌被观察到。相比之下,生物超越文化的增长速度。

利用分枝杆菌的分子技术新物种被发现。举个例子,一个案例显示肉芽肿性炎症的皮肤丘疹、结节何杰金氏病和严重的细胞免疫缺陷患者分枝杆菌simiae当使用的序列16 s rRNA的产物。然而,基于文化特征、磁化率测试、分子测试针对不同部分的分枝杆菌基因(rpoB和hsp65)和高效液相色谱法霉菌酸甲基酯分枝杆菌的决心是一个小说,作者proposedthis被称为m . shigaense(48]。

分子检测也被用于研究院内感染,因为它可以定义种分枝杆菌和其他可能发生的突变。例如,随机扩增多态性DNA-PCR被用来定义阵挛脓肿分枝杆菌隔离从8例,肉芽肿性前列腺炎后活检一直在他们(49]。所有隔离都无法区分从一个和其他建议所有隔离来自相同的克隆和院内获得。

4所示。使用分子方法检测分枝杆菌以外的生物肉芽肿患者炎症

我们目前使用的文化和染色技术进行优化确定已知致病微生物制剂。同样,检测抗原、抗体或核酸的目标是识别一个特定的怀疑疾病。表3提出的方法可用于传染性病原体的诊断与分枝杆菌引起肉芽肿性炎症。

发现新的病原体分子方法,使用保守的部分微生物基因组然后测序获得产品适合这项任务。细菌和真菌,有些部分核糖体核酸是高度保守的,可以用来确定属和种。Tropheryma whippelii是一个明显的例子发现代理的传染性疾病,长期以来一直被认为是,但文化未能给我们的微生物剂(97年]。这一发现是基于获得产品使用16 s rRNA (rRNA)底漆然后测序产品。测序的16 s rRNA积杆状的血管瘤病病变显示b . henselae(以前巴尔通氏体属bacilliformis)是病原体98年]。在的情况下t . whippelii基因序列不认可因此这是一个新的不同的细菌虽然比较的顺序b . henselae当时别人发表表明,细菌在杆状的血管瘤病病变有关巴尔通氏体属和罗卡利马体。如前所述,这种守恒的核酸序列的细菌小rRNA已被用于检测不同分枝杆菌的物种。在真菌、守恒的核糖体rna基因的产品(18岁,28和5.8年代)或干预内部转录间隔区(ITS1和ITS2)地区,测序,后者相比已经发表,以帮助确定真菌属和物种出现在组织(84年,99年,One hundred.]。真菌的回顾性研究formalin-fixed,石蜡包埋组织使用保守引物和测序获得的产品表明,核酸复苏不同从60到90%取决于PCR方法用于提取和导致效率的57岁和93%翻译大约60%复苏的真菌属水平101年]。寄生虫和病毒广泛守恒的地区不可用。

即使有这些进步,我们不断地面对疑似病例的感染源是但是没有特定的代理可以找到。这类典型的实体下降是结节病一直怀疑是找到致病生物的传染来源但一直难以捉摸(23]。这些病人有肉芽肿坏死和没有分枝细菌或真菌中观察到的组织利用传统技术或微生物的证据发现的各种方法(文化、皮肤测试)时最初的诊断。新的分子和免疫分析方法用于研究各种结节病样本和与各种各样的分枝杆菌似乎强(23,102年]。使用分枝杆菌16 s rRNA和物种rpoB序列,研究人员发现,60%的肺活检和淋巴结病理分类为肉质的包含分枝杆菌;然而,是6110年具体来说结核分枝杆菌是消极的103年]。这项研究发现了一个异构群mycobateria密切相关结核分枝杆菌,m . gordonae,m . kansasii。分枝杆菌的数量用实时定量PCR瞄准IS986的结核分枝杆菌formalin-fixed基因组,石蜡包埋标本结节病的患者相比,存在于低数字控制(104年]。此外,免疫球蛋白抗体结核分枝杆菌catalase-peroxidase被发现在一个高比例的结节病的患者相比,控制(105年]。

除了mycobateria外,其它生物包括丙酸菌属曼秀雷敦在标本中发现了大量结节病的分子分析了(23,106年]。分枝杆菌与结节病的文献主要是被观察到在美国主题而链接丙酸菌属与结节病在日本人,表明宿主基因发挥重要的因素对于我们现在所称的结节病可能的病原体。即使生物,尤其是分枝杆菌,分离或之前的诊断结节病的病人发现,问题的分枝杆菌是否肉芽肿的原因或如果有伴随疾病(结节病和一个分枝杆菌感染)是永远存在的102年]。

如今一场革命正在发生在微生物学实验室使用matrix-assisted激光解吸/电离飞行时间质谱分析(MALDI-TOF) [107年,108年]。这种方法研究生物分子在细菌的组成包括蛋白质、DNA、糖等。现在越来越多的细菌的指纹库的MALDI-TOF质谱仪。对于这种方法,细菌菌落是放置在一个矩阵和允许cocrystallize矩阵因为它变干。样品是用激光发射导致生物分子的电离。电离粒子脉冲飞行时间质谱仪。飞行时间质谱仪的“镜子”,反映了生物分子之间的离子,并允许更好的歧视为细菌创造指纹模式具体计量。嫌疑人的模式生物相比,是一个图书馆的模式和鉴定到属和种水平可以实现基于特定的生物分子指纹。对于一些生物指纹的歧视已经成功,范围在89 - 100%之间属和物种在84 - 95%之间。由于识别是基于可用的生物在图书馆,作为一个广泛的多样性的生物进入图书馆在市场上不同的乐器识别速度将会改善。 At this point, the instrumentation is expensive; however, the identification of each sample is cheap. Bacterial identification is much faster once a pure colony has been isolated since bacterial growth with production of a variety of biochemical reactions is not needed which will be a major improvement in turn-around time for identification of mycobacteria. It should be noted that for some organisms an extraction phase is necessary. Study of primary specimens using MALDI-TOF is being pursued for sterile sites such as blood, cerebrospinal fluid, and fine needle aspirates which may allow discovery of microbiologic agents that are fastidious growers and cause granulomatous inflammation.

最后,可能会有一些病原体的肉芽肿性炎症过程可能永远不会被发现,一些作者认为宿主因素扮演市长的角色。加拿大研究中枢神经系统与干酪样坏死肉芽肿,但一个病原体不能确定,证明没有改善或恶化的临床和放射特性与抗细菌治疗后兵团,但改进后免疫调节疗法与强的松或咪唑硫嘌呤(109年]。在这项研究中,寻找病原体,主要分枝杆菌,包括各种各样的污渍,文化,和PCR,作者建议,如果没有找到生物最可能的原因不是传染病,而是变体的过敏反应,可能是结节病,肉芽肿坏死。

5。肉芽肿的形成和功能

传统肉芽肿的形成被认为是一种适应性细胞免疫的过程。肉芽肿的形成中有几个阶段:起始,积累效应,和解决24]。启动时发生抗原是由巨噬细胞和树突细胞CD4淋巴细胞。表示通常是通过使用的toll样受体识别各种各样的结构部件,如霉菌酸和分枝杆菌细胞壁中肽聚糖和其他肉芽肿诱导代理人(110年]。辅助T 1 (Th1) CD4细胞通常参与分枝杆菌疾病和结节病,而辅助T 2 (Th2) CD4细胞通常是当有寄生虫感染有关。随着感染的发展,可以切换从Th1、Th2细胞反应。Th1细胞产生和干扰素- 2γ(干扰素γ),招募更多的CD4细胞和巨噬细胞和不可或缺的积累阶段110年]。发挥作用的其他趋化因子包括肿瘤坏死因子(TNF),和几个由Th2细胞产生白细胞介素(il - 4、IL-5 IL-13)和巨噬细胞(il - 12)。Th1反应诱导迟发过敏性反应而Th2反应刺激抗体的产生,特别是IgE [111年]。新的环境新兵CD8淋巴细胞和中性粒细胞和效应阶段是很重要的。最后决议阶段包括胶原的沉积和纤维化。这种传统思想对肉芽肿的形成导致墙体有毒代理人。

最近的实验挑战的一些概念对肉芽肿的生产。之后我们将探讨如何理解不同的组件已经演变对肉芽肿形成的不同的代理。中性粒细胞在肉芽肿炎症有积极的作用112年]。实验用皮内注射卡介苗(BCG)表明,中性粒细胞,巨噬细胞,是细胞进行分枝杆菌进入淋巴结。一旦进入淋巴结,中性粒细胞出现分枝杆菌抗原的树突细胞,然后招募CD4细胞并导致干扰素的生产γ。此外,中性蛋白质存在于巨噬细胞位于ganulomatous炎症。它是假定这些蛋白质有助于增强巨噬细胞吞噬的特性。尽管中性粒细胞的重要作用是组织病理学确诊巴尔通氏体属、李斯特菌属、念珠菌,弓形虫肉芽肿性炎症(58),中性粒细胞没有传统的分枝杆菌感染被认为是一个重要的组成部分。

其他研究人员已经表明,先天免疫的重要组成部分,是肉芽肿性炎症。使用斑马鱼鱼仔没有适应性免疫,研究人员表明,当他们暴露于肉芽肿形成分枝杆菌marinum(1]。斑马鱼实验也表明,巨噬细胞摄取了传染病在早期感染有责任传播感染其他巨噬细胞凋亡,而不是包含传染病(113年]。巨噬细胞肉芽肿形成对被感染的巨噬细胞和摄取分枝杆菌快速移动。这种交换通常发生在肉芽肿的外围。巨噬细胞运动的信号是来自病原体感染巨噬细胞死亡。随着新招募巨噬细胞消化掉死亡的内容,它允许对分枝杆菌繁殖和分散巨噬细胞移动。通过这种方式,隔离感染不但是传播从主站点二级。除了通过肉芽肿巨噬细胞快速移动,T细胞也在移动。因此,假定有2种功能肉芽肿:那些有快速移动的巨噬细胞中形成应对传染性病原体如分枝杆菌和缓慢移动的巨噬细胞,包括那些对异物(1]。

对结核的病理描述preantibiotic时代评论原发感染导致了流出的反应包括泡沫肺泡巨噬细胞和某种程度的脂质坏死和系统性传播的分枝杆菌114年]。利用分子技术,一些调查人员证实,mycobateria通过人体传播通过PCR和spoligotyping [115年]。分枝杆菌被发现在椎骨潜伏性感染(29日,116年),脾脏、肾脏和肝脏115年]。通过原位杂交,分枝杆菌不仅存在于巨噬细胞,但也在这些器官的内皮细胞115年]。感兴趣的是,在同一个病人不止一个细菌基因型被发现。

我们对角色的理解,不同的介质有也随时间进化。例如,肿瘤坏死因子不不可或缺的肉芽肿的形成由于斑马鱼的分枝杆菌。然而,基质金属蛋白酶9 (MMP9)的角色由上皮细胞分泌对招募巨噬细胞和形成肉芽肿(非常重要117年]。MMP9-knockout老鼠已经被感染了结核分枝杆菌可怜的肉芽肿形成和少量分枝杆菌。

除了讨论的宿主因素之外,还有新发现涉及分枝杆菌的因素。例如,现在认识到,有几个细胞壁脂质,逮捕的成熟时间,不允许酸化118年]。从外部pH值为7转向phagosomal pH值6.4形状分枝杆菌的转录响应允许他们继续增长在巨噬细胞通过主机胆固醇和其他细胞脂质营养来源。此外,分枝杆菌避免破坏由使用超氧化物歧化酶和过氧化物细胞壁lipidoglycans清除氧自由基。分枝杆菌驻留时间内释放蛋白质和脂质,交通积极通过受感染的细胞。正如一个病理学家期望在这些病变,但大量的细菌生物通常是很难找到的。病理学家无法找到一个解释分枝杆菌细胞壁的形成可能是由于一个不完全的复制过程中,不允许可视化与我们目前使用的技术。一些研究人员研究了脂质成分的干酪样坏死类似结节的肉芽肿和发现存在的脂质代谢失调与不成比例的大量的巨噬细胞某些脂类代谢途径(119年]这也解释了为什么有很多caseum比细菌。另一个可能的解释是,分枝杆菌成为细胞壁缺陷由于形状和宿主的免疫反应,抗酸的染色非典型分枝杆菌的或缺乏120年,121年]。

显微镜下,抗酸的细菌通常发现坏死细胞碎片和地区之间的接口与干酪样坏死。随着肉芽肿变得老了,细菌变得稀疏的坏死方面的困难。对结核的病理描述preantibiotic时代评论那篇文章主要肺结核病变开始泡沫状巨噬细胞摄取的生物(114年]。在90%的情况下,损伤回归自然和纤维化而著称的泡沫状巨噬细胞,但在10%的情况下,病变发展干酪样坏死和空泡形成。抗酸的细菌的数量在增加,这些腔个人咳嗽,他人获得疾病的风险。

类似的分布的分枝杆菌被发现在肉芽肿患者的免疫能力所致鸟型分支杆菌复杂的(122年]。感染初期,当只有一个渗出性病变,里面有许多动物单核细胞。随着病变进展到一个定义良好的与坏死肉芽肿,有更少的生物通常出现在周边单核细胞内或坏死物质。

裂体吸虫属人类产生肉芽肿反应混合Th1-Th2将取决于宿主的遗传背景,营养状况、强度和持续时间的感染,并发病理学(111年]。在小鼠动物模型的Th2反应,人口多嗜酸性粒细胞主导血吸虫卵的响应。Th2反应生产的il - 10和IL-13有利于纤维化,但这种反应也可能依赖于其他化合物如一氧化氮合酶。Th1反应与肿瘤坏死因子的生产,干扰素γ和白介素负责antifibrotic活动(111年,123年]。还在玩Treg细胞增加,调节Th1-Th2响应。在免疫活性的主机,裂体吸虫属鸡蛋引起collagen-rich肉芽肿反应隔离蛋制品,但是同样的反应会导致广泛的肝纤维化。理解这种寄生虫感染的病理学让我们洞察的困难可能发生在肝脏活组织检查,与嗜酸性粒细胞肉芽肿和广泛纤维化但没有发现鸡蛋寄生虫可以被识别。进一步定义什么是导致这种疾病在每个病人需要流行病学信息指导进一步的血清学的,分子和其他的研究。

肉芽肿的形成的研究在体外使用外周血细胞急性和慢性Q热病患者和健康对照组的研究结果已经证实一些斑马鱼和遇到的一些见解差异在疾病的不同阶段(124年]。在他们的实验中,单核细胞从健康的捐赠者的发起肉芽肿形成但远肉芽肿形成所需的T淋巴细胞的存在。除了单核细胞和淋巴细胞,肉芽肿有上皮样细胞、树突细胞和多核巨细胞,但是没有。距离和轨迹由单核细胞和T淋巴细胞健康的捐赠者柯克斯氏体属涂布珠子似乎类似于斑马鱼发现;然而,这些都是减少如果单核细胞和T淋巴细胞来自患者慢性Q热病。此外,单核细胞和T淋巴细胞从慢性Q热不能或部分显示肉芽肿形成。作者评论他们的实验概括体内会发生什么,因为急性Q热病患者形成纤维蛋白环状肉芽肿但随着感染成为慢性肉芽肿有缺陷,只有参差不齐的坏死周围淋巴细胞的集合。

6。结论

肉芽肿性炎症是一个复杂的免疫反应,包括先天和适应性免疫,可以由多种传染性病原体引起的。分枝杆菌引起的肉芽肿时,传播疾病现在已经使用分子方法良好的文档记录。分子方法也非常有用的定义,并非所有与空军基地将肉芽肿结核分枝杆菌和分枝杆菌有时发现在缺乏细菌。然而,肉芽肿性炎症的病因有或没有坏死并不总是发现,即使分子方法的使用。定义哪些肉芽肿需要测试使用分子方法,探测或引物和协议使用常规,什么是理想的标本是不清楚此时的系列变化主要在这些方面。

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