血脂血症管理的建立和新兴方法

摘要

血脂血症在确定心血管疾病（CVD）方面的关键作用是超出合理疑虑的，因此已经开发了几种饮食和药理学方法。他汀类药物的发现提供了一种非常有效的方法，以降低在临床试验中获得的结果和临床实践所获得的结果。然而，他汀类药物或其他药物的目前的功效来自提供高风险和非常高风险患者的LDL胆固醇（LDL-C）进一步降低的益处。此外，实验数据清楚地表明，除了LDL之外的其他脂蛋白课程在确定心血管风险时起着重要作用。出于这些原因，在该领域正在开发一些新的潜在药物。本综述的目的是讨论可用和未来的药理学策略，用于治疗血脂血症。

1.血脂异常与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种多因素疾病，其中斑块形成是几种常见致病机制的最终过程，包括遗传起源的个体易感性、血流动力学应激以及各种风险因素的组合，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、免疫反应和自身免疫性疾病，炎症、病毒感染和吸烟[1-3.］.

动脉粥样硬化的起始事件是载脂蛋白在动脉壁内的内皮下滞留。这一过程与载脂蛋白的血浆水平密切相关，但其他特性也会影响它，包括脂蛋白的大小、电荷和组成，以及内皮细胞的通透性。非常大的脂蛋白(非水解乳糜微粒)不能进入动脉壁，因此不能直接促进动脉粥样硬化[4.];残余乳糜微粒体积较小，可进入动脉壁，并被保留[5.］.LDL是人血浆中的主要胆固醇载体，在动脉粥样硬化过程中具有关键作用，通过LDL降低疗法在预防心血管疾病中的效果的大量疗效进行了证实[6.-8.]. 有几个因素可能影响内皮细胞对脂蛋白的通透性，包括动脉粥样硬化病变的程度[9.和动脉壁损伤。在血流和剪切应力较低以及内皮层渗透性较高的区域，腔表面LDL浓度可能会增加，从而增加LDL在这些部位的内膜进入[10］.

低密度脂蛋白在动脉壁的沉积和修改促进许多关键过程包括(1)内皮功能障碍,(2)入侵动脉壁的白细胞,尤其是单核细胞和T淋巴细胞,(3)脂蛋白的内化在巨噬细胞和平滑肌细胞和脂类物质的积累,(4)平滑肌细胞的表型调控、增殖和细胞外基质的合成。

动脉粥样硬化病变主要发生在大动脉和中动脉，尤其是在内膜，即动脉壁的最内层，由单层内皮细胞附着于一薄层结缔组织。内膜与由平滑肌细胞、胶原蛋白和糖胺聚糖组成的中膜被内部弹性板隔开。

动脉粥样硬化病变的演变特征在于三个阶段[2］.（1）脂肪条纹形成[11]：该过程首先始于动脉壁的下属潜水区中LDL（低密度脂蛋白）的积累，其中它们与细胞外基质的组分相互作用[12那13]，并经过若干修饰(氧化、糖基化、聚集或形成免疫复合物)[14那15，从而诱导内皮细胞活化。在氧化之后，LDL被巨噬细胞内化(巨噬细胞来源于被激活的内皮细胞产生的趋化因子招募到内皮下空间的循环单核细胞)，随后细胞内脂质积累并形成“泡沫细胞”。（2）纤维状斑块形成：在此阶段，病变在巨噬细胞中富含巨噬细胞和增殖平滑肌细胞;此外，结缔组织和细胞内和细胞外脂质的形成是该步骤的特征。（3）复杂病变是纤维斑块的最先进形式。复杂病变的一个重要特征是脂质核心的形成，脂质核心的大小与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关[16］.细胞外脂质源自通过通过细胞内化或除去的脂质的增加的脂质的增加，并且来自死细胞。细胞死亡现象，可通过细胞凋亡或坏死发生[17然后，与斑块破裂的物理可能性有关，随后导致冠状动脉血栓形成的问题。

2.建立血脂异常的管理方法

血脂异常在确定心血管疾病(CVD)中的关键作用已被证明是无可置疑的，因此在临床实践中使用了几种饮食和药理学方法来管理血脂异常(见表)1) [18］.这些包括影响膳食胆固醇的吸收或内源性胆固醇，冲击甘油三酯和/或脂肪酸处理的合成的分子和营养素，或增加HDL水平。

2．1.膳食补充剂和功能食品

目前有许多功能性食品和膳食补充剂，对患有血脂血症的人或用于降低CVD的风险的人们有益。这些产品中的一些已被证明具有潜在的相关功能效果，但尚未在长期临床试验中进行测试，因此只有当可用证据明确支持其对血浆脂质价值的有益影响及其安全性时，才应仅使用。基于可用的证据，可以考虑富含植物甾醇（1-2克/天）的食物，其个体可以考虑具有升高的TC和LDL-C值的个体，其中CV风险评估的总CV风险评估不合理使用胆固醇降低药物[19］.

２.２.胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂是阴离子交换树脂，其在胃肠道中结合胆汁酸。胆汁酸在肝脏中合成胆固醇并释放到肠腔中;然而，大部分胆汁酸通过主动吸收从末端回肠返回到肝脏。胆汁酸螯合剂未通过消化酶全身吸收或改变。因此，有益的临床影响是间接的。通过结合胆汁酸，药物可以防止胆汁酸进入血液，从而从肠内循环中除去大部分胆汁酸。屈服于肝脏的胆汁酸的降低导致对负载胆固醇合成的关键酶的上调。胆固醇分解代谢对胆汁酸的增加导致肝脏LDLR活性的补偿性增加，从循环中清除LDL-C，从而减少LDL-C水平[20.］.这些药剂还降低了高血糖患者的葡萄糖水平[21-23];然而，这种减少背后的机制尚不完全明白。

与第一代胆汁酸隔离剂(cholestaramine和colestipol)相比，第二代胆汁酸隔离剂盐酸colesevelam (HCl)对胆汁酸具有更强的结合能力。colesevelam疗法可降低低密度脂蛋白胆固醇水平15-19% [24那25];colesevelam也可以安全地与他汀类药物联合治疗，从而获益于额外的LDL-C降低，导致LDL-C降低42-48% [26那27]. 没有报道对HDL-C有重大影响，而TG可能在某些易感患者中增加。

2.3。胆固醇吸收抑制剂

ezetimibe是一种脂质降低药物，通过与Niemann-pick Cl样1蛋白质，甾醇转运蛋白来抑制肠胃和胆固醇的肠胃和胆固醇的吸收药物[28］.通过抑制肠刷状边缘水平的胆固醇吸收，依折麦布减少了脂蛋白胆固醇循环到肝脏的量。作为对胆固醇输送减少的反应，肝脏通过上调LDLR做出反应，进而增加血液中LDL的清除率。依折麦布降低高胆固醇患者LDL-C 15-22% [29];ezetimibe和他汀类药物联合治疗可使LDL-C水平增加降低15-20% [30.那31］.依折麦布还能降低高达8%的甘油三酯，提高1-4%的HDL-C。依折麦布/辛伐他汀降低冠心病患者心血管事件风险的能力正在进行改进- it试验研究[32］.此外，SHARP的试验[33[表明，脂质降解与辛伐他汀组合的脂质降低治疗是安全的，显着降低高危慢性肾病患者的主要动脉粥样硬化事件的发生率。

当他汀类药物不能达到最大耐受剂量或对他汀类药物不耐受或有禁忌症的患者的治疗目标时，Ezetimibe可作为与他汀类药物联合的二线治疗。

２.４.他汀类药物

几种临床试验表明，他汀类药物在初级和二级预防中显着降低了心血管发病率和死亡率[34-40］.他汀类药物可延缓或促进冠状动脉粥样硬化的进展;他汀治疗显著降低颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)，这是动脉粥样硬化的替代标志[41］.

他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶活性，从而抑制乙酰辅酶A和乙酰辅酶A转化为甲戊酸，这是胆固醇合成的关键步骤。这种抑制导致肝脏中胆固醇合成的减少和肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)表达的增加，从而降低循环中LDL-C和其他含载脂蛋白(包括富含tg的颗粒)的浓度。所有他汀类药物均可导致HDL-C适度升高[42，他汀类药物之间存在差异[43］.目前的证据表明，临床获益在很大程度上与他汀类药物的类型无关，但取决于LDL-C的降低程度;因此，使用的他汀类药物应反映特定患者达到目标LDL-C所需的LDL-C降低程度[37］.

此外，他汀群人表现出几种抗血糖效果，与胆固醇降低性质无关[44那45］.(我)HMG-CoA还原酶的抑制导致类异戊二烯中间体的合成，包括法尼基焦磷酸盐(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸盐(GPP)。蛋白质异丙二烯酰化参与炎症通路的激活[46]以及动脉粥样硬化和糖尿病等疾病状态下的血管重塑[47];阻断这种代谢途径可以防止动脉粥样硬化的进展。（ii）他汀类药物以胆固醇依赖性和非依赖性的方式降低血小板活化和聚集性[48那49］.此外，他汀类药物可降低ldl诱导的血小板聚集[50那51］.（iii）他汀类药物通过多种方式减少oxldl的酸原效应，包括巨噬细胞和内皮清除剂的下调，从而减少oxldl的摄取[52-55］.(四)他汀类药物通过增加eNOS表达和活性来促进内皮细胞中的eNOS生产和功能，并通过防止eNOS表达和exldl诱导的活性的下调[56］.（v）他汀群促进内皮祖细胞增殖，迁移和细胞存活[57-60］.(vi)他汀类药物减少血管平滑肌细胞迁移和增殖，这是动脉粥样硬化发生过程的两个关键步骤[61那62]，同时促进vsmc凋亡[63那64］.（vii）他汀类药物通过抑制主要组织相容性复合体II（MHC-II）的诱导，减少炎症反应，参与T淋巴细胞和免疫反应的控制[65]并且通过降低血管细胞中的CD40表达和功能[66］.(八)他汀类药物通过降低脂质稳定动脉粥样硬化斑块[67]降低基质金属蛋白酶和组织因子的表达[68那69］.(第九)他汀类药物通过抑制血管紧张素II（肾素 - 血管紧张素系统的主要效应器）的一些效果来降低心肌重塑，包括心肌成纤维细胞增殖，胶原合成和心肌细胞增殖的诱导[70那71，对心力衰竭有有益的作用。

2.5。匹配

在某些情况下，甘油三酯水平升高是导致过早血管疾病的关键特征，包括2型糖尿病、家族性合并高脂血症。和家庭hypoalphalipoproteinaemia。TG水平升高与hdl -胆固醇水平降低密切相关。

纤维酯是过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂α（PPAR-α）;通过与PPAR相互作用α，敌人招募不同的辅助因子并调节诸如胆固醇转运和脂质代谢的几种基因的表达。因此，通过激活脂蛋白脂肪酶并降低肝非常低密度脂蛋白生产来提高富甘油三酯的颗粒的降解增强富甘油酯的颗粒的降解[72]，导致TG水平显著降低(高达50%);它们诱导apoA-I和apoA-II的合成，导致高密度脂蛋白胆固醇水平的适度增加(在短期研究中高达10-15%，在长期干预试验中小于5%)[73]，并促进LDL- c颗粒分布向更大、更浮力大的颗粒转移，这些颗粒不易被氧化，对LDL受体具有更高的亲和力[74那75］.由于其作用，纤维酯常用于有显著高甘油三酯血症的受试者。

然而，关于贝特酸在心血管预防中的作用的临床试验数据是相互矛盾的。非诺贝特在FIELD试验中并没有显著降低冠状动脉事件主要结局的风险[76］.由于非致死性心肌梗死和血管重建减少，总心血管事件减少。此外，10项随机安慰剂对照试验的荟萃分析显示，长期使用贝特酸可显著降低非致死性心肌梗死的发生率，但对其他不良心血管结果无显著影响[77］.最后，ACCORD试验结果显示，非诺贝特联合辛伐他汀与他汀单药治疗相比，不能降低2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险[78];只有血脂血症患者的亚组似乎受益于敌人的疗法。因此，敌纤维对心血管结果的总体疗效远低于他汀类药物的稳定性远不那么强大。

2.6。欧米珈- 3脂肪酸

Omega-3脂肪酸[eicosapentaeno酸（EPA）和十二碳六烯酸（DHA）]是鱼油和地中海饮食的成分，其使用对心血管系统有益[79-81］.Omega-3脂肪酸通过几种机制降低血清VLDL和甘油三酯水平[82］.

临床研究已经显示了-3脂肪酸的有益作用。GISSI Prevenzione试验显示，在随机分组前患有急性冠状动脉综合征的患者中，omega-3脂肪酸的使用显著降低了再梗死和猝死风险[83];在另一项研究中，与他汀类药物治疗相比，对他汀类药物治疗的EPA对他汀类药物疗法的增加导致了19％的冠状动脉事件减少了[84］.

并非所有试验都证明了ω-3补充对心血管疾病的积极作用[85那86];例如，具有ω-3脂肪酸的低剂量补充并未降低具有心肌梗塞的患者的主要心血管事件的发病率[87］.

需要临床和机械研究来定义ω-3脂肪酸在初级和二次预防中的益处。

2.7。烟酸

烟酸具有广泛的脂质调节作用，通过剂量依赖性的方式提高HDL-C〜25％，并将LDL-C减少15-18％，TG均可20-40％。在此剂量下，烟酸在降低LP（A）水平下降至30％。因此，它主要用于低HDL-C水平的受试者，如混合的高脂血症，HTG或FCH中的典型，但也可以用于胰岛素抵抗的受试者（2型糖尿病和代谢综合征）。烟酸对血脂和脂蛋白具有多种有益作用。事实上，烟酸诱导apoa-i和hdl的肝脏产生[88];此外，它抑制了肝脏中的HDL粒子摄取和分解代谢[89］.烟酸通过多种机制降低肝脏VLDL和TG的分泌。它减少脂肪酸从脂肪组织到肝脏的通量(由于抑制激素敏感的脂肪酶活性)[90];它抑制肝脏中的Tg形成（通过抑制二酰基甘油酰基转移酶）;它增加了Apob分解代谢，导致VLDL-胆固醇和LDL-胆固醇还原。

烟酸可与他汀类药物联合使用，作为联合高脂血症的治疗。烟酸目前主要作为一种缓释(ER)形式使用。在已确诊的冠心病患者中，与接受他汀单药治疗的患者相比，尽管在他汀单药治疗中LDL-C的平均基线水平为90 mg/dL，但延长释放烟酸(ER)可使CIMT稳定[91］.CIMT回归导致与HDL-胆固醇的程度高度相关[92那93］.

烟酸用法受皮肤冲洗的限制，嗜不血的不良影响。冲洗是停止治疗的主要原因，估计为25-40％或更多[94那95］.潮红是由前列腺素D2 (PGD2)介导的，它是一种有效的血管扩张剂。PGD2与皮肤中的DP1受体结合。ER烟酸的冲洗频率、强度和持续时间比立即释放烟酸低[96-98］.Laropiprant是DP1受体的拮抗剂，抑制皮肤冲洗，显着提高烟酸的可耐受性[96那97］.

在最近发表的一项试验中，烟酸加到他汀类药物治疗中，并没有在已确定的心血管疾病、低HDL-C水平和低LDL-C水平(<80 mg/dL)的患者中产生增量效益[98］.

3.血脂血症管理的新兴方法

血脂异常在确定心血管疾病(CVD)中的关键作用已被证实是毫无疑问的;他汀类药物的发现提供了一种非常有效的方法来降低心血管疾病的风险这在临床试验和临床实践中都有记录。然而显然是研究表明之外的其他脂蛋白类低密度脂蛋白(LDL)扮演了一个重要的角色在决定心血管风险,目前的他汀类药物或其他药物的功效缺乏提供的好处,可以获得来自进一步减少高风险和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)情报组的病人。出于这些原因，在该领域正在开发一些新的潜在药物。

3．1.脂蛋白合成的干扰:ApoB沉默，MTP抑制剂

极低密度脂蛋白(VLDL)的肝脏生物合成依赖于两种主要蛋白，即载脂蛋白B (apoB)和微粒体甘油三酯(TG)转移蛋白(MTP)。ApoB是VLDL必需的结构成分，在脂蛋白组装过程中需要由驻留的内质网伴侣MTP介导的进行性脂化，以维持构象完整性和折叠。因此，干扰这一过程是降低脂蛋白合成和降低血浆LDL-C浓度的一种有吸引力的方法。在基因翻译过程中靶向apoB的可能性正在被广泛研究。阻断基因mRNA翻译的一种方法是使用与mRNA互补的单链反义寡核苷酸(ASO)。在与mRNA杂交后，ASO抑制翻译和剪接，并导致mRNA被RNase降解[99］.ASO动力学的特点是在肠外给药后大量和快速分布到肝脏，因此这一方法在转录处理后抑制mRNA相当有吸引力。这导致肝脏中蛋白质合成的减少，如apoB [100.] （数字1）.临床前研究表明，靶向apoB的ASOs在小鼠肝脏中以剂量反应的方式降低apoB mRNA水平非常有效[101.]之后，循环LDL- c浓度、LDL颗粒数量、循环TG和脂蛋白(a) [Lp(a)]降低，而含有apoB-48的乳糜微粒则没有降低，因为aso在肝脏的分布较高。

mipomersen是一个靶向apob，其导致Apob和总胆固醇的剂量依赖性减少[102.在II期和III期临床研究中，联合他汀治疗LDL-C 100-220 mg/dL患者，使用或不使用ezetimibe、胆酸隔离剂和/或烟酸的最大耐受剂量，以及在家族性高胆固醇血症患者中有效[102.]以及单疗法在具有轻度至中度高脂血症的个体中[103.以及高风险的他汀不耐受患者[104.］.总的来说，当添加到常规脂质疗法时，MiPomersen在LDL-C（〜30％）和其他脂质中提供了显着的进一步减少。最常见的不良反应是注射部位反应和流感样症状。在II期和III期研究中也观察到肝脏脂肪积累，并与药物的作用机制一致。

MTP存在于肝细胞和肠细胞的内质网中，介导肝脏和肠中含有载脂蛋白的形成[105.］.编码MTP的基因突变可导致脂蛋白血症，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是缺乏含载脂蛋白和严重的脂肪和脂溶性维生素吸收不良[105.］.基础蛋白蛋白血症的遗传缺陷表明，抑制MTP可以降低胆固醇和含脂蛋白脂蛋白的循环浓度（图1）.MTP抑制剂Lomitapide目前处于III期测试中。药物，在单疗法中测试或​​与常规的脂质降低治疗组合在纯合FH中[106.]或高胆固醇血症(LDL-C 130-250 mg/dL)患者[107.]显示循环中LDL-C、apoB、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和Lp(a)水平降低。限制脂肪饮食有效地减少了与洛米他胺治疗相关的脂泻;据报道，不良反应如肝酶升高和肝脂肪堆积(从作用机制预期)，可能限制该药物的患者数量。然而，对于传统降脂治疗无法控制的纯合子FH患者，MTP抑制可能是一个有益的方法。正在进行的lomitapide研究应该提供关于这种药物的安全性和耐受性以及它可能适合的潜在患者群体的额外信息。

３．２．促进ldl受体活性:PCSK9抑制剂

胆固醇稳态是由LDL受体(LDL- r)通过结合和摄取循环中含有载脂蛋白的脂蛋白，然后内化到肝细胞中来调节的。与他汀类药物作用相关的关键机制包括肝细胞表面LDL- r表达的增加，随后LDL的转换增加和血浆胆固醇水平的降低。这种机制部分受到与诱导蛋白转化酶subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)的表达和分泌相关的负反馈反应的抑制[108.]，促进LDL-R的降解的丝氨酸蛋白酶[109.[至少部分地衰减他汀类药物和ezetimibe的脂质降低疗效[110］.

鉴于PCSK9通过促进LDL-R内化将LDL-R引导到溶酶体中的伴侣，作为将LDL-r-R的伴侣作用。110[抑制pcsk9的可能性代表了增强常规剂的脂质降低效果的逻辑步骤[110] （数字1）.为此，至少有五种不同的人类单克隆抗体和三种基因沉默方法正在开发中。在抗PCSK9的一系列抗体中，已有两种抗体SAR236553/REGN727的临床试验结果[111]和AMG145 [112[这些化合物均为II期或III发育。目前正在研究早期临床开发的许多额外的抗PCSK9单克隆抗体，以便在人体中使用，包括1B20，PF-04950615 / RN-316和LGT 209。

迄今为止，最大的信息体可以用于RegN727 / SAR236553，一种完全人单克隆抗体，其与PCSK9的催化结构域结合，其与LDL-R相互作用。总体而言，II和II期临床试验结果表明S.C.SAR236553 / REGN727的注射依赖性降低PCSK9活性，并在LDL-C和非HDL-C中显着降低，独立于他汀类药物处理。在治疗期内，抗体通常耐受，对肝功能试验或其他实验室参数没有药物有关的不利影响，并且没有严重治疗 - 紧急的不良反应[111那113那114］.注射部位反应(包括红斑、瘙痒、肿胀、血肿和皮疹)的数量一般较低，少数报道的反应严重程度较轻[113］.

AMG145是另一个完全的单克隆抗体，其还与人PCSK9特异性结合。稳定汀类蛋白疗法的受试者的I阶段数据显示了LDL-C和未结合的PCSK9的剂量依赖性降低，随着AMG145的增加剂量增加。LDL-C在最大剂量下降低高达81％，超过和高于单独使用他汀类药物的LDL降低[112］.I阶段数据[112[与安慰剂相比，AMG145组中没有严重不良事件，与不良事件相关的研究没有中断，并且只有1例转氨酶抬高> 3×上限的正常情况。虽然PCSK9单克隆抗体的安全结果是令人鼓舞的，但应该注意的是，迄今为止的试验持续时间相对较短，并且在相对小的患者群体中进行。因此，需要进一步试验来测试PCSK9单克隆抗体在较大和更多种多样的患者群体中的长期安全性和功效。在这种情况下，鉴于他汀类药物治疗增加了PCSK9水平，应考虑在他汀类药物治疗的患者中相应地增加注射频率以获得最佳PCSK9抑制。

PCSK9也可以通过基因沉默被抑制;在核酸治疗中，锁定型核酸抑制剂SPC5001和反义RNA治疗BMS-844421的开发在I期临床试验中终止。ALN-PCS02是一种RNA干扰分子，目前正在健康志愿者中进行第一阶段研究，以评估不同剂量的安全性和耐受性。在20名受试者的中间数据中，在最高剂量试验中观察到显著的靶蛋白敲低，给药后3-5天血浆PCSK9水平平均降低60%。与PCSK9基因一致，这种类型的敲除导致LDL-C平均降低39%。，无药物相关停药或肝酶升高(http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01437059）.

3.3. 提高血浆HDL-C水平：CETP抑制剂、ApoA-I诱导剂

高密度脂蛋白（HDL）具有若干可解释其抗炎症性质的生理活性;其中，最相关的是HDL从外周组织促进过量胆固醇的流出到肝脏的能力[115那116］.此外，HDL携带的载脂蛋白，脂质和酶可以进行额外的抗抗肿胀活动[117-119］.

近年来，与HDL相关的代谢途径得到了广泛的研究和阐明，这使得药物的设计能够干扰HDL的分解代谢，改善其主要蛋白成分，即apoA-I的表达，或模拟其活性。

开发中的药理学方法可以在两个主要簇中分组：分子增加血浆HDL水平和改善HDL功能的分子。预计与HDL函数的改进相关时，HDL水平的增加可能是有益的。

最近，一项孟德尔随机分析显示，与人群中HDL-C水平升高相关的内皮脂肪酶基因(LIPG Asn396Ser)的单核苷酸多态性并未降低心肌梗死的风险，尽管HDL-C水平升高预期可降低13% [120］.同样，14种与HDL-C相关的基因评分与心肌梗死风险无关[120]，进一步挑战较高的HDL-C水平将自动转化为降低心血管风险的概念。尽管有这些观察结果，临床试验仍然持续影响HDL水平的药物。

胆甾醇酯转移蛋白（CETP）是一种酶，参与HDL至LDL和VLDL的胆固醇酯的转移;该方法导致HDL颗粒的减少和重塑，并增加LDL和VLDL水平。此外，CETP将Tg从VLD1或LDL转移到HDL，导致富含TG的HDL形成，其通过肝脂肪酶容易地水解，导致富含TG的小型HDL，从循环中越快地清除富含TG的小HDL [121］.在动脉粥样硬化等病理条件下，CETP活性升高;此外，在人类中，CETP缺乏会导致HDL水平增加。综上所见，CETP抑制是增加HDL-C、降低LDL-C和vlldl - c、减少动脉粥样硬化发展的有力工具[122］.

第一个CETP抑制剂开发的Torcetrapib，尽管HDL-C水平增加了72％，因此被撤回，因为在脂质水平管理调查中的任何原因中的心血管事件和死亡风险增加，以了解其在动脉粥样硬化事件中的影响（亮起） 审判 [123］.回顾性地，这种效果归因于Torcetrapib的脱靶效果，例如收缩压的上升平均为5.4 mmHg [124]，与无关的途径刺激醛固酮合成的效果，无关的途径抑制[123那125］.CETP抑制的可能性本身还提出了可以产生更大的胆固醇富含胆固醇的HDL [124］.然而，这没有得到证实体外研究。在三种较新的化合物中，dalcetrapib、anacetrapib和evacetrapib对CETP抑制的效力不同（evacetrapib>anacetrapib>dalcetrapib），并且明显缺乏torcetrapib的靶外效应，其中两种仍在开发中，而dalcetrapib最近被停止。

停止dalcetrapib的决定是基于dal-OUTCOMES试验中期分析，该分析显示，dalcetrapib在急性冠脉综合征患者中未能证明心血管不良事件的显著减少(http://www.roche.com/media/media_releases/med-cor-2012-05-07.htm）.与早期的CETP抑制剂torcetrapib相比，没有安全性问题的报道。此外，dal-VESSEL研究表明，dalcetrapib降低CETP活性并增加HDL-C水平，而不影响一氧化氮依赖的内皮功能、血压或炎症和氧化应激标志物[126而dal-PLAQUE研究显示药物对血管有一些有益的作用，包括在24个月内减少总血管扩张[127］.

虽然令人失望，但追求广泛的临床试验和基本研究开发Dalcetrapib就提供了关于人类和动物模型的HDL生物学的新信息，以及CETP抑制作为饲养HDL-C水平的可行治疗靶标的。几种其他CETP抑制剂，使HDL-C水平升高到大于Dalcetrapia并且也显着降低LDLC和其他新型HDL饲养剂仍然在开发中。最终，必须通过前瞻性，随机的，临床结果试验确定这些新型CETP抑制剂中的每一个的益处。虽然CETP抑制剂的前提是他们将增加HDL-C的前提下，但由于目前可用的任何治疗，效益可能仍然可能是由于随着更有效的抑制剂观察到的LDL-C的增量降低，但应该是考虑在临床实践中转移这些药物。

HDL的生命周期从脂质差的apoa-i，称为新生或预先β-HDL（后者在特征电泳迁移率的基础上），其主要通过ABCA-1的活化来促进从细胞膜的胆固醇摩托。预先βHDL累积渗透胆固醇并成熟αHDL，其进一步通过激活不同转运剂促进胆固醇流出，包括ATP结合盒亚家族G成员1蛋白（ABCG-1）和清除剂受体B级成员1（SR-BI）（图1）.因此，诱导apoA-I的表达是迄今用于增加HDL水平的药物的基础机制，包括贝酸和烟酸[88］.一种新的小型合成分子，RVX-208能够诱导apoa-i合成并正在开发中。非人的灵长类动物的临床前研究表明，该化合物将血浆ApoA-1和HDL-C水平的能力分别增加至多60％和97％。在人类中，断言的研究表明，每天两次的剂量为50,100或150mg的RVX-208导致apoa-1（高达5.6％），HDL-C（3.2）增加％〜8.3％）和大的HDL颗粒（11.1％至21.1％），尽管单个成对比较apoa-i的初级终点与安慰剂的变化没有统计学意义[128］.这些发现虽然没有达到预期的水平，但仍需要进一步的评估，可能是通过对HDL功能的研究。

3.4. 提高高密度脂蛋白活性

发展HDL仿制品的基本原理是，有可能模拟HDL生命周期的第一阶段，并促进胆固醇流出，主要是从血管壁的胆固醇负载细胞，如巨噬细胞和泡沫细胞(图)1）.

为此，贫脂apoa - i -磷脂复合物已在临床前模型和人类的初步研究中得到广泛研究。到目前为止，人们正在研究不同的方法。CSL-111是从大豆中分离出的天然apoA-I和磷脂酰胆碱的复合物，与基线相比，它导致了粥样斑块体积的显著减少[129］.同样的研究显示，与安慰剂相比，csl -111治疗组的冠状动脉粥样硬化进展显著降低。然而，使用CSL-111治疗的患者中，三分之一服用80mg化合物的患者可引起可逆丙氨酸转氨酶升高超过正常上限10倍，而服用40mg /kg化合物的患者未观察到任何变化[129]. 为了克服这一局限性，一种具有更大胆固醇流出能力和更少肝毒性的新配方CSL-112正在进行I期研究。

同样的方法也通过加入重组的载脂蛋白A- i Milano进行了测试，它与正常载脂蛋白A- i的不同之处在于它在氨基酸173处被半胱氨酸-精氨酸取代。ETC-216是apoA-I Milano与磷脂的复合物，在一项小型临床研究中，通过IVUS测量，急性冠脉综合征患者的总动脉粥样硬化体积显著减少[130]. 自2003年以来，ETC-216的开发就停止了，直到最近，另一家公司才购买了许可证，并将分子MDCO-216更名为MDCO-216，目的是很快开始更大规模的临床试验。

CER-001，一种合成重组人APOA-I HDL模拟物，是在大约500次急性冠状动脉综合征患者的II期测试中，以确定IVUS评估的动脉粥样硬化斑块进展/回归的影响（Chi Square;http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01201837）.Apoa-i和不同磷脂的其他几种复合物在临床前发育，并很快进入临床测试阶段。

第二种改善HDL函数的方法由小肽设计表示以模仿APOA-I功能。这些肽的最良好研究的是4F，由18个氨基酸组成，其设计成具有ApoA-I的脂质结合性能通过常见的二级结构，A类Amphipathic螺旋。使用D-氨基酸（D-4F）可以通过赋予胃肠道蛋白水解酶的抗性来口服递送该化合物。几项临床前研究表明，4F通过ABCA1和SR-BI促进胆固醇流出，并具有抗炎，抗血栓形成和抗氧化性能。D-4F的唯一可用人类研究表明，与用对照对象分离的HDL相比，从用单个300mg或500mg或500mg的未形成的D-4F处理的受试者分离的HDL抑制LDL诱导的单核细胞趋化性。有关人类D-4F安全曲线的数据尚未使用。总的来说，至少22个apoa-i模拟物正在开发中[131]; 然而，除D-4F外，其他肽需要肠外给药，在人类中，缺乏关于疗效、耐受性和安全性（包括自身抗体产生）的数据。

3．5．双重PPAR受体激动剂

PPAR-α在肝脏和骨骼肌中高表达，控制脂肪酸氧化相关基因，通过诱导脂蛋白脂肪酶和apoA-I表达，在能量稳态和脂蛋白代谢中发挥关键作用。PPAR-γ除了骨骼肌，肝脏和肾脏之外，还具有脂肪细胞的高度表达，并且已被证明是调节介导脂肪细胞分化，能量代谢和胰岛素作用的基因的表达。因此，双PPAR-α和- - - - - -γ激动剂可能具有匹配的有益效果（PPAR-α血浆脂质和噻唑烷二酮（PPAR-γ(激动剂)对胰岛素敏感性和潜在的抗炎作用。这种方法可以有效地控制血糖和血脂，特别是2型糖尿病患者。

迄今为止，几次开发双PPAR激动剂的尝试因各种安全问题：Ragaglitazar，MK-0767和Naveglitazar被发现与膀胱癌的发病率增加以及啮齿动物研究中的增生，并且停止了Tesaglitazar发育由于可能导致肾功能不全的适应症。

双重激动作用者Muraglitazar，强大的PPAR-γ激动剂伴中度PPAR-α有效降低A1c (HbA1c)和TG水平，同时提高HDL-C水平[132］.由于复合终点死亡、主要不良心血管事件(心肌梗死、中风和短暂缺血发作)和充血性心力衰竭的发生率高于安慰剂，muraglitazar的开发被叫停[133］.

最新的双PPAR-α/γ发展中的激动作用者是Aleglitazar，目前在III期试验中。该化合物对两者的平衡亲和力α和γ受体亚型。II期研究同步在空腹血糖，TG和LDL-C中显示出显着的剂量依赖性减少HBA1C，以及HDL-C的增加[134］.该研究的进一步分析表明，阿列格列泽产生了与2型糖尿病相关的致动脉粥样硬化小密度LDL颗粒向大密度LDL颗粒的转变。

阿列列泽广泛的脂质改善解决了2型糖尿病患者血脂异常的模式。因此，这种药物可能有有益的心血管和抗炎作用，长期使用可能延缓CVD的进展。阿格列查的不良事件是轻微的(体重增加，水肿患者数量增加)，并且没有观察到使用这种双激动剂的心血管疾病或肝毒性的指征。

这些益处是否会导致在大期III研究aleCardio的评估中减少心血管事件。本研究还将满足阿列格拉泽尔的安全性和耐受性，并以普通的PPAR-特别关注γ- 重相关的副作用，如体重增加，液体保留和骨骨折。

3.6。新的Omega-3脂肪酸配方

两种新的omega-3脂肪酸配方可能通过减少VLDL的生产和增加其分解代谢提供额外的降低tg的效果。AMR101含有≥96%的二十碳五烯酸(EPA)、乙酯，不含二十二碳六烯酸(DHA)，在高甘油三酯血症患者中降低了33%的甘油三酯(相对于安慰剂，4克/天剂量)[135]患有21.5％的混合血脂血症患者也接受他汀类药物[136]，显著降低非hdl - c、apoB和VLDL-C，而未增加LDL-C [135那136］.对EPA干预试验的持续减少心血管事件（减少）是CVD事件高风险高约8000名患者的AMR101 4克/天的心血管结果（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361）.另一种新的ω-3脂肪酸配方，超脂肪酸形式的EPA和DHA的超纯混合物，也能提供比传统的ω-3制剂更好的吸收，是高甘油血症患者的III期临床试验（进化;http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01242527）并在混合血脂血症患者中添加到他汀类药物治疗（ESPRIT;http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01408303.）.

3.7。脂蛋白（a）降低药物

LP（a）已被认为是长期的心血管危险因素，在过去几年中，在理解早期CVD期间升高的LP（a）的因果作用，已经实现了重大进展[137］.虽然降低Lp(a)的好处本身仍未证明，许多临床和实验研究，包括孟德尔随机化研究，表明这种脂蛋白在CVD中是因果的[138那139］.无论这是由遗传机制，增强凝固还是剩下的遗骸。与LDL相比，LP（A）对生活方式和药物干预均相对难以难以难以。对LP（A）对汀类蛋白和纤维素的影响的数据是有限的和高度可变的。然而，总体而言，他汀类药物在杂合族家族性高胆固醇血症患者中始终如一地和适度地减少升高的LP（a）。烟酸以剂量依赖性方式将LP（A）水平降低至多40％，并且通过减少LDL-C，总胆固醇，Tg和残留胆固醇并通过升高HDL-C来施加其他潜在的有益效果[137］.烟酸（1-3克/天）将主要冠状动脉事件，中风和任何心血管事件减少25-27％。然而，迫切需要对旨在减少CVD的等离子体LP（A）水平的选择性降低的受控干预试验;选择性LP（a）吸附剂可以代表这种方法[137］.据报道，其他可少量降低Lp(a)的药物包括阿司匹林、l -肉碱、与l -赖氨酸联合的抗坏血酸、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、雄激素、雌激素及其替代品(如替波隆)和抗雌激素(如他莫昔芬)。而甲状腺素衍生物如eprotirome的发展，虽然在减少Lp(a)方面有效，但在临床前研究中由于长期软骨损伤而停止。正在进行的HPS2-THRIVE试验和来自AIMHIGH的Lp(a)数据将提供进一步的信息，尽管如上文所述，这些试验中使用的烟酸对Lp(a)的降低没有选择性。

最近的早期临床前研究表明，靶向载脂蛋白(a)肝脏表达的ASOs指向KIV-2重复序列(在人载脂蛋白(a)基因的多个拷贝中表达)，可能是降低人Lp(a)水平的一种非常有效的方法。这种降低Lp(a)水平的aso的发展可能允许临床试验降低Lp(a)水平对CVD的治疗和预防的重要性。

显然，需要对Lp（a）代谢进行更详细的研究，以帮助设计和开发降低Lp（a）的选择性和有效疗法[137］.鉴于LP（a）合成在确定LP（a）的血浆浓度方面的关键作用，靶向APO（a）的合成和/或Lp（a）的形成将值得。ASOS，PCSK9抑制剂，APOB合成抑制剂和CETP抑制剂都会影响LP（a）等离子体水平，并可能拥有未来的承诺。

4.结论

虽然他汀类药物在LDL-C，非HDL-C和Apob中提供有效和大量的减少，以及其他药物对其他脂质和脂蛋白提供有益效果，但许多患者尽管最大的治疗，以及一些患者，但有些患者仍未实现推荐的目标不能忍受高剂量的汀类药物治疗。可用的药剂与他汀类药物相结合，可以对LDL-C的减少提供额外的益处，并且发育中的药剂可能会增加治疗选择。遗传洞察力对LDL-C水平调节的机制具有扩大潜在的药物治疗目标，并导致了在仍在进行测试以确定疗效和安全性的新型药剂的发展。替代靶标如甘油三酯，HDL和LP（A）也需要注意;但是，可用数据仍未确定。增加HDL的药物可能并不相似，需要充分审查所涉及的机制。增加apoa-i可用性的药物可能代表最好的方法。LP（a）还代表了一个有吸引力的目标;但是，难以解决目前可用的干预，无论是降低LP（a）都会降低心血管风险。 The most promising approaches such as apoB synthesis inhibitors or PCSK9 inhibitors all decrease LDL as well. Until we have a better understanding of these issues, further LDL lowering in high-risk and very-high-risk individuals is the most sound clinical approach.

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