膜转运蛋白作为调停人的顺铂效果和副作用

文摘

转运蛋白是特定的细胞吸收的重要介质,因此,不仅效果,而且对副作用,代谢和排泄的药物如顺铂。顺铂是一种有效的抑制细胞生长的药物的使用是有限的严重急性和慢性肾脏内科,oto和外周神经毒性。出于这个原因,其他铂衍生物,卡铂和铂等,毒性较低,但仍与antitumoral行动已经开发出来。几个转运蛋白,表达了在细胞膜上,与顺铂相关传输跨质膜和细胞:铜转运体1 (Ctr1),铜转运蛋白2 (Ctr2), p型copper-transporting atp酶ATP7A ATP7B,有机阳离子转运蛋白2 (OCT2),多重挤压转运体1 (MATE1)。这些转运蛋白还能接受其它铂衍生品作为衬底。自膜转运蛋白显示一个特定的组织分布,它们可以入口的重要分子,调解铂目标和衍生品也不属预定目标的细胞可能调解的具体效果和副作用的化疗药物。本文总结了毒性的文献相比,卡铂和顺铂和这些铂衍生物膜转运蛋白的相互作用。

1。介绍

跨生物膜药物运动的一般概念是,他们可以通过细胞膜通过被动扩散的速度与他们的亲油性。然而,它变得明显,膜转运蛋白也体内药物代谢的重要因素,治疗效果,药物不良反应(1]。许多膜转运蛋白有一个特定的组织和细胞分布。上皮组织中,由极化细胞转运蛋白甚至专门表达基底在顶端或细胞膜。通过这种方式,可以使用特定drug-transporter交互目标药物选择的细胞和组织,但也能导致特定的不受欢迎的副作用(2]。Carrier-mediated细胞药物积累是一个合成的活性的摄取和外排转运蛋白。流出的药理学意义运输蛋白明显正在考虑他们的角色发展的抗肿瘤细胞化疗药物(例如,22 (3])或药物诱导的细胞毒性,因为他们的故障(例如,多药性resistance-associated蛋白质2多态性(4])。药理和更具体的毒理学作用吸收转运蛋白在开发特定的药物副作用一直只在最近几年在关键的调查。Transporter-mediated吸收已被证明是一个重要的过程介导细胞积累顺铂(审查,请参阅[2,5- - - - - -7])。顺铂是一个重要的化疗药物用于治疗广泛的人类恶性肿瘤如卵巢、睾丸、头部和颈部,肺癌。在1970年代早期,睾丸癌转移性只有5%的生存有关。今天,随着手术技术与现代化疗的使用,基于顺铂与博来霉素和依托泊苷、睾丸癌已成为一个模型可治愈的肿瘤(8),突显出顺铂在肿瘤治疗的重要性。顺铂的作用对细胞生长意外发现了罗森博格在1965年被调查的影响电场的增长大肠杆菌(9]。当使用platinum-conducting板放置在电场时,细菌停止分裂。罗森博格推测,如果顺铂可以抑制细菌细胞分裂也可能抑制肿瘤细胞生长。顺铂在1978年被FDA批准用于治疗转移性睾丸或卵巢癌症,也是管理对于许多其他类型的实体肿瘤。顺铂是世界上使用最广泛的抗肿瘤药物,年销售额约5亿美元(美国)(10]。与顺铂治疗与dose-limiting副作用如肾毒性、耳毒性,和外周神经毒性11]。出于这个原因,许多铂衍生品已经进一步发展或多或少地成功减少毒性作用。卡铂1989年3月被批准用于治疗卵巢癌,在1994年的第三代铂药物,铂,被批准用于治疗转移性结直肠癌。顺铂仍经常用于头部和颈部和生殖细胞肿瘤,而卡铂取代了顺铂对大多数卵巢肿瘤和治疗非小细胞肺癌11,12]。铂目前批准用于治疗结肠癌但也被证明有活动对乳腺癌和子宫内膜癌和恶性黑色素瘤在第一阶段研究(综述[13])。额外的第二阶段试验表明铂活性与非小细胞肺癌,前列腺癌,生殖细胞恶性肿瘤,卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、恶性间皮瘤;极少或没有活动观察头颈部癌和恶性星形细胞瘤(11,13]。尽管其他几个白金衍生品开发并用于癌症的治疗,这项工作的重点是在顺铂,其毒性,其细胞运输过程中介效果和副作用相比,卡铂和铂。

一个公共事件发生当铂酸盐药物进入细胞的水合作用,失去氯或草酸离子并获得两个水分子形成aquaions。低胞内氯离子浓度促进这一过程。带正电的aquated形式更活性细胞的目标,如亲核细胞内的分子,包括DNA、RNA、蛋白质(11,14]。人们普遍认为DNA是顺铂的优先目标细胞毒性和其它铂酸盐剂:这些物质结合优先的咪唑环嘌呤鸟嘌呤核苷和腺苷形成monoadducts intrastrand交联,交联,interstrand [11]。交联所有扭曲的结构DNA双工和DNA损伤反应信号开始,导致细胞周期阻滞和细胞凋亡(了15])。交联顺铂和卡铂intrastrand弯曲的双螺旋32 - 35°大沟,而铂治疗进一步弯曲螺旋(11]。铂形式少交联比顺铂克分子数相等的浓度;然而,它能够引起类似数量的DNA单链和双链断裂。此外,铂加合物是笨重和疏水性比那些由顺铂或卡铂,导致细胞不同的影响(了11])。小王和Lippard14)强调,顺铂对DNA加合物不同被错配修复蛋白和一些damage-recognition蛋白质,如高机动组盒蛋白1,TATA框结合蛋白质,和人类上游绑定的因素。此外,DNA聚合酶η有更高的效率无误绕过铂与顺铂相比加合物(14]。这些不同的识别和处理事件被认为有助于细胞毒性的差异和所表现出的一系列抗癌活性铂与顺铂14]。

2。顺铂毒性

这一段小说对顺铂治疗的主要副作用(肾毒性、耳毒性和神经毒性)相比,卡铂和铂。

2.1。肾毒性

病人cisplatin-induced肾毒性剧烈的和/或长期的体现。观察肾血浆流量减少早期接受的剂量顺铂的病人20毫克/米²在一段4 h,和尿酶发生迅速的增加16]。在这些患者hypomagnesaemia、低钙血症和低钾血经常被观察到(16]。比较顺铂的长期影响政府在低顺铂(20毫克/ m²)、高(40毫克/米²)剂量4周期的日常治疗5天之后,一个小但是显著减少⁵¹Cr-EDTA间隙观察低剂量组(17]。大剂量顺铂组严重进步降低肾小球滤过率(GFR)观察治疗期间,肾小球滤过率(GFR)下降终止治疗后2年(17]。观察急性增加N-acetyl-beta-D-glucosaminidase beta-2-microglobulin表示主要管状顺铂在人类身上的影响。显著减少钠和水的近端小管reabsorptive能力也高剂量组中观察到,与远端肾小管功能下降。这些变化将持续至少6个月后治疗。高剂量组的蛋白尿发展(17]。这主要是管状的起源在顺铂灌注,治疗周期之间的肾小球的起源17]。

临床上,顺铂肾毒性发展10天后顺铂管理,表现为肾小球滤过率降低,血清肌酐高,和血清镁和钾水平降低18]。有趣的是,引人注目的患者之间的差异对进步的肾毒性的易感性是观察到的19]。尽管可以控制肾毒性利尿剂和预水化的病人,这是认识到,顺铂肾毒性的患病率高,发生在大约三分之一的接受顺铂治疗的患者(18]。在动物研究已经表明,肾脏积累比其他器官(顺铂20.),近端小管主要是受到顺铂(21]。Cisplatin-induced由急性肾毒性,之前主要是近端肾小管损害,肾血流动力学改变。执行micropuncture实验大鼠肾脏,它表明,在48到72小时后管理顺铂抑郁肾功能是由于近端和远端肾小管损害reabsorptive能力与肾血管阻力增加有关(17]。在小鼠模型的cisplatin-induced急性肾功能衰竭已表明,顺铂政府后,S3段肾近端小管细胞特别敏感并接受体内广泛坏死。同样,在体外培养的近端小管细胞凋亡顺铂暴露(22]。利用培养肾小管细胞,建议23),顺铂的用量可能会决定是否坏死或凋亡的细胞死亡。坏死细胞死亡时观察到高浓度的顺铂(毫克分子),而低浓度的顺铂(微摩尔的)导致细胞凋亡23]。在实验模型和病人,卡铂治疗很少导致肾毒性(11,24,25]。肾毒性尚未在任何铂的试验报告,允许政府没有水化的铂(26]。

2.2。耳毒性

耳毒性是一个非典型的化疗药物的副作用。顺铂治疗会导致听力损失,这也会导致耳聋。耳毒性仍是一个未解决的临床问题尤其是在婴儿和年幼的儿童,它会导致一个相当大的语言发展迟缓,由于受损的风险感知更高频率的辅音的重视的背景噪音。这可能给一个小孩带来灾难性后果的社会和教育发展27]。耳毒性的发生率报道是23 - 50%在成人和儿童超过50%11]。毒性的临床症状包括双边对称的高频感音神经性听力损失,耳痛、耳鸣(28]。当一个孩子有自始至终重要的听力损失,技术来提高听力是有益的。助听器不恢复听力但提供声学语音和声音。调频系统(设备在调频无线电波传送的声音)减少的负面影响距离,混响,背景噪音在学校设置。

顺铂已被证明在耳蜗目标三个方面:头发细胞基底螺旋器,螺旋神经节细胞,侧壁组织(螺旋韧带和条痕vascularis)。与顺铂处理后外毛细胞,细胞纹vascularis,和螺旋韧带以每一个已被证明凋亡[29日];这些细胞的核铂酸盐发现DNA免疫反应性(29日]。

顺铂诱导的损害在耳蜗基地开始,高频率的声音在哪里处理,并向顶端,也影响听力较低频率随着累积剂量的增加(30.]。似乎在耳蜗,顺铂诱导活性氧的生成和/或清除酶引起细胞凋亡的损耗29日]。

卡铂似乎更比顺铂耳毒性的[31日],临床上重要的耳聋不发生与常规剂量使常规听力监测不必要的(32]。铂很少耳毒性的。因为在豚鼠耳蜗总铂浓度和perilymphatic静脉铂治疗后药物浓度较低(16.6毫克/公斤)比克分子数相等的顺铂治疗后(12.5毫克/公斤),它提出了铂的耳蜗吸收低于顺铂似乎是耳毒性较低的一个主要的解释(33]。

2.3。神经毒性

用顺铂治疗大多数病人症状和临床检测感觉神经病变,造成其在背根神经节的优先吸收,产生剂量大纤维感觉神经病变(neuronopathy) [34,35]。症状包括不愉快的远端感觉异常(四肢)刺痛和麻木,伴有大量纤维感觉损失(减少振动和关节位置感觉)和减少或缺乏肌肉牵张反射34,36- - - - - -38]。感觉性共济失调(不协调)可能是在那些有严重的神经病变的病人禁用。这些症状可能会出现当一个月后开始治疗(34]。神经病变可能只是部分恢复不恢复。在啮齿动物,顺铂影响感觉神经结构和功能,显示优惠毒性大直径的神经元和本体感受的感官,而运动神经免于毒性(了39])。这样,cisplatin-induced外周神经毒性的模式在啮齿动物类似于观察患者(39]。顺铂及其浓度的药物代谢动力学情况导致的周围神经系统治疗具有可比性在啮齿动物和人类39]。

铂神经毒性的机制仍不完全理解虽然可能涉及铂积累在背根神经节(DRG)导致外周感觉神经元的萎缩或损失(40]。感觉神经病变的临床和电生理特性和运动功能点的保留损害发生的DRG内感觉神经元的胞体36,37,40- - - - - -42]。组织病理学研究显示改变大小的DRG神经元铂治疗后的患者(36,37,40,42,43和在动物模型中40,44- - - - - -50),符合诱导神经萎缩或选择性大DRG神经元的损失。高水平的白金积聚在周围神经的DRG相比,脊髓和大脑,暴露患者铂类药物(36,43,51和动物模型45,46,52- - - - - -54),但不同的神经毒性的顺铂、卡铂和铂不是简单地解释为DRG铂浓度的差异(47,52,53]。DRG似乎表达一些参与铂衍生物的吸收转运蛋白(见下面),如铜转运体1 (55),电中性的有机阳离子转运蛋白1和2 (OCTN1和OCTN2) [56]。然而,这些转运蛋白也表示大脑中的神经元(57- - - - - -59]。在我所知,没有信息的表达多种药物和毒素挤压蛋白1和有机阳离子转运蛋白在诊断相关。

卡铂被认为是神经毒性低于顺铂(60]。神经系统功能障碍是一种副作用carboplatin-based方案但出现以后,基本上在大剂量卡铂的管理水平或结合其他已知细胞毒性药物神经毒性(如紫杉烷)(综述(60])。只有4%,-6%的患者接受卡铂可能出现周围神经病变(60]。

相反,与铂治疗的发展重要的神经功能障碍。在顺铂,周围神经病变是最常见的dose-limiting铂的毒性,它是治疗停药的主要原因之一(60]。然而,两种形式的感觉周围神经病变引起的管理铂可以区分:急性周围感觉神经病变期间可能出现的最初几个后的药物或药物注入和慢性dose-limiting累积周边感觉神经病变(60]。这两种形式的底层机制oxaliplatin-induced周围神经病变尚未明确。急性神经毒性效应可能导致损害的电压门控钠通道和发生大约在85% - -95%的患者暴露于铂(60- - - - - -62年]。从机械的角度来看,抑制神经突的产物而不是肿瘤细胞死亡引起的铂似乎与减少细胞内钙和生长- protein-43表达。有趣的是,这种抑制作用是抑制的葡萄糖酸钙和硫酸镁的组合。这个组合可能有助于防止oxaliplatin-induced神经毒性而不降低铂的抗癌活性63年]。另一个假设可以解释这种副作用是氧化应激的感应,可以是一个重要的致病的机制和可能的治疗目标限制的严重性platinum-induced外围神经毒性但保留抗癌效果64年]。主要症状包括四肢感觉异常和感觉迟钝的和口周的地区,加剧了寒冷暴露(60]。

最长期接受机制的形式oxaliplatin-induced神经毒性却降低了细胞的新陈代谢和轴突原生质的运输造成的积累铂的背根神经节细胞。因此,铂产生对称的轴突,感觉远端神经病变(60,65年]。神经系统症状这种形式的感觉神经毒性是由明显感觉异常和四肢的感觉迟钝和障碍感觉器官的协调可能导致日常生活的障碍(12,60,66年]。慢性病的发病率oxaliplatin-induced周围神经病变与各种危险因素如累积剂量,治疗计划和灌注时间(60,67年]。

3所示。细胞运输顺铂

顺铂对其毒性作用的第一步是进入细胞。顺铂在质膜的吸收途径并不完全理解。最初,一个被动扩散提出了跨质膜过程顺铂负责运输到细胞(68年]。这样一个过程是不具体的,几乎不可能有助于解释顺铂的具体毒性。在过去的几年,证据积累,顺铂是介导的细胞吸收,至少部分,运输蛋白质。几个转运蛋白,表达了在细胞膜上,与顺铂相关传输跨质膜和细胞:铜转运体1 (Ctr1),铜转运蛋白2 (Ctr2), p型copper-transporting atp酶ATP7A ATP7B,有机阳离子转运蛋白2 (OCT2),多重挤压转运体1 (MATE1)。这些转运蛋白还能接受其它铂衍生品作为底物。自膜转运蛋白显示一个特定的组织分布,它们可以入口的重要分子,调解铂衍生品在目标和非目标细胞可能调解的具体效果和副作用的化疗药物。在下一段这些转运蛋白及其交互作用与顺铂、卡铂和铂将描述。

3.1。铜转运体1 (Ctr1)

根据人类基因组组织(雨果),人类转运蛋白进行分类根据其氨基酸序列在43个溶质载体(SLC)的家庭69年]。铜转运蛋白已经分配给SLC31A家族。铜是一个重要的营养几乎所有真核生物进行生物过程如自由基解毒、线粒体呼吸、铁代谢,神经肽成熟,结缔组织的形成,和色素70年]。因此,很明显,运输系统对铜对于每一个细胞都是必要的。事实上,Ctr1 (SLC31A1)是广泛表达在脉络丛组织和特别丰富,肾小管,在眼睛的结缔组织,卵巢和睾丸71年]。Ctr1水平的组织可能会受到生理状态的影响,如怀孕或哺乳期(72年]。Ctr1是23-kDa通道运输,运输的一个独特的孔隙铜、三个跨膜域和oligomerizes形成功能性三聚物(70年,73年,74年]。Ctr1介导暧铜交通明显2 - 5的μ米(75年]。运输Ctr1强烈抑制由银和铜的二价阳离子,这表明简化型的铜、铜(I)、基质的转运体(75年]。全球基因删除Ctr1胚胎是致命的(71年,74年),可能由于铜供应不足。然而,Ctr1功能独立于铜在早期组织形态发生也可以推测(76年]。Yonezawa和农业5)最近强调Ctr1 equilibrative运输车。这个事实与OCT2可能是比较重要的,一个集中转运体(见下面)。Ctr1已经证明调解细胞吸收的顺铂(77年- - - - - -80年]。有趣的是,据报道,在酵母和小鼠胚胎成纤维细胞,击倒Ctr1降低顺铂吸收了近80% (81年,82年]。此外,不同细胞系overexpressing Ctr1积累了相当高的水平的顺铂(77年]。

使用免疫组织化学,Ctr1发现定位在肠道上皮细胞顶膜的老鼠,老鼠,和猪83年]。Ctr1已被证明是高度在老鼠肾脏中表达的72年,84年),显然是在近端小管细胞的基底外侧85年]。体外实验与人类胚胎肾(HEK293)细胞转染Ctr1-specific siRNA显示显著降低顺铂相比,吸收与控制核细胞转染85年]。然而,西咪替丁,基质的有机阳离子转运蛋白(10月),也有部分在HEK293细胞对顺铂抑制影响吸收。重要的是,它也表明,西咪替丁可以进一步减少顺铂吸收Ctr1击倒HEK293细胞。西咪替丁的添加剂影响和Ctr1击倒也显示了顺铂的毒性:顺铂引起的细胞凋亡和坏死是进一步减少甲氰咪胍Ctr1击倒HEK293细胞(85年]。根据这些结果,可以推测,不仅Ctr1 cimetidine-inhibitable运输系统中,可能有机阳离子转运体,为顺铂运输在肾小管细胞,导致肾毒性。然而,它必须考虑甲氰咪胍可能脱靶效应。

在鼠标耳蜗Ctr1已被确认,它是表达外毛细胞(ohc),内毛细胞(包含ihc),条痕vascularis,螺旋神经节,和周围神经(86年]。在进一步的研究中,Ctr1本地化的螺旋器,上皮的条痕vascularis,在产后第三天鼠耳蜗螺旋神经节神经元的organotypic文化(87年]。有趣的是,这些结构代表cisplatin-induced耳蜗损害的三大目标(88年]。阻塞Ctr1硫酸铜被认为是有效的在保护头发细胞对顺铂的毒性(86年]。然而,进一步的研究表明只有适度保护行动的毛细胞共同服用硫酸铜的(87年]。此外,它已被观察到,硫酸铜本身可以为这些细胞毒性(87年]。也感兴趣的是观察到,在这种情况下,共同服用西咪替丁的提供相当大的保护cisplatin-induced耳蜗毛细胞损失文化,建议cimetidine-sensitive顺铂的存在也在这些细胞吸收途径。

为外周神经毒性的担忧,几乎没有信息在背根神经节转运蛋白的存在。Ctr1-mRNA已经确定在大鼠背根神经节(DRG) [40]。Ctr1免疫反应性与DRG神经元的细胞体,但不与他们的神经纤维或其他组织诊断相关的元素(40]。是局部神经元表面,质膜免疫反应性的模式以及染色胞质多孔结构。有趣的是,Ctr1蛋白质的表达明显的分组人口索取DRG神经元接受萎缩与顺铂治疗的反应。相反,小Ctr1-negative DRG神经元萎缩治疗后较低铂或顺铂比CTR1-positive神经元。事实上,一些研究表明,大型DRG神经元更容易受到伤害比小型DRG神经元(铂药物治疗49,50),外周神经毒性是由神经元萎缩(36,43,44,46,48- - - - - -50]。比较Ctr1-expressing DRG神经元的胞体的萎缩治疗诱导的大鼠equitoxic剂量顺铂,铂,卡铂,作者发现这些白金代理的排名根据其影响的大小配置文件Ctr1-immunoreactive DRG神经元铂有最大的影响,其次是顺铂和卡铂(40]。此排名对应的相对累积剂量的效能与铂、顺铂和卡铂降低感觉神经传导速度在老鼠53]。

Ctr1似乎控制细胞积累的顺铂、卡铂和铂在浓度较低的情况下。然而,在较高的浓度,细胞积累铂并不依赖Ctr1 [79年]。

一个离散的表达Ctr1-mRNA几个人类肿瘤细胞系样本中,检测出(89年),这表明这个运输机可以代表顺铂在癌症细胞的吸收途径。

事实上,有一些临床研究表明的重要性Ctr1顺铂抗肿瘤。22单核苷酸多态性(SNP) Ctr1发现了282年的筛选非小细胞肺癌(NSCLC)患者。重大关系被发现rs7851395 rs12686377多态性和铂电阻,以及临床结果(90年]。

的表达水平Ctr1测定细胞对顺铂的敏感性可能是重要的。事实上,使用三双有顺铂耐药性卵巢癌细胞系和两个细胞系来自病人,以铂为基础的化疗失败的地方,它是证明了抵抗的顺铂与减少表达hCtr1 [91年]。有趣的是,细胞变得又敏感的顺铂治疗copper-lowering代理,能够增强hCtr1表达式。这样一个优惠诱导hCtr1表达在有顺铂耐药性变异的螯合铜可以被激活的机制,解释了铜内稳态的调节(91年]。增强为辅,功效copper-lowering代理也观察到动物异种移植轴承有顺铂耐药性细胞(91年]。最后,通过分析公共基因表达数据集,同一作者发现卵巢癌患者高位hCtr1的肿瘤,但不是ATP7A ATP7B,有更多有利的结果用铂酸盐药物治疗后比表达hCtr1水平低(91年]。其他证据的重要性hCtr1表达式与铂酸盐药物治疗疗效来源于研究Ctr1-mRNA表达式在40名女性卵巢癌:高Ctr1表达式与铂类化疗敏感性显著相关,无进展生存(92年]。相反,低Ctr1表达明显与阻力以铂为基础的化疗和最短的生存92年]。

综合这些结果表明Ctr1对顺铂的细胞吸收很重要,卡铂和铂在肿瘤细胞。然而,额外的运输系统似乎是现在和调解具体采用顺铂不属预定目标的组织,如肾和耳蜗组织。

3.2。铜转运蛋白2

(Ctr2 SLC31A2)是一种铜运输蛋白与实质性结构同源性Ctr1 [93年]。在哺乳动物细胞,Ctr2似乎也参与了铜的运输:在非洲绿猴肾细胞COS-7 Ctr2促进了铜的吸收(94年]。然而,它的细胞分布与Ctr1似乎略有不同:Ctr2不仅是局部的质膜(94年,95年),而且在核内体和溶酶体(93年]。的主要功能Ctr2似乎驻留在调停铜的射流核内体和溶酶体的低环境条件下铜浓度(95年]。一个类似的功能,提出了顺铂(96年]。分析Ctr2-mRNA和蛋白质表达水平在六个人类卵巢癌细胞系建立不同对顺铂的敏感性的结果表明,有显著相关性Ctr2 mRNA和蛋白表达水平和抗顺铂的细胞毒性效应。hCtr2的表达越高,观察对顺铂的敏感性越低(93年]。这表明Ctr2表达可能是其中的一个参数,确定人类卵巢癌顺铂敏感性的差异。用卡铂取得了类似的结果。此外,击倒Ctr2与顺铂积累的增加,伴随着细胞毒性的增加(93年,96年),这表明选择性抑制Ctr2表达或功能可能是一个有用的策略,增强顺铂化疗的有效性。然而,Ctr2铜和铂运输的作用还没有完全理解。

3.3。ATP7A和ATP7B

其他铜转运蛋白与顺铂细胞处理是p型copper-transporting atp酶ATP7A和ATP7B。通常这些转运蛋白有助于调节细胞内铜的水平,因为过量的铜是有害的细胞代谢。失活的运输活动是与减少铜从细胞和流出,在一些组织中,巨大的铜过载(57]。铜积累的有害后果尤其明显威尔逊氏病的情况下,一种常染色体隐性障碍引起的ATP7B基因失活。病人受威尔逊氏病极大地影响铜水平升高在肝脏和其他几个组织和显示广泛的肝异常,包括肝炎、肝硬化,暴发性肝衰竭和/或神经和精神疾病(57]。相反,具体ATP7A基因的突变导致门克斯的疾病、铜缺乏症与铜射流从受损肠上皮细胞进入血液和运输的铜不足到大脑。门克斯的疾病患者显示延迟增长和发展,可怜的温度控制,结缔组织异常,癫痫,精神发育迟滞和死在他们的童年57]。关于铂化合物和特别顺铂,Ctr1介导铂吸收进入细胞(见上图),ATP7A和ATP7B似乎运输铂细胞或成特定亚细胞的隔间(97年- - - - - -102年]。角色的第一个迹象ATP7转运蛋白在顺铂细胞敏感性的决心来自于研究人类表皮样癌KB-3-1细胞(103年]。在这些细胞转染的ATP7B cDNA显示阻力增加顺铂和铜、顺铂的细胞积累和流出低,高,分别比mock-transfected控制细胞(103年]。ATP7B导致在有顺铂耐药性前列腺癌中细胞(103年]。

ATP7A表达在肠和脉络丛,在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和主动脉以及脑血管内皮细胞(104年]。ATP7B表达在肝脏和大脑104年]。北部污点分析表明,两个铜atp酶coexpressed在大脑和其他一些组织,如肾脏、肺、胎盘和乳腺104年]。三个有顺铂耐药性人类卵巢癌细胞系表现出增加的表达一种或另一种ATP7A或ATP7B [105年]。进一步的研究在人类门克斯”病成纤维细胞不表达运输车和不同等级分子设计来表达ATP7A或ATP7B证明这些转运蛋白影响顺铂的药效学,卡铂,和铂101年]。结果与假设一致的是,这些铜出口商削减铂药物到亚细胞的隔间,限制他们的细胞毒性,类似于它们对铜的影响。然而,至少在这个模型系统,虽然水泡封存后铜很容易出口,铂药物不(101年]。比较铜吸收和射流转运蛋白的表达在三双母细胞系和有顺铂耐药性细胞系来源于各种侵入性口腔鳞状细胞癌,这是观察到ATP7B与收购顺铂耐药性更紧密地比Ctr1或ATP7A [106年]。进一步发展的可能的解释提出了顺铂耐药性研究ATP7A的亚细胞定位和ATP7B敏感和耐药细胞的共焦荧光显微镜在免疫组织化学染色(107年]。这些实验表明,在敏感细胞,ATP7A和ATP7B转运蛋白主要定位在trans-Golgi网络,而他们扣押在更外围地坐落在耐药细胞囊泡。ATP7A亚细胞定位的变化和ATP7B可能促进封存的顺铂耐药细胞的多孔结构,可防止药物结合基因组DNA,从而促进顺铂电阻(107年]。的一个重要调制器ATP7A行动对顺铂Sec61蛋白质:蛋白质能够在脂质转运蛋白基因影响和规范的表达和分布ATP7A [108年]。

调查ATP7A的表达和在卵巢癌细胞株ATP7B实时逆转录聚合酶链反应和免疫印迹分析,证实ATP7A和ATP7B基因表达水平上高于platinum-resistant细胞较敏感的细胞;然而,只有ATP7B达到统计学意义的差异。ATP7A基因沉默没有显著影响耐药细胞对顺铂的敏感性,但ATP7B沉默导致减少2.5倍顺铂敏感性水平和增加DNA加合物的形成在有顺铂耐药性细胞(109年]。此外,的治疗潜力ATP7B基因沉默换向铂电阻测试交付ATP7B siRNA纳入体内中性nanoliposomes裸小鼠移植瘤模型中肿瘤A2780-CP20卵巢癌细胞系。这种方法结合顺铂治疗非常有效地降低肿瘤的生长。这种效应降低了扩散,引起肿瘤细胞凋亡增加,减少血管生成(109年]。

最后,ATP7B的表达在肿瘤似乎与顺铂功效:ATP7B与顺铂耐药性的表达在人类肺癌顺铂敏感性肿瘤异种移植的110年]。水平的提高ATP7B与结直肠癌患者的不良预后接收oxaliplatin-based化疗(111年]。

调查的表达ATP7A、ATP7B和Ctr1通过实时定量PCR、rt - PCR、免疫组织化学、免疫印迹分析诊断相关的健康控制成年老鼠或从动物治疗腹腔内铂或药物载体,没有表情的ATP7B观察组织(55]。相反,ATP7A是本地化的细胞质小DRG神经元的细胞体没有染色的卫星细胞和神经纤维,而高水平的Ctr1被发现在等离子体膜和膜泡胞质结构的索取DRG神经元的细胞体没有与ATP7A colocalization [55]。这项研究的作者建议可能ATP7A-expressing DRG神经元对铂神经毒性更敏感,因为高水平的ATP7A促进铂的细胞流出减少其可用性与DNA或其它关键神经毒性反应的目标。相比之下,DRG神经元表达高水平的Ctr1会占用更多铂导致毒性作用在这个神经元亚型(55]。

3.4。有机阳离子转运蛋白

参与的第一个迹象的顺铂肾交通系统源于发现顺铂是积极在肾小管分泌112年]。第一个直接的证据表明,有机阳离子转运蛋白(10月)在顺铂运输中发挥作用是来源于实验证明四乙铵的吸收(10月茶、一个模型底物)在NIH3T3细胞稳定转染鼠有机阳离子转运蛋白2是竞争性抑制顺铂(113年]。这个运输的矢量性质与上皮细胞在体外实验中进一步证实了来自于近端小管的负鼠(好细胞株)、顺铂的basolateral-to-apical运输高于apical-to-basolateral运输(114年]。10月在基底外侧顶端顺铂的参与运输是由coincubation实验顺铂的茶,大大减少积累和运输顺铂从基底外侧到顶端媒介好细胞系(114年]和兔子孤立的近端tubuli [115年]。

其他迹象显示10月的重要性在顺铂的近端小管细胞来自研究的克隆C7 Madin-Darby狗肾细胞(MDCK)。这些细胞已经被证明是表达亚型2 10月和对顺铂毒性更敏感当顺铂与基底外侧与腔的一侧(116年]。这种毒性可以减少孵化与西咪替丁、10月的底物(116年]。

10月的功能在于调节有机阳离子的运输的细胞。有机阳离子的内生和外生的起源都是基板10月内源性有机阳离子物质如胆碱、多巴胺、组胺,和肌酸酐,而外源有机阳离子中我们可以找到许多药物(40%的处方药物有机阳离子(117年维库等),普鲁卡因胺、奎宁和西咪替丁,只给几个例子。显然,这些物质有一个广泛的分子结构和维度10月被定义为polyspecific运输车的原因。10月的一个常见特征基板似乎是带正电的生理pH值。

10月被列为uniporter属于主要的主持人总科(MFS)。有机阳离子转运蛋白已经分配给SLC22A家族,包括电致有机阳离子转运蛋白(OCT1-3),电中性的有机阳离子转运蛋白(OCTNs OCTN1-3),还有一大群有机阴离子转运蛋白参与运输(燕麦、OAT1-5、尿酸盐转运蛋白,URAT1) (118年,119年]。由于许多这些转运蛋白表达在小肠,肝脏和肾脏(119年),SLC22A家庭发挥关键作用的转运蛋白药物的吸收和排泄119年]。转运蛋白的命名来自其他动物物种是雨果模型,通常用小写符号(例如,slc22a1)区分人类转运蛋白(如slc22a1)。

运输有机阳离子10月由三个亚型(OCT1、OCT2 OCT3)是产生电的,独立的Na⁺,和可逆的方向(119年]。提供完全的驱动力的电化学梯度运输有机阳离子。通过这种方式,吸收由10月是浓缩的,反对的运输由Ctr1 equilibrative [5]。因此,10月可以有更强的活动比Ctr1对铂衍生品的运输5]。只有几个数据platin衍生品转运蛋白的亲和力:Ctr1,例如,似乎有一个17μ对顺铂(米120年),而顺铂的OCT2运输11岁μ米(121年]。有机阳离子转运蛋白的生理学和药理学总结在不同优秀的评论(见,例如,122年- - - - - -127年])。

细胞排泄器官,如肾脏和肝脏,形态和功能分化为了支持矢量运动的物质在细胞膜和细胞。这个矢量运输的转运蛋白介导的协调一致的行动明确表示在基底外侧膜和顶浆细胞(122年,124年,127年,128年]。有机阳离子在这些器官分泌的第一步是他们从基底外侧进入细胞吸收。人类肾脏这个过程主要是由OCT2,而在肝脏OCT1支持。有机阳离子的矢量运动的第二步是他们从管状细胞分泌到管腔肾脏或肝细胞在肝脏胆汁。这个过程是由不同的转运蛋白:22(也叫凋亡),一个腺苷5′三磷酸腺苷(ATP)相关转运体可能介导笨重的疏水性有机阳离子的流出,和两个H⁺/有机阳离子转运体(OCTN1和哺乳动物质子阳离子转运体称为MATE1)。根据他们的电化学梯度,有机阳离子也可以吸收从腔进入间质。对于这个过程,polyspecific阳离子交通系统协调其在近端小管细胞的腔的膜的吸收提出了(128年]。射流穿过基底膜进入间质可能由10月这些转运蛋白的活性,可以强烈或长期监管。

特别有趣的是10月观察这三个亚型有明显的和特有的组织分布。人类OCT1 (hOCT1)是高度表达的正弦膜在肝脏肝细胞(129年,130年]在空肠(主要是肠上皮细胞的细胞膜外侧)(131年]。hOCT2优先被发现多巴胺的大脑区域中表达最高的中央表达在黑质致密部132年)和在人类肾脏,只集中在近端小管细胞的基底膜(133年]。相反,OCT3非常广泛的组织表达模式表现在大脑,骨骼肌、肝脏、胎盘,和心脏127年]。有趣的是,正常结肠和肿瘤组织样本为hOCT1 mRNA表达,而hOCT2似乎表达变量的mRNA水平只有在结肠癌组织样本(134年]。PCR分析小组18永久人类肿瘤细胞系组成的6种不同肿瘤类型包括四个尤因肉瘤细胞系(CADO-ES-1 STA-ET-1, sta - et - 2.1,和vh - 64),四个神经母细胞瘤细胞系(IMR5, KCN、SHEP-SF SH-SY5Y),两个成神经管细胞瘤细胞系(MNNG-HOS UW228.2),两个横纹肌肉瘤细胞系(RD, RH30),两个人类t细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)线(CCRF-CEM和MOLT-4),人类b细胞前体细胞系盐土,人类急性髓系白血病细胞系HL-60表明这些细胞不表达任何10月亚型。重要的是,这些细胞表达人类Ctr1 [89年]。相反,在肾细胞癌细胞系A498到7860年,一个非常重要的表达SLC22A3 (hOCT3)是由反转录PCR检测和TaqMan实时聚合酶链反应(135年]。它也发现hOCT2 mRNA表达在卵巢癌细胞株;然而,其表达在卵巢癌临床标本很低,没有与含铂方案治疗的结果(136年]。重要的是,10月的组织分布种专一性:例如,亚型1表示在啮齿动物肾脏和肝脏(137年,138年]。时应考虑到这一事实解释转化研究的结果。

在正常组织中,10月显然满足两个主要功能:一方面他们限制行动的aminergic神经递质逃避高亲和吸收机制[118年),作为hOCT2而言,他们调节内源性神经调质之间的相互作用中枢多巴胺传输(132年]。另一方面10月调解外源性物质的消除,因此代表了一个重要的系统确定系统阐述药物。考虑的具体组织分布10月(见上图),这个事实似乎是特别重要的确定具体的效果和副作用的药物。

一些药物已经被证明是基质或与10月进行交互(例如,antihelmintic代理左旋咪唑(139年),抗病毒药物2′-deoxytubercidin [140年,141年),阿昔洛韦、更昔洛韦(142年),和拉米夫定143年),β肾上腺素能受体拮抗剂(144年),非甾体类抗炎药(145年],H2-receptor拮抗剂[146年),抗心律失常的药物(147年),丝氨酸蛋白酶抑制剂nafamostat甲磺酸盐(148年],抗高血压药物debrisoquine [149年)经常用于表型出现药物代谢酶CYP2D6-the 5 -羟色胺3受体拮抗剂tropisetron联合(150年),antiepilectic药物拉莫三嗪(151年),异环磷酰胺化疗药物(152年],和毒蕈碱的拮抗剂oxybutynin trospium [153年])。在某些情况下,这种交互对药物毒性的发展很重要,作为喷他脒和furamidine证明154年],铂衍生物[89年,134年,155年- - - - - -159年),和双胍类药物160年- - - - - -163年]。

OCT1在人类的基因编码,OCT2, OCT3局部集群内6号染色体上。q26-7 [164年- - - - - -166年]。每个三个基因包括11个外显子和10个内含子165年,167年,168年]。个人间药物的药物动力学的变化可能是由于基因变异在生物转化和跨膜运输169年]。自膜转运蛋白影响药物吸收、分布、排泄和10月起着重要的作用在许多药物的新陈代谢,10月的多态性可以决定患者如何应对相关的药理治疗或他们是如何感染诱发药物不良反应(2]。事实上,基因变异的OCT1 P283L和P341L和OCT2 T199I, T201 M, A270S,被确定在韩国的人口,减少运输体外(拉米夫定170年]。10月的遗传变异的药理重要性的另一个例子是提供的演示hOCT2多态性的存在A270S显著改变肾清除率和二甲双胍的净分泌在健康的志愿者171年]。

专注于顺铂、顺铂的首次直接演示运输10月来自体外研究与hOCT HEK293细胞稳定转染。在此系统中,顺铂显示显著的交互与有机阳离子运输由hOCT2 hOCT1但不。在人类近端小管基底顺铂与有机阳离子运输,而不影响肝细胞的有机阳离子运输。孵化的hOCT2表达与顺铂诱导细胞凋亡,由同生孵化与hOCT2完全抑制衬底西咪替丁(155年]。这些发现表明,吸收顺铂肾近端小管是由hOCT2,瀑特异性毒性提供一个解释。此外,他们建议结合顺铂与其它基质,争夺hOCT2可能提供了一个有效的选择减少肾毒性的临床设置。同时,它是证明HEK293细胞稳定表达鼠OCT2 (rOCT2)对顺铂毒性更敏感比细胞不表达运输车157年]。西咪替丁和皮质甾酮OCT2抑制剂,减少细胞毒性和运输由rOCT2顺铂。调查的药物顺铂在雄性和雌性大鼠,发现顺铂肾吸收间隙的男性比女性更大的老鼠,而肝摄取两性之间的间隙是相似的(157年]。也顺铂肾毒性是更严重的雄性比雌性动物157年]。很明显,这是由于强大的表达rOCT2肾近端小管的雄性与雌性动物(157年,172年]。10月在顺铂运输的含义和毒性研究,进一步证实了在那里证明了OCT2-mediated运输顺铂是饱和的,顺铂抑制OCT2-mediated运输四乙铵(茶)97%121年]。其他的研究表明,不仅hOCT2调和顺铂吸收和毒性,但与铂甚至更强的互动(134年,136年]。上述研究都是在体外进行的系统。体内10月转运蛋白的重要性调停顺铂毒性已经证明了老鼠,OCT1和OCT2基因删除。删除OCT1和OCT2导致显著受损尿排泄的顺铂对等离子体水平没有明显的影响(173年]。此外,OCT1 / OCT2-deficient老鼠免于严重的cisplatin-induced肾小管损伤。这些发现被证实与OCT1 / OCT2-deficient小鼠在另一项研究中,它被证明,顺铂肾毒性是温和的动物与野生型相比,这些老鼠89年]。首次在这项研究中,它可以证明OCT2也表示在耳蜗外毛细胞和细胞纹vascularis基因删除OCT1和OCT2保护老鼠也来自顺铂耳毒性。与顺铂治疗的野生动物与西咪替丁一起运输的竞争对手10月,消除或降低顺铂耳毒性和肾毒性的影响,分别。非常重要的是,在另一种动物的研究中,它可以表明,与顺铂与西咪替丁治疗大鼠没有干扰的antitumoral活动顺铂(174年]。总的来说,这些结果表明OCT2至关重要的处理在肾脏和耳朵和相关毒性的顺铂和提供一个理由的发展新的有针对性的方法来减轻这些衰弱顺铂化疗的副作用。

电解质的顺铂治疗导致肾功能障碍处理。特别是,低镁症已经成为公共事件与顺铂治疗(175年,176年]。研究顺铂肾毒性的机制,结果表明:magnesium-deficient饮食喂养的大鼠表现出明显的体重下降和显著降低血清镁水平与控制足够的镁饮食喂养的大鼠(177年]。Hypomagnesemic比控制老鼠老鼠对顺铂肾毒性更敏感(177年]。免疫印迹和吸收实验显示的特定upregulation有机阳离子转运蛋白2的表达和功能hypomagnesemic老鼠顺铂政府之前,伴随着增加顺铂肾积累。作者建议,低镁症可能导致脱水和upregulation rOCT2,增强顺铂肾积累和肾功能的恶化177年]。

遗传变异的作用hOCT2决定药物动力学和顺铂肾毒性的辩论:筛选106名癌症患者的DNA遗传变异,只有一个单核苷酸多态性(A270S;rs316019)被确定(较小的等位基因频率,7.6%)。这种多态性似乎并未与任何相关研究药代动力学变量(121年]。在另一项研究中,发现相同的产生OCT2基因的单核苷酸多态性与减少cisplatin-induced肾毒性的病人(173年]。相反,筛选79名癌症患者的DNA接收cisplatin-containing化疗表明hOCT2基因多态性cisplatin-induced不相关肾毒性(178年]。研究总共53个晚期癌患者,这是表明,癌症患者携带OCT2 (A270S)基因型不太容易cisplatin-induced肾毒性,而不是血液毒性(179年]。

最近,还hOCT3参与了顺铂的运输,因为cisplatin-sensitive宫颈腺癌KB-3-1细胞表达极其hOCT3水平高于它的导数有顺铂耐药性KB-CP20细胞。OCT3超表达显著增加顺铂细胞积累和细胞毒性KB-3-1细胞,通过差别而对这些短发卡RNA或化学抑制增加了电阻(180年]。有趣的是,没有OCT3进行靶向治疗对顺铂积累和细胞毒性的影响在293年人类胚胎肾细胞,这表明OCT3在运输顺铂和确定其在体外细胞毒性实验可能依赖于所研究的细胞类型。实际上,其他作者未能确定运输OCT3顺铂,同时显示OCT3在铂吸收的作用158年]。此外,它也发现结肠的hOCT3 mRNA水平高出9.7倍癌细胞比正常组织在六个日本病人和在人类大肠癌cancer-derived细胞系,hOCT3高度的mRNA表达了与其他有机阳离子转运蛋白(181年]。

有趣的是,研究老鼠,OCT1和OCT2基因(OCT1/2删除⁽⁻⁻⁾老鼠),表明,顺铂引起的尿排泄增加肉碱(基质OCTN2)和acetylcarnitine OCT1/2野生型老鼠但不是⁽⁻⁻⁾老鼠,这表明一个关键的角色OCT1和OCT2 cisplatin-related扰动在碱体内平衡182年]。在这项研究已经表明,顺铂没有直接抑制肉毒碱的运输OCTN2但表达下调多个目标基因的转录因子过氧物酶体proliferator-activated受体α,包括Slc22a5在野生型小鼠的肾脏。这些影响在OCT1/2缺席⁽⁻⁻⁾老鼠。顺铂的机制导致管制OCTN2表达野生型小鼠的肾脏还不清楚。这项工作提出了一个解释的作者从鼠标OCTN2的表达的考虑是直接由转录因子过氧物酶体proliferator-activated受体α(Ppar -α),这个过程是通过介导的功能过氧物酶体扩散者响应元件位于第一内含子(182年]。顺铂政府后,药物进入肾小管细胞OCT1 OCT2,或许一个小铜转运体的作用Ctr1,顺铂之间的交互和Cyp2e1导致活性氧的生成。活性氧的积累然后触发,直接或间接地激活Mapk14 (p38增殖蛋白激酶),导致肿瘤坏死因子,增加产量α。因此,管状的多种细胞因子的表达,包括il - 1β随后,增加,这导致减少Pargc-1的表达α组织转录共激活剂的Ppar -α类维生素a X受体及其专性伙伴。Pargc-1可用性降低α与顺铂的能力直接影响Ppar - dna结合活性α/类维生素a X受体-α异质二聚体,减少Ppar -的表达αOCTN2等目标,最终导致减少reabsorptive容量和尿液中肉碱的损失。这个提议机制说明了可能的复杂后果由10月顺铂肾吸收的。

3.5。多种药物和毒素挤压(配偶)转运蛋白

另一个运输机被描述能够与顺铂耐多药和毒素挤压1 (MATE1)运输。两个伴侣发现转运蛋白(MATE1 MATE2, SLC47A1 SLC47A2,职责。),并分配给SLC47家族(183年]。人类MATE2克隆人类的同系物MATE1 [184年]。两个接头MATE2病毒变体。人类表达的变异MATE2-K主要是肾脏和SLC47A2基因的活性形式(185年]。人类交配的动物orthologues也被发现:人类MATE1和啮齿动物的特点MATE1相似,但人类MATE2-K尚未确定的同行在老鼠和老鼠,和对应的啮齿动物MATE2没有被发现在人类183年]。功能特性的伴侣表明他们是H⁺/有机阳离子转运体(186年]。人类MATE1高度表达在肾、肾上腺、肝、骨骼肌、和其他几个组织(185年]。MATE2-K展品kidney-specific表达式。MATE1和MATE2-K信使rna检测肾脏在相似的水平,以及蛋白质在小肠局部近端小管的膜。因此,MATE1和MATE2-K可以扮演一个角色在肾小管的分泌阳离子药物在人类。MATE1还充当流出运输车在其他组织。物种的差异论证有机阳离子转运蛋白的组织分布。老鼠的组织分布MATE1通常是一致的,在人类。然而,MATE2-K不是表达的老鼠。对于伴侣,MATE1基因敲除小鼠可以代表MATE1和MATE2-K缺乏人类的典范183年,187年]。典型有机阳离子基质MATE1和MATE2-K188年]。这些化合物也经由OCT2 [183年]。值的阳离子药物MATE1 MATE2-K是相似的和高于血浆浓度在临床使用。此外,MATE1可以运输一些有机基质的阴离子有机阴离子转运蛋白。底物特异性,MATE1 MATE2-K非常相似,但不完全相同的183年]。

在第一次研究中调查的顺铂hMATE1和hMATE2 K在HEK293细胞中转染的细胞吸收顺铂1 h增加了hMATE1和hMATE2-K没有预处理的表达与氯化铵(158年]。nedaplatin,吸收的比较顺铂、卡铂和铂与细胞转染鼠MATE1 chloride-generated铵(rMATE1)条件下细胞内酸化,仅观察到铂的吸收显著增加了rMATE1[的表达156年]。执行预处理与氯化铵,因为伴侣转运蛋白被激活的相对生成H⁺在质膜梯度。扩展实验HEK293细胞表达hMATE1 hMATE2-K,发现的表达hMATE2-K hMATE1也大大刺激了H⁺-gradient-dependent吸收铂。在这些细胞没有明显的刺激的积累顺铂、卡铂、和nedaplatin156年]。尽管铂衍生品的运输伙伴没有明确说明,实验老鼠,老鼠MATE1 (mMATE1)基因删除(MATE1 ()),表明,顺铂肾毒性的强MATE1 ()小鼠与野生型相比(Mate1(+ / +))小鼠(189年]。此外,肾在Mate1积累显著增加顺铂(老鼠)。另一方面,MATE1才发现只扮演次要角色肝脏积累和肝毒性的顺铂(189年]。这项研究的作者建议MATE1参与cisplatin-induced肾毒性,因为它介导流出的顺铂肾小管上皮细胞,基因缺陷或药物在伴侣会加强肾毒性药物相互作用在cisplatin-based化疗189年]。考虑到肾近端小管细胞具有功能和形态分化施加矢量传输过程,它可以推测,顺铂的吸收从基底外侧的作用是通过OCT2 Ctr1;顺铂在这些细胞积累后,其运输到尿液将在顶端的伴侣转运蛋白介导的。

实际上,当西咪替丁是用来保护野生型老鼠从顺铂毒性,只有轻微的肾脏保护作用观察,而耳毒性完全抑制(89年]。自西咪替丁具有较高的亲和力比OCT2 MATE1 [190年),这一发现的一个可能的解释可能是,西咪替丁抑制顺铂的流出MATE1和更少的有效OCT2的肾小管近端细胞吸收,导致只有在一种温和保护顺铂的毒性。

在SLC47A1 SLC47A2基因,11和2产生的单核苷酸多态性,分别被发现,其中一些影响转运体功能。突变G64D和V480 M MATE1和G211V MATE2-K引起功能完全丧失(191年,192年),以这种方式影响所有基质的药物动力学。此外,多态性在启动子区域的MATE1影响绑定和转录活性的转录因子被确定(193年]。在以人群为基础的队列研究糖尿病患者观察到SNP rs2289669 G >在MATE1与二甲双胍的降糖效果有关,这种运输车的衬底(194年]。这个发现符合减少MATE1运输活动,也就是说,挤压细胞药物从肾小管细胞腔。然而,筛选53晚期癌患者的DNA,这个SNP导致不能与顺铂的不利影响,如肾毒性(179年]。建议MATE1基因变异不可能影响运输顶端流出的顺铂肾细胞,从而不直接参与肾毒性的发展(179年]。

另一方面,铂MATE2-K特定底物,虽然其他白金代理商并不认可MATE2-K [156年,158年]。

调查SLC22家庭转运蛋白的表达在大鼠DRG rOCT2, rOCT2 rOCTN1, rOCTN2检测到实时聚合酶链反应和免疫印迹分析195年]。测量(¹⁴C]铂吸收和oxaliplatin-induced由特定基质的细胞毒性及其抑制OCTN1和2 (ergothioneine和左卡尼汀,resp)在HEK293细胞overexpressing老鼠和人类基因(rOCTN1, rOCTN2、hOCTN1 hOCTN2)相对于mock-transfected控制细胞,作者表明,铂被老鼠和人类OCTN1和OCTN2运输。诊断相关组织和主要从铂吸收女性Wistar鼠表现出一种文化,其特征类似于一个OCTN1-mediated运输(195年]。应该注意的是,这些研究从雌性老鼠使用组织执行。众所周知,雌性老鼠有一个低得多的表达OCT2相比雄性老鼠和其他啮齿类动物157年,196年,197年),这表明这些发现低估OCT2的可能角色发展的神经毒性。因此,铜转运蛋白的相对贡献,10月,OCTNs铂衍生物的神经毒性有待明确决定。

4所示。结束语

在本文的最后,几句话应该花在其他铂衍生物的细胞吸收过程,在试图获得了铂酸盐的代理有一个更方便的给药途径和毒性低于顺铂,同时显示没有抗力移转与顺铂、和活动也在platinum-nonresponsive癌症。

Nedaplatin,第二代顺铂与抗肿瘤的模拟活动,似乎更少的肾毒性和神经毒性与顺铂和卡铂。展示不经由rOCT1-3 Nedaplatin rMATE1 [156年,hOCT1-3 hOCTN1、hOCTN2 hMATE1, hMATE2-K [158年]。

Satraplatin是第一个口头管理铂药物在前列腺癌患者在积极的临床研究[198年]。Satraplatin及其主要代谢物,cis-ammine二氯(环己胺)铂(II) (JM118)已经证实有抗肿瘤作用体外,体内,在临床试验中。由于satraplatin是亲脂性的,它应该是独立于特定细胞积累膜转运蛋白(199年]。然而,运输JM118似乎由10月,至少在癌症细胞系(200年]。ATP7A和ATP7B证明调解JM118阻力,有人建议他们隔离JM118成泡状细胞内的隔间导致增强整体细胞积累和减少细胞毒性(201年]。另一方面,JM118似乎不与Ctr1 [201年]。

Picoplatin是新一代铂化合物,显示一系列的活动不同于其前任除了一种改进的安全性。到目前为止,它已经显示没有明显的肾毒性的迹象,耳毒性、神经毒性和在platinum-sensitive承诺活动,platinum-resistant和难治性疾病(159年]。Picoplatin似乎形成独特的DNA加合物,这有助于保持其抗癌细胞的活动也获得了顺铂电阻(202年]。自picoplatin提出治疗肺癌,OCT1表达和OCT2研究在正常和肿瘤的肺部组织。两种转运蛋白被发现在这个组织,OCT2的表达是最低的159年]。Picoplatin似乎是一个衬底OCT1 OCT2,和他们的表达与Picoplatin毒性。另一方面,Ctr1、MATE1 MATE2 K picoplatin细胞毒性(没有任何明显的贡献159年]。然而,在小鼠体内药代动力学实验和基因删除OCT1 OCT2没有透露任何在统计上有显著差异的药代动力学资料picoplatin即使基因敲除小鼠表现出更高的趋势意味着血浆浓度与野生型小鼠相比(159年]。

总之,膜转运蛋白发挥重要作用的细胞吸收铂酸盐药物如顺铂和铂。一些转运蛋白如Ctr1和ATP7B似乎参与确定一般敏感的肿瘤细胞对以铂为基础的化疗。OCT2可能也参与的铂治疗吸收肠道细胞。然而,这些转运蛋白也参与决定不受欢迎的副作用,如肾毒性(Ctr1、OCT2和伴侣),耳毒性(Ctr1和OCT2),和神经毒性(Ctr1 OCTN1)。snp的识别这些转运蛋白和重要性的确定有效性和毒性作用的药物治疗开辟了个性化医疗的领域,这将为单独优化治疗的选择(203年]。此外,机制的具体知识管理目标和铂酸盐的吸收剂也不属预定目标的细胞是强制性的,建立特殊的保护性治疗协议。

确认

德意志的支持Krebshilfe(108539项目)的研究作者交互与顺铂的10月是承认。

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