质膜转运蛋白在现代肝脏药理

文摘

肝脏中扮演着关键角色的解毒药物用于治疗许多疾病。肝脏本身是药物的目标旨在修改其功能或影响这个器官来治疗感染和肿瘤。在肝脏解毒和药理过程需要由肝细胞药物的吸收,在某些情况下,消除胆汁。这些步骤已经被列为解毒0期和三期,分别。因为大多数药物不能通过简单扩散,穿过等离子体膜转运蛋白的参与是必须的。溶质的总科的几名成员航空公司(SLC)和磷酸腺苷磁带(ABC)蛋白质,与未成年人参与其他家庭的转运蛋白,占吸收和排出,分别endobiotic和异型生物质化合物在基底外侧和肝细胞和cholangiocytes顶端膜。这些转运蛋白也参与了敏感性和耐火性的药理治疗肝脏肿瘤。另一个有趣的方面质膜转运蛋白的作用在肝脏药理方面很多运营商的滥交,占各种药物之间内生substances-drug和食品components-drug与临床意义的互动。

1。介绍

一些药物与不同的化学结构,但高亲油性的共同特征,可以通过简单扩散进入细胞的脂质双分子层等离子体膜。然而,这不是通用规则。由于这样的事实,大多数药物都是极性化合物,参与他们的质膜转运蛋白,属于溶质载体(SLC)总科,是必需的。这包括大约300个基因分为43家庭(1]。由于所涉及的各种各样的航空公司在运输过程中,通过促进扩散或二次活跃的同向转移或反向运输集中机制,和他们在底物特异性标记重叠,在肝细胞的质膜有一个门在几乎每一个药物的吸收2]。存在肝细胞的需要,主要在肝细胞的基底外侧或正弦膜(图1),它的表达水平在病理情况下,当需要药物,确定生物利用度,因此药理剂的功效。

关于整个解毒过程,当所需的治疗作用必须发生在肝脏本身,能够接受药物和出口水泵的功能活动流出占向胆汁或血液回是同样重要的。这些泵是主要主动转运蛋白能够使用ATP代谢能量的形式开展出口各种各样的基质在基底外侧和顶端或微管的肝细胞的质膜和cholangiocytes。这些转运蛋白的大部分,但不是全部,属于超科的磷酸腺苷磁带(ABC)蛋白质在人类包括48基因分为7个不同的家庭(从ABCA ABCG)。在生理情况下他们中的许多障碍机制发挥重要作用和分泌功能。因此,在ABC蛋白位于肝细胞微管的膜参与胆汁的形成(图2)。因此,在这些泵的表达或功能障碍占几个形式的继承或获得肝内胆汁郁积3]。

吸收和射流在小肠转运蛋白表达,肝脏,肾脏,在健康组织或肿瘤、参与机制,确定许多药物的药理功效,包括抗肿瘤药物。因此,减少细胞抑制剂药物的吸收了包括化学抗性的机制中1型(MOC-1a) [4]。变化的吸收转运蛋白的表达或基因变异的存在5),以及抑制剂,同时管理可能极大地影响(i)的外观不良反应由于药物引起的毒性;(2)身体的能力来执行某些药物的吸收和排泄;(3)这种药的疗效达到足够的细胞内浓度在目标细胞(6]。在这方面,一个很大的影响的问题和增加兴趣的可能性共同服用某些药物的食物包含底物或抑制剂相关转运体可能会影响这些药物的整体药物动力学。然而,我们的知识营养药品相互作用的潜在风险仍然是有限的(7]。

网络传输函数也是由载体的内化机制的存在从质膜蛋白质。有趣的是,这个过程可以从药理学上操作。4-phenylbutyrate的效果就是一个很好的例子,一种药物用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症,胆汁盐泵出口的数量(BSEP、基因符号ABCB11)蛋白质插入在肝细胞的微管的膜。子单元(差别4-phenylbutyrate治疗诱发对这些- - -2-adaptin) AP2适配器复杂。这种调和clathrin-dependent BSEP的内吞作用和随后的退化(8]。

2。药物转运蛋白

除了表达水平的变化由于外生或内生因素可能影响不同的刺激,如季节性、内分泌、营养、接触外源性物质,存在基因多态性的SLC总科中表达肝细胞明显占个人间对许多药物敏感的活动是进行肝细胞的代谢和/或消除取决于肝脏功能(9]。此外,它应该考虑,尽管我们将本文关注肝脏过程,药物到达肝脏的可用性可以大大改进相似的转运蛋白参与了他们的肠道吸收和消除肾。

2.1。OATP家庭

肝脏是一个重要的角色在药物吸收的有机阴离子的总科的成员所扮演的运输多肽(OATP)编码SLCO(以前称为SLC21)基因10]。OATPs分为6的11人的亚型家庭(从OATP1 OATP6)的基础上,其氨基酸序列相似性(> 40%),和几个亚科(1 a、1 b等)与共享成员较高(> 60%)氨基酸的身份。这些蛋白质包含12个跨膜域的共同特征与氨基和羧基末端细胞导向。三个主要OATP亚型表达肝细胞的基底膜:OATP1B1(以前称为OATP-C,基因符号SLCO1B1),OATP1B3(以前称为OATP8,基因符号SLCO1B3)和OATP2B1(以前称为OATP-B,基因符号SLCO2B1)。然而,这个家庭的其他成员也表示在肝脏(OATP3A1 > OATP1A2 > OATP1C1 > OATP2A1≈OATP4A1) [11]。提出了中性阴离子交换的一般机制对于大多数这个转运蛋白家族的成员,被碳酸氢盐离子交换(12]。然而,最近的研究结果表明至少两个OATP亚型主要表现在肝脏,即OATP1B1 OATP1B3,电致转运蛋白,尽管他们的活动可能会强烈影响的情况下当地pH值的异常变化(13]。这是药物的重要,因为肿瘤环境通常是酸性的,两种转运蛋白可以入口的门在许多细胞抑制剂药物的肝脏肿瘤(14),如伊立替康及其活性代谢物,7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) [15],flavopiridol [16),甲氨蝶呤(17],紫杉醇[18),和几个胆汁acid-cisplatin轭合物(BAMET) [19]。OATP2B1比肝表示在其他地区,这个转运体参与不同药物的吸收。因此,OATP2B1最近被确定为载体的胺碘酮抗心律失常的代理(20.)和antifolate药物(21]。另一个成员的家庭,OATP1A2(以前称为OATP-A,基因符号SLCO1A2)也表示,尽管在低水平,在肝脏。这个运载药物有趣是因为它的存在在cholangiocytes [22),因为其运输能力抗肿瘤药物,如甲氨蝶呤(23和伊马替尼24]。OATP1B1基质的完整列表,OATP1B3, OATP1A2表所示1。

临床上重要的药物相互作用导致药物不良反应通常与受损的代谢解毒(一期和二期流程)的管理药物。然而,目前公认的概念包括一些药物的相互作用造成的变化活动和/或药物转运蛋白的表达(25]。由于滥交OATP的亚型,药物之间的例子有很多,内生compounds-drug和食品components-drug涉及这些转运蛋白的相互作用。因此OATP1A2-mediated吸收的组胺H1-receptor拮抗剂盐酸非索非那定,用于暂时缓解流鼻涕、打喷嚏、鼻塞和普通感冒,是由一些药物,抑制和anticholesterol药物(包括抗病毒药物、抗真菌治疗26),类黄酮包含在葡萄柚,如柚皮苷(27]。柚子和橘子果汁的干扰OATP-mediated药物吸收还建议了OATP2B1 [28]。几个重要的药物相互作用与临床相关性描述OATP1B1 OATP1B3,如cerivastatin-gemfibrozil [29日,30.]和atorvastatin-rifampin [31日]。

OATPs的重要性在肝脏的处理许多药物占环境和遗传因素的事实能够扰乱他们的表达和活动可以有助于药品不良反应(ADR) [32]。这可能发生由于单核苷酸多态性(snp)改变OATP活动和修改OATP的表观遗传调控表达水平,这些变化,有时伴随某些肝脏疾病。原发性胆汁性肝硬化患者,haemochromatosis和非酒精性脂肪肝炎肝脏维生素C转运蛋白的表达水平改变了SLC23A1 SLC23A2, OATP1A2的mRNA水平OATP1B1, OATP1B3没有改变(33]。相比之下,减少表达OATP1B1已经发现肝癌的共享特征,和胆管癌34]。

关于遗传变异的影响两个例子可以说明识别病人的临床重要性携带多态性可以影响OATP功能。这是一些snp的情况下,如c。521 t > C (p.Val174Ala)SLCO1B1,从而导致OATP1B1功能受损(35]。这可能占不良或保护作用,将下面的评论。这个SNP显示超过三倍增加患者的血清浓度辛伐他汀酸、辛伐他汀的活性代谢物,当收到这种药物(36]。这是与遭受肌病的风险更高,当这些患者接受高剂量的辛伐他汀(80毫克/天)一段时间(37]。相比之下,他们在一定程度上防止霉酚酸的副作用38]。这是霉酚酸酯的活跃的一部分,作为免疫抑制剂药物的病人接受肾移植。不幸的ADR,表现为恶心、呕吐、hematotoxicity,和感染,影响多达50%的病人治疗。有趣的是,霉酚酸不是OATP1B1衬底,而其葡萄糖醛酸酯衍生品是由肝细胞通过这个载体(39]。因此,霉酚酸是由肝细胞biotransformed葡糖苷酸分泌到胆汁通过微管的耐多药resistance-associated蛋白质(MRP2、基因符号ABCC2)。肝肠循环的吸收代谢产物维护部分原因是OATP1B1活动。这在运营商的回收受损SLCO1B1- c。521C variant in whom reduced hepatocellular uptake probably results in enhanced renal elimination of polar mycophenolic acid, which reduces the risk of suffering from mycophenolate mofetil-induced ADR [6]。

除了药物动力学,OATP-mediated药物相互作用也有毒性动力学的重要影响。因此,phalloidin引起严重肝损伤的特点是胆汁郁积,部分原因是不可逆聚合的肌动蛋白丝。肝细胞吸收phalloidin主要是由OATP1B1进行的。这个过程可以抑制化合物,如BALU-1、无毒胆汁酸导数可以减少毒素的吸收没有影响内源性胆汁酸吸收的主要载体占这个过程,也就是说,sodium-taurocholate协同转运多肽(NTCP,基因的象征SLC10A1)[40]。phalloidin-induced鼠模型的肝毒性,BALU-1能够预防肝损伤,部分是由于phalloidin肝脏吸收和增强的抑制胆汁分泌的毒素(41]。

2.2。RFC的家庭

叶酸是维生素B组的成员,需要转移一碳单位在核酸合成和氨基酸代谢。在生理条件下叶酸被proton-coupled叶酸运输车(PCFT,基因的象征SLC46A1)和减少叶酸载体(RFC,基因的象征SLC19A1)[42]。后者,肝细胞中表达,也是入口的门antifolate代理的细胞,如甲氨蝶呤(43]。这个基因的遗传变异与甲氨蝶呤的缺乏效率的几种类型的肿瘤(44,45]。

2.3。燕麦的家庭

有机阴离子转运蛋白(OAT)被认为像做阴离子交换。他们可以运输很多不同的药物(46]。首选的基质与两个羧酸盐阴离子化合物组。第一个家庭成员确定OAT1(基因符号SLC22A6),这是主要表达在肾脏。在人类肝脏虽然几个亚型OAT2中也被发现SLC22A7)在很大程度上是主要的一个11,47]。几类药物与人类交互燕麦(48]。这些包括抗病毒药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,利尿剂、β-还原酶抑制剂,内酰胺抗生素,促进尿酸排泄的药物、抗肿瘤药物,如甲氨蝶呤(47),5 -氟尿嘧啶和紫杉醇49),和口服选择性雌激素受体调节剂,如雷洛昔芬(50),雌激素行动对子宫和乳房骨和抗雌激素的影响。这占其使用在预防绝经后妇女的骨质疏松症和辅助化疗在乳腺癌治疗的一部分。识别潜在的OAT2基质与药理利益表中列出2。

2.4。10月/ OCTN家庭

虽然属于同一家族的基因,也就是说,SLC22A运输的基质和机制的有机阳离子转运蛋白(10月)是不同的燕麦这些。因此,10月sodium-independent电致运营商能够运输小有机阳离子(I型),如四乙铵(51]。这些转运蛋白的预测膜拓扑包含12个跨膜域和胞内氨基和羧基末端52]。三个人描述了这个家庭的成员,OCT1,主要是表现在肝脏和其他器官在较小程度上,OCT2 OCT3,也表达了在肝脏(SLC22A1 SLC22A2,和SLC22A3、职责)。高大量OCT1正弦膜的肝细胞占这个载体的重要性在阳离子药物的处理肝(表2)。这些药物中一个重要的例子是二甲双胍,galegine双胍发达,胍衍生物中发现Galega officinalis,这是广泛用于2型糖尿病的治疗。口服吸收、肝脏吸收和肾排泄的二甲双胍主要由10月亚型。因此,可变性的OCT1表达和OCT3肝脏,因此可能在肝脏功能二甲双胍,已建议发挥重要作用在个人间的差异中发现这种药物的临床疗效53]。有趣的是,一个内含子的变体(G >, SNP rs2289669)耐多药和毒素挤压transporter-1 (MATE1,基因的象征SLC47A1),主要表达在肾脏,还在肝细胞的微管的膜(54)(图2),也被关联到一个小的降糖药二甲双胍的效果增加携带这种基因变异的病人(53]。

家族成员肉碱/有机阳离子转运体(OCTN)能够传输高分子量的阳离子(II型阳离子)和肉碱sodium-dependent和独立的方式。肉碱和有机阳离子OCT6运输车(SLC22A16)也属于这群运营商。这个转运蛋白家族的成员大多数OCTN1肝细胞中大量表达,表现为有机阳离子uniporter或H⁺/有机阳离子转运体能够把其基板在两个方向。除了它的存在在质膜上,OCTN1一直还在线粒体(本地化55),这可能有重要的生理和药理的影响。

由于小说的许多策略来治疗肝细胞癌和胆管癌包括酪氨酸激酶抑制剂的使用,其中许多是阳离子化合物(56),转运蛋白能够运输这些化合物吸引了太多的关注在现代药理学的肝癌。已经有可用信息的重要性OCT1-tyrosine激酶抑制剂串联在肿瘤影响肝外组织。因此,OCT1表达水平的相关反应的病人患有慢性粒细胞白血病伊马替尼,被这个载体(57]。此外,感应OCT1表达的淋巴瘤细胞导致增强对伊立替康和紫杉醇(58]。

2.5。问和ENT的家庭

由于关键作用所需的核苷作为前体核苷酸的DNA和RNA合成,他们的生理和药理利益是显而易见的。核苷是由所有细胞使用sodium-dependent浓缩的核苷转运蛋白(问;基因符号SLC28A)和/或促进运营商equilibrative核苷转运蛋白家族(ENT;基因符号SLC29A)。双方家庭成员能够运输天然核苷和他们的许多衍生品(表3)。在人类肝脏主要问CNT2同种型(SLC28A2),其次是CNT3 (SLC28A3)和CNT1 (SLC28A1)。这些预测拓扑组成的13个跨膜域和胞质氨基末端和细胞外的羧基末端(59,60]。与碳纳米管相比,树人是低亲和力equilibrative运营商能够运输他们的基质浓度梯度,因为核苷细胞biotransformed核苷酸。树人由11个跨膜域与细胞内的氨基末端和细胞外的羧基末端(61年,62年]。在人类的肝脏三亚型表达丰富的按照以下顺序:ENT1 (SLC29A1)> ENT3(来SLC29A3)> ENT2 (SLC29A2)。

由于核苷酸是必不可少的细胞增殖,许多合成了核苷衍生物与抗病毒和抗肿瘤活性,干扰正常使用这些化合物的病毒和癌症细胞,分别。因此,嘌呤碱基的类似物,如6 -巯基嘌呤和6-thioguanine和嘧啶基地,如5 -氟尿嘧啶和吉西他滨是一群重要的抗肿瘤药物,要求质膜载体达到细胞内分子的目标。尽管这些药物可以被燕麦(49,63年),这一过程的主要途径是通过碳纳米管和/或树人。因此,核苷转运蛋白,特别是hENT1,似乎发挥重要作用在预测临床结果吉西他滨化疗后几种类型的癌症包括胆管癌(64年]。

治疗丙型肝炎病毒感染目前由聚乙二醇干扰素和利巴韦林,核苷类似物,主要是由ENT1。有人建议,减少表达这转运蛋白可能参与获得性耐药的治疗丙型肝炎的药物(65年]。有趣的是,与丙型肝炎病毒感染肝细胞明显影响矢量传输过程的典型健康的肝细胞(66年]。

2.6。PEPT家庭

肽转运蛋白家族(PEPT)包含两个成员,PEPT1 (SLC15A1)和PEPT2 (SLC15A2);两者都是肝脏中高度表达。拓扑,他们预计将有12个跨膜域与目的地(氨基和羧基)位于细胞(67年,68年]。这些运营商能够运输范围广泛的底物,包括di -和三肽而不是单一的氨基酸或四肽(表3)。运输过程是由质子的向内移位,导致电荷的电致平衡。药理的重要性PEPTs几个基于事实内酰胺抗生素,如头孢菌素头孢克肟(cefadroxil,和ceftibuden)和青霉素(阿莫西林、氨苄西林)卟啉前体5-aminolevulinic酸,和一些抗癌药物,如bestatin,基质中可以被这些转运蛋白(11]。

2.7。CTR家庭

连同Cu-ATPases SLC31家庭成员,参与细胞铜内稳态。CTR1运输车(基因符号SLC31A1)坐落在许多细胞的质膜,包括肝细胞。这种载体可以占用一价铜的暧机制(69年]。相比之下,CTR2(基因符号SLC31A2)是一个空泡的/水泡运输车[70年]。功能性铜转运蛋白似乎是三聚物的每个单元都有三个跨膜区域和一个细胞外n端。CTR1一直建议参与cisplatin-related药物的运输(71年]。事实上,减少这个转运体的表达被描述在顺铂药物抗性的表型变化发生在开发过程中结肠癌细胞(72年]。CTR2也一直与顺铂药物抗性有关。因此,击倒CTR2显著增加顺铂的肿瘤积累和极大地提高其治疗效果73年]。确切的机制尚不清楚,但最近的证据表明,CTR2控制顺铂的传输部分通过控制的速度通过激活macropinocytosis Rac1和Cdc4273年]。

3所示。药物的靶向

由于相对或标记表达式的选择性在基底外侧和肝细胞顶膜和cholangiocytes endobiotic载体蛋白参与运输和异型生物质化合物,包括许多药物,这些转运蛋白的一个重要的角色在靶向治疗的发展建议(74年]。这种方法的有用性变化(我)的可能性,使用这些转运蛋白的靶向药物输送系统,它可以直接有用的抗癌药物对肿瘤位于肝胆的系统或对健康的肝细胞来诱导或抑制代谢过程;(2)促进肝胆的排泄药物之后被释放从地区政府的网站,例如,在经化疗的肿瘤。这证明了发展新型衍生品的兴趣增长cholephilic有机阴离子,如胆汁酸,维护药理效应的特征活性剂但hepatotropism增强。这些小说有针对性的药理工具可能是有用的治疗各种肝脏疾病,如抗癌化疗(56]。

的利益使用胆汁酸这些目标是基于以下特点:多才多艺的衍生化的可能性,刚性甾族的骨干,对映体纯度,可用性和自然胆汁酸的低成本用于化学反应。因此,胆汁酸的构建块,许多不同的物质可以被附加在不同位置的甾体骨架或侧链通过不同的化学键,可以进一步丰富的连接器与不同结构、长度、立体化学、极性和/或功能组。这种药理方法已经研究了针对不同类型的药物(75年- - - - - -79年]。

从药理学的角度来看,关于药物设计一个有趣的问题是知道预测拓扑载体和基质之间的相互作用,因为这决定了选择网站的特洛伊木马分子用于与活性剂的接合。在胆汁酸接合的可能性的情况下药物包括羟基,尤其是一个位于3-安置,侧链上的羧基。的决定将取决于预期的优势产生的药物,也就是说,增强肠道吸收,改善肝脏vectoriality,等等。

SLC10A家族的转运蛋白,如NTCP肝细胞和顶端sodium-dependent胆汁酸转运体(ASBT,SLC10A2)在肠上皮细胞和cholangiocytes,高效的运输胆汁酸,该地区已报告与这些分子,其中包含它的侧链(80年]。使用这些转运蛋白吸收盖茨在一个给定的药物的靶向策略,胆酸侧链必须保持其自然的配置,使用其他组织,如3所示羟基结合活性剂。相比之下,衍生品通过耦合的活性剂胆汁酸侧链是由通常肝人类OATP的家人(19]。这两种策略用于目标对肝脏肿瘤或者有机(81年,82年)或无机83年- - - - - -87年半个。后者尤其有趣,因为由此产生的分子的体积小,这会增加的概率保持衬底属性关于胆汁酸转运蛋白和反应和DNA,因此这些金属的抗增殖作用,特别是铂(II)如顺铂(88年]。抑制细胞生长的胆汁酸衍生品,如BAMETs,靶向药物的多功能性的一个很好的例子,因为尽管他们第一个合成提高水溶混性(89年),这个家庭的化合物已被证明是优秀的目标细胞抑制剂药物对肿瘤位于组织的肝肠电路(74年]。此外,他们的有益的特点有效地由肝脏和消除胆汁。这减少了逃离肿瘤的药物,可能会达到大气环流在地区治疗(90年,91年]。

4所示。泵出口

的药物量达到细胞内目标,占吸收和出口之间的平衡,决定了它的治疗效果。主要蛋白参与细胞内药物浓度的减少泵,具有共同之处他们的运输能力对浓度梯度的基板上;他们主要活跃转运蛋白能够直接利用ATP水解的能量。大部分,但不是全部,这些泵属于ABC蛋白的总科。这些蛋白的表达在上皮屏障和作为排泄机制的一部分,如肝胆的系统,极大地影响到肝脏和其他地区的许多药物(92年]。关于癌症化疗,这些泵构成的一个主要问题会计缺乏应对的抗肿瘤药物(4]。

考虑能够减少药物在肝细胞内容最有趣的ABC蛋白超家族,成员包括四个泵位于肝细胞的微管的膜:22或多药耐药性蛋白(凋亡,基因的象征ABCB1)、MRP2 BSEP、抗乳腺癌蛋白(BCRP,基因的象征ABCG2)。此外,在某些情况下,如化学压力、基底的表达泵,如MRP1 MRP3, MRP4(图2),是增强的机制,涉及线粒体和核基因组之间的retrocontrol循环(93年]。

ABCB家庭被包括ABC蛋白,也就是说,凋亡,这是表示在许多上皮和nonepithelial组织,它扮演着一个重要的角色在一个大的出口各种各样的化合物,包括许多药物(表4)[11,94年]。这糖蛋白由两半6跨膜域和胞质核苷酸结合域(NBD)。

在肝脏这个泵是重要的关于三个函数:(i)消除有毒物质可能引起肝、和其他器官,损害,(2)消除药物,这将极大地影响其生物利用度,和(3)药物抗性,凋亡在肝肿瘤中表达的是95年- - - - - -98年]。

BSEP ABCB家族的另一个成员,被认为是主要的机制占渗透梯度的生成胆汁酸决定的形成胆汁流动的一个重要部分(99年]。由于标记底物特异性的泵和它几乎完全定位在肝细胞微管的膜,把毒品进入胆汁分泌能力的药物相关性很低。然而,由于胆汁形成的关键作用,其抑制由几个化合物已知BSEP的竞争性抑制剂可能占了胆汁淤积发生在某些情况下(One hundred.]。对于一些化合物,如雌激素和孕酮衍生品能够抑制BSEP的微管的内腔一旦被分泌,可能通过其它微管的泵,据报道(101年,102年]。

ABCC家族的一些成员表示在肝脏。理解他们的角色在药理学是很重要的区分两组ABCC泵。一方面可机读护照差表示在生理情况下,位于基底膜,如MRP1 MRP3-9 [11),在药物处理的作用可能是轻微的,但这是不清楚。另一方面,MRP2高度表达的微管的膜,该泵在解毒中起着至关重要的作用,主要出口化合物发生了二期生物转化,也就是说,与谷胱甘肽共轭,葡萄糖醛酸酯、硫酸或牛磺酸(表4)。最近,存在MRP2肝细胞的核信封一起接合酶导致认为这可能构成屏障保护核内容从基因毒性化合物(103年]。

然而,情况是非常不同的在癌症化疗,因为肝脏肿瘤细胞过表达一个或多个ABCC家族的成员,这可能会提高自己的学习能力,消除各种各样的药物,因此成为抵抗药物治疗(104年]。因此,MRP2的表达与减少有关cisplatin-based化疗的肝细胞癌患者的疗效[105年,106年]。此外,有明显的重叠的底物特异性MRP2与这个家族的其他成员,如MRP1和MRP3。这些已经被证明诱导阻力长春花生物碱类、蒽环霉素、喜树碱、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、顺铂,伊立替康、甲氨蝶呤,紫杉醇,足叶草毒素,它莫西芬(107年,108年]。

ABCB和ABCC家庭相比,其成员有六个跨膜域两部分,两个NBD, ABCG成员half-transporters 6的拓扑预测跨膜域和一个NBD。这些必须形成人类——或者成为形成功能泵。BCRP表达在很多地区包括肝细胞的微管的膜109年]。这个泵是参与分泌到胆汁大量化合物,包括胆汁酸,尽管这生理作用最近评估胎盘中更为重要,而在肝这可能是小相比BSEP的(110年]。

对于底物特异性,BCRP和凋亡明显但不完全重叠(表4)。BCRP在药物运输的重要中介用于癌症化疗、米托蒽醌等topotecan和甲氨蝶呤111年),核苷类似物,如cladribine和clofarabine [112年),5 -氟尿嘧啶(113年),草酸铂(114年)、顺铂(115年),占这个泵的重要作用在许多血液学的药物抗性的发展,固体肿瘤,包括肝脏肿瘤(116年]。在这方面,我们最近报道,BCRP可能发挥作用在接触化学抗性诱导的肿瘤细胞对顺铂(115年]。BCRP的超表达可能也扮演了一定的角色发展的耐火性肝癌在儿科病人的药物治疗(117年]。除了抗癌剂,BCRP也能运输nonchemotherapy药物,包括呋喃妥英、哌唑嗪、格列本脲,2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo (4、5 b)吡啶(PhIP) [111年]。

ABC蛋白,旁边有其他活动主要转运蛋白能够出口药品,已列入化学抗性机制类型1 b (MOC-1b) [4]。这些包括p型atp酶,如门克斯(ATP7A)和威尔逊(ATP7B)的蛋白质。这些都是铜转运蛋白能够运输顺铂衍生品(118年]。威尔逊在肝细胞的微管的膜蛋白表达,它在铜体内平衡起着重要的作用,但也可能参与含金属药物的消除由liver-derived正常肝以及肿瘤(119年),这种蛋白被发现高表达(120年]。

5。Chemosensitization

活动以来的ABC蛋白可以降低药物的疗效时保持水平的活性剂,在环流或肿瘤组织,是必需的,一场激烈的努力正在进行开发novel-specific反转剂对这些泵,它可以包含在chemosensitizers的一般概念56,121年]。

正在寻找化合物直接作用于ABC转运蛋白阻止他们的活动导致了三代的药物。中使用的化合物在第一代chemosensitizers钙通道阻断剂维拉帕米和免疫调制剂环孢霉素A,能够抑制凋亡,但贫穷这个泵的基质。两人都能够有效地resensitize在体外MDR1-mediated耐药癌细胞。尽管这些化合物进入临床试验,他们未能癌症患者是有用的,因为所需的高剂量和综合治疗的副作用与维拉帕米(122年- - - - - -124年)或环孢霉素(125年,126年]。为了提高有益的属性和减少负面影响凋亡调节器的开发的第二代。其中最有前途的复合是一个环孢霉素类似物,SDZ PSC833或valspodar。这种药物是10 - 20倍强抑制凋亡的活动,但是,不幸的是,副作用也更严重。临床试验显示,valspodar管理导致过度病人血清浓度的增加细胞毒性药物(127年- - - - - -129年]。一些第三代chemosensitizers LY335979 (zosuquidar) GF12918 (elacridar)和CBT-1 XR9576 (tariquidar) [130年]。这些是非常有效的甚至在摩尔浓度和有前途的属性相比前几代中获得。有趣的是,这些ABC调节器的毒性更小,他们不影响抗癌药物的药物代谢动力学情况(130年]。这些药物的差别优势的一部分是他们的特异性。例如,zosuquidar能够抑制凋亡与高功效(Ki约60海里),但对可机读护照或BCRP没有抑制作用131年]。

Chemosensitization也可以通过增加药物被肿瘤细胞的数量。除了上面的评论可能达到这一目标的药物目标,有选择的恢复或增强函数的表达式或运营商自然参与这个过程。铜转运CTR1,铂的主要流入输送药物,可以作为一个例子来说明这些可能性。因此,在人类宫颈癌小鼠模型,顺铂和铜螯合剂联合治疗的增加CTR1接受顺铂的可用性,从而增强cisplatin-DNA加合物水平在恶性但不是正常组织,受损的血管生成,提高治疗效果。此外,顺铂是减少刺激CTR1表达蛋白酶体降解的载体,这限制了肿瘤细胞的能力这种药物。蛋白酶体抑制剂治疗bortezomib,块cisplatin-induced CTR1退化,因此增加了大量的转运蛋白在卵巢癌细胞的质膜以及他们的能力接受顺铂,导致增强激活细胞凋亡的132年]。

6。结论和观点

在现代肝药理学的挑战是质膜转运蛋白的作用的理解在药物药物动力学与遗传和环境因素的影响在这些转运蛋白的表达和功能。这是很重要的,因为药物转运蛋白参与不利影响由于药物的相互作用,限制某些药物组合的临床有效性和影响小说的接受药物监管机构。这个领域的进步将允许开发新一代的药物较低的药物相互作用的风险,但关于增加hepatotropism增强有益的属性和/或克服transporter-mediated化疗抵抗的能力。

另一个因素是获得利益,因为它可能会影响转运蛋白的作用在任何药物治疗的最终效果是昼夜节律的存在在器官参与药物处置。因此,老鼠orthologues OCT1和OATPs表达肝脏(Oatp1a1、Oatp1a4 Oatp1b2)有一个最大的表达式在一天大约下半年的光(下午2点),而没有昼夜波动在肝脏表达Ntcp和Ent1已报告133年]。关于微管的泵,BSEP的小鼠orthologues mRNA水平,MRP2, BCRP显示轻微或没有昼夜波动,而那些啮齿动物orthologue凋亡有峰值晚十点。133年]。是否也存在类似的节奏人类了解甚少,但众所周知,干扰生理调控,例如由于时差综合症,轮班工作,核心生物钟基因的功能障碍,导致改变活动时期,睡眠障碍,干扰葡萄糖体内平衡,增强患乳腺癌或者结肠癌的风险,和代谢综合征。同样,障碍的生理时钟也会影响肝脏的昼夜节律影响药品管理局的好时机,可以减少占成功的药物治疗134年]。

确认

部分本研究支持Ministerio de Ciencia e Innovacion(格兰特saf2010 - 15517年),该研究所de Salud卡洛斯三世,FIS(赠款PI080151和PI11/0337)和军政府de卡斯蒂利亚y莱昂(授予SA036A08, SA023A11-2 SA070A11-2, biomedicina - 2011),西班牙。作者合作网络的成员研究膜运输蛋白(REIT),得到Ministerio de Educacion y Ciencia,西班牙和欧洲区域发展基金(ERDF)(批准bfu2007 - 30688 e / BFI),属于CIBERehd(基于Centro de Investigacion en红德心血管植物y助消化药)研究院祝您健康卡洛斯三世,西班牙。

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