阿尔茨海默病的基因

文摘

老年痴呆症是一种进步,神经退行性疾病,代表一个日益严重的全球健康危机。疾病的两种主要形式存在:早发性(家族)和晚发型(零星)。早发性老年痴呆症是少见,占不到5%的疾病负担。在孟德尔遗传主导时尚,是由三个基因突变(应用程序,PSEN1,PSEN2)。晚发型阿尔茨海默氏症是常见的个体之间超过65岁。遗传性疾病的这种形式的高(79%),但病因是由遗传和环境因素的结合。大量的基因已经被与晚发型阿尔茨海默氏病的发展。已被多个研究中包括的示例ABCA7,APOE,BIN1,CD2AP,CD33的,俱乐部,CR1,EPHA1,MS4A4A / MS4A4E / MS4A6E,PICALM,SORL1。尽管在过去的三十年里已有长足的进步,大约一半的遗传疾病的发病后期仍然不明。发现剩下的遗传因素,导致晚发型阿尔茨海默病的发展有潜力为治疗和预防提供新靶点,导致有效的发展策略来对抗这种毁灭性的疾病。

1。介绍

的疾病,埃米尔Kraepelin博士在他的同事的建议,最终熊第一次发现他的名字是阿洛伊修斯”阿洛伊斯•阿尔茨海默在1907年,根据他的观察和治疗的51岁的患者,8月“D”(1]。除了短期记忆丧失,症状包括不寻常的行为和神经病理特征已经成为疾病的标志(1]。这些特性包括细胞外斑块由裂解形成淀粉样前体蛋白(APP)和胞内缠结的过度磷酸化微管相关蛋白(MAPT) [2- - - - - -4]。应用程序是一个完整的膜蛋白具有广泛表达在整个身体,这是集中在神经突触(5]。虽然应用程序的主要功能不是完全理解,它已经涉及神经突扩展和突触可塑性。τ蛋白主要表达在神经元,它稳定微管,负责轴突运输(6]。

老年痴呆症是一种进步,最终,总是致命的神经退行性疾病,除非另一个死亡原因进行干预。虽然临床课程是异构的,有许多共同的特征除了特征细胞外斑块和neurofibulary缠结。早期症状往往被误认为是正常老化的一部分,或压力的表现7]。第一次注意到最常见的症状是短期记忆的丧失。随着病情的发展,症状可能包括侵略,易怒,混乱,和语言问题,以及长期记忆的丧失。在疾病的晚期,病人变得孤僻和最终完全无法照顾自己7]。神经元和突触的神经病理变化包括损失在大脑皮层和皮层下特定区域。这损失导致严重萎缩的受灾地区,包括变性颞顶叶,以及部分额叶皮层和扣带回(8]。MRI和PET分析记录特定大脑区域的萎缩,尤其是海马体,作为个体从轻度认知障碍到阿尔茨海默病(9,10]。

阿尔茨海默病是最常见的与年龄相关的神经退行性痴呆和最严重的健康问题之一,在工业化国家。全球超过3500万人患有老年痴呆症,和大多数的这些被诊断为阿尔茨海默氏症。阿尔茨海默氏症也是一个主要公共卫生问题在美国。阿尔茨海默病协会报告说,2011年,540万人被诊断出患有阿尔茨海默氏症在美国,据估计患病率从6% - -12%的人年龄在65岁及以上11]。这个数字预计将增加到超过1000万在未来25年,作为个体出生在1946年到1964年之间开始的时代,他们在患该疾病的风险。阿尔茨海默氏症是美国第六大死因和死亡的第五大原因对于那些超过65 (11]。目前治疗提供短期症状缓解但不要减缓病情发展。为了创建新的治疗方法,更多的知识关于疾病的潜在病因是必要的。阿尔茨海默氏症目前的金融成本超过1830亿美元,每年在美国,和一个额外提供2100亿美元的无偿照顾病人的朋友和家庭成员(11]。

有两种类型的老年痴呆症:家族性(也称为早发性)和零星的(也称为晚发型)。家族性阿尔茨海默病是孟德尔方式遗传,从环境中几乎没有影响。相比之下,虽然遗传学的发展发挥更大的作用和表达晚发型阿尔茨海默病,nongenetic因素也非常重要。到目前为止,有一个大的文献记录,肥胖,糖尿病,心血管疾病,和相关因素,以及大脑和全身炎症增加晚发型阿尔茨海默氏症的风险,以及降低症状首先出现的年龄。

2。家族性阿尔茨海默病

家族性阿尔茨海默氏症(时尚)表示为一个孟德尔性状显性遗传。时尚是相对少见,占总数的不到5%阿尔茨海默疾病负担(11,14]。阿尔茨海默病协会估计,2011年,大约有200000人患有时尚在美国。诊断通常是在五十或六十年代当病人。然而,有时尚的实例发生在更年轻的时候。在一个著名的,尤其是在一个扩展的哥伦比亚家庭悲剧的例子,疾病爆发发生在40岁,早在三十出头的14]。这个哥伦比亚的突变负责家庭(Presenilin 1 E280A)在其他时尚家庭更典型的发病年龄。

迄今为止,超过160的高度渗透但罕见突变中描述的三个基因(淀粉样前体蛋白presenilin 1和presenilin 2)导致家族性阿尔茨海默病(表1)。这些基因将在稍后讨论。

2.1。淀粉样前体蛋白(APP)

应用程序的功能并不是完全理解。然而,它已经涉及到神经元发育和突触形成和修复和已被证明是调节后神经元损伤。基因编码应用程序位于21号染色体q21.3。基因由19个外显子,覆盖大约240个碱基的DNA。全身应用成熟的高尔基体和内质网,之前被插入到质膜。由此产生的蛋白质是氨基酸在365年和770年之间的长度。表示在许多组织中,至少八个亚型是由外显子的交替剪接1-13,13,14 - 18。最丰富的亚型APP695(外显子1 - 6,9到18),APP751(外显子1 - 7,9到18),和APP770(外显子队)。所有的成绩单产生一个多区域蛋白与单个membrane-spanning地区。APP751和APP770不同于APP695包含外显子7、编码丝氨酸蛋白酶抑制剂的域。 APP695 is the predominant isoform in neuronal tissues, whereas APP751 is the predominant isoform elsewhere. Full-length APP is processed into a number of fragments through a series of proteolytic cleavages by alpha-, beta- and gamma-secretase. Cleavage by alpha-secretase creates a fragment that is not associated with plaques or Alzheimer’s. However, cleavage by beta-, and gamma-secretases creates beta-amyloid, which is encoded by exons 16 and 17 and is 39 to 42 amino acids in length. It is the beta-amyloid fragment that forms the extracellular plaques that are the hallmarks of Alzheimer’s disease.

应用程序最初与阿尔茨海默病的病因很多事实。首先,描述疾病的细胞外斑块的主要成分是淀粉样蛋白。Tanzi和同事和Robakis等人在1987年证明应用程序本地化的斑块的形式是源自一个更大的蛋白质,是由一种位于21号染色体的基因编码15,16]。第二,21号染色体复制在唐氏综合症患者中,通常在生命的第五个十年开发阿尔茨海默氏症。应用基因复制的一个额外的副本和其他21号染色体基因在唐氏综合征,进而涉及应用基因在阿兹海默症病理。

形成的β-淀粉样蛋白淀粉样斑块的核心由总量4.2 kDa的多肽和是相同的在阿尔茨海默氏症和老年唐氏综合症患者。这个片段的存在,以及它是如何产生的细节的完整的蛋白质,在一系列的实验解决Tanzi的事情是,主人,Robakis,康,格伦,黄(图1)。这些发现打下了阿尔茨海默病的淀粉样蛋白级联假说,假定生产β-淀粉样蛋白42碎片积累在大脑随着年龄的17]。所形成的斑块或可溶性低聚物,也许是神经毒素和沉淀的hyperphosphorylationτ蛋白,以及其他下游的事件发生在疾病过程中,包括树突树的修剪和突触功能障碍。这些变化导致神经元丢失,痴呆,并最终死亡。

Lustbader等人表明,β-淀粉样蛋白与淀粉样beta-binding酒精脱氢酶(ABAD)诱导的线粒体毒性在阿尔茨海默氏症患者和转基因小鼠(18]。β-淀粉样蛋白的结晶学显示绑定严重变形的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)结合位点和阻止激活。此外,抑制β-淀粉样蛋白之间的相互作用和严重抑制自由基的生成和β-淀粉样蛋白诱导细胞凋亡神经元。

连杆检测时尚和标记之间的21号染色体应用基因附近的198719),但后来的研究未能发现这种关联在家庭与晚发型阿尔茨海默病(20.]。之间的关联应用的错义突变基因和时尚在一个大的家族于2006年发现Goate [21]。然而,在这项研究中发现非等位的异质性以及许多其他人一样,暗示额外基因在家族性阿尔茨海默病的发病机制20.- - - - - -22]。

应用突变占少数时尚病例,但也导致脑淀粉样血管病。在一项多中心研究家族性和零星的阿尔茨海默病,Tanzi和他的同事们得出结论,应用基因的突变占一小部分流行情况下(23]。在类似的研究中,Kamino等人还发现,应用变异占一小部分时尚(24]。在受影响的家庭成员与早发性老年痴呆症disease-1 Goate等人发现了一个杂合的APP基因的突变(V717I) [25]。Raux和其他识别应用基因的突变影响成员之间在五31有时尚的家庭(26]。结合前面研究的结果,作者估计,16%的时尚是归因于应用基因的突变(26]。

有广泛的研究应用突变的影响,特别是发生在717氨基酸。铃木等人报道,3这样的突变(V717I、V717F V717G)都关联到一个1.5 - 1.9倍增加代长β-淀粉样蛋白片段,形成不溶性淀粉样原纤维速度高于短片段(27]。Yamatsuji和他的同事们证明表达的胞质域的任何突变氨基酸717 (V717I、V717F V717G)诱导G protein-mediated nucleosomal DNA碎片在培养神经细胞(28]。

在最近的一个值得关注的发现,琼森和他的同事们发现了一种罕见的基因突变(A673T)应用基因是预防阿尔茨海默病(29日]。搜索罕见的突变被发现从1795年冰岛人在全基因组序列数据编码变异。这种A673T突变被发现预防老年人认知衰退没有阿尔茨海默氏症。这种替换是毗邻β分泌酶在应用,并导致减少40% amyloidogenic肽的形成。

2.2。Presenilins 1和2 (PSEN1和PSEN2)

presenilinsγ分泌酶活动的重要决定因素,负责蛋白水解淀粉样前体蛋白(APP)的乳沟和切口受体蛋白12]。γ分泌酶是一种multimeric蛋白组成的复杂PSEN1或PSEN2 nicastrin, APH1 [12]。所有的突变PSEN1解理γ分泌酶淀粉样前体蛋白的增加,从而增加了生产β-淀粉样蛋白42片段(13,30.- - - - - -33]。早衰素上,1是一个进化守恒的膜蛋白的存在果蝇(34),秀丽隐杆线虫(35]。的PSEN1基因位于染色体14 q24.2,被确认为一个阿尔茨海默病轨迹定位克隆(于1995年36]。的PSEN2基因位于染色体1 q42.13具有显著的序列同源性和非常相似的结构组织PSEN1(大约60%的身份)。事实上,这是两个基因之间的高度的序列的身份导致的识别PSEN2在克隆的PSEN1(37]。然而,似乎presenilin基因编码蛋白质相互重叠,但不同的功能。例如,基因突变在presenilin增加β-淀粉样蛋白(30.,32),但功能PSEN2不救援应用或NOTCH信号中观察到的缺陷PSEN1零动物(38]。

证据表明presenilin基因参与了γ分泌酶活动,因此在淀粉样前体蛋白处理在2000年首次获得当李和他的同事认为PSEN1和PSEN2由γ分泌酶的活性部位39]。在他们的实验中,γ分泌酶活性与PSEN1 coeluted凝胶排阻色谱法。此外,他们观察到一个anti-PSEN1γ分泌酶抗体免疫沉淀反应积极。同年,Kopan Goate确定PSEN1和PSEN2似乎活跃γ分泌酶的网站驻留在不同的复合物(40]。作者提出,乳沟的监管可能取决于蛋白质的特定配置文件出现在multimericγ分泌酶复杂(40]。李等人报道,nicastrin和presenilin形成与APH1A和APH1Bγ分泌酶复杂形式,负责许多膜蛋白的蛋白水解乳沟,包括应用程序和切口(12]。

Cai和他的同事报道,PSEN1绑定和新兵磷脂酶D1 (PLD1) trans-Golgi网络(TGN)。此外,小鼠神经母细胞瘤中的表达PLD1反向(N2a)细胞被发现与gamma-secretase-mediatedβ-淀粉样蛋白生成(41]。额外的同一实验室的研究显示,过度的催化地活跃PLD1提升代beta-amyloid-containing囊泡从TGN42]。综上所述,这些观察结果显示,贩卖PLD1调节细胞内的β-淀粉样蛋白,不同于它对γ分泌酶活性的影响。

活动PSEN1和PSEN2 42对β-淀粉样蛋白的形成至关重要。转基因小鼠中突变presenilin-1显示增加β-淀粉样蛋白42。然而,老鼠overexpressing presenilin-1野生型的版本没有显示类似的增加(31日]。这些结果表明,突变presenilin导致阿尔茨海默病通过有害的增益函数,增加大脑中沉积的β-淀粉样蛋白42。支持这个模型提供的老年痴呆症的病因是戴维斯等人表明,淀粉样蛋白沉积是谁相当于野生型小鼠的大脑和功能的丧失Psen1等位基因(43]。最后,钱和他的同事们研究发现,老鼠携带人类的大脑PSEN1A246E突变表明β-淀粉样蛋白水平增加的42 (44]。锌和他的同事们指出,几行证据强烈支持这样的结论,进步的脑贝塔淀粉样蛋白的沉积是一个开创性的事件在家族性阿尔茨海默病发病机理32]。体外和体内数据证明FAD-linked presenilin突变直接或间接改变γ的水平——但不是α或β分泌酶,导致增加生产β-淀粉样蛋白42可能导致脑beta-amyloidosis和广告32]。

近200个变种PSEN1等位基因检测(http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations)。绝大多数的错义突变,改变单个氨基酸的蛋白质序列。尽管一些剪切位点突变和insertion-deletion变体也被发现,没有废话突变,导致截断和非功能性蛋白质,一直观察导致阿尔茨海默病(45,46]。

相对于PSEN1,一个小得多的数量的突变(大约两打)迄今没有观察到PSEN2在家庭隔离时尚(http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations)。类似于PSEN1,这些是错义突变的有害的增益函数的效果。在发病年龄更变量范围内的家庭隔离PSEN2疾病等位基因突变,相对于那些隔离应用程序或PSEN1(47- - - - - -50]。时尚由于家庭的发展PSEN2突变,发病年龄在40到85岁不等。相比之下,个人属于家庭开发阿尔茨海默氏症的突变造成的应用程序或PSEN1经历一个发病年龄在35 - 55岁之间(PSEN1)或45到65岁(应用程序)。

3所示。晚发型阿尔茨海默氏症

与时尚,这是遗传的孟德尔主导的方式如前所述,零星或晚发型阿尔茨海默氏症(负载)病因异构和结果从许多遗传和环境因素的结合。尽管有证据表明一个强大的遗传因素对疾病风险,大部分的遗传风险仍然不明。的遗传负荷估计为79%的大型人群为基础的研究瑞典双胞胎(51]。然而,直到最近,只有一个基因被可靠地与阿尔茨海默病的风险增加有关。ε的载脂蛋白E基因的等位基因(APOE4)一直在与风险大幅增加负载以及早期疾病的发病年龄(52,53]。大量额外的多态性与风险相关的负载,但复制这些联系是不一致的。

搜索“老年痴呆症”基因数据库产量1890支安打。这些多态性位于基因调节炎症,氧化应激,血管生物学和蛋白酶功能(可在完整列表http://www.alzgene.org/)。很可能未能普遍繁殖这些联系至少部分是由于不完整的表型特征的研究参与者,样本大小,不足和不完全外显率的风险等位基因(54,55]。

4所示。全基因组关联研究

虽然近2000个基因与晚发型阿尔茨海默病的病因在过去的二十年里,直到2009年,两个大规模的全基因组关联研究复制以外的负荷和基因之间的关联APOE(表2)。在这些研究中,背对背发表在自然遗传学(56,57),兰伯特等人,哈洛德和他的同事描述了晚发型阿尔茨海默病之间的关联,除了三种基因遗传标记APOE:clusterin (俱乐部),补体受体1 (CR1)和磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)。欢迎基于信任和支持的一项研究中在卡迪夫,英国哈罗德等人采用两阶段设计3941例阿尔茨海默氏症病例和7948年第一阶段控制,其次是基因分型2023例和2340年最有趣的变异的控制。兰伯特和他的同事们进行了一次类似的大型研究建立在里尔的巴斯德研究所,法国2032例病例和5328例对照,复制一个欧洲的样本3978例阿尔茨海默氏症病例和3297例对照。这些研究是在2010年由一个荟萃分析超过35000名参与者,包括8371人被诊断为阿尔茨海默病(58]。在这个荟萃分析,瑟哈德里和他的同事们联系确认APOE,俱乐部,PICALM,CR1并确定了两个新的阿尔茨海默氏症的风险位点:Myc box-dependent-interacting蛋白1 (BIN1)和(rs597668)附近的一个标志EXOC3L2/BLOC1S3/MARK4基因簇。

有趣的是,BIN1显示一个无意义的趋势协会由哈罗德等人先前的研究和兰伯特et al .的重要信号BIN1趋势后的荟萃分析无显著关联的两个初始GWAS研究是一个明显迹象的巨大所需样本量检测基因以外的阿尔茨海默氏症的风险APOE。目前正在通过国际基因组学研究阿尔茨海默氏症项目(IGAP)将最终评估超过60000个参与者包括超过30000例阿尔茨海默氏症病例,大约两倍大小的瑟哈德里此前最大的努力等。58]。IGAP财团于2011年2月,欧洲阿尔茨海默病之间的合作倡议(EADI)从法国,阿尔茨海默病遗传财团(ADGC)和神经学群的子群的心和衰老基因流行病学(电荷)来自美国,和阿尔茨海默病遗传和环境风险(种族传说)来自英国。数据和DNA将贡献超过35个别机构来自欧洲和北美。

5。拷贝数变异(CNV)

与全基因组扫描方法的出现,一个新的角度观察人类遗传变异,广泛的拷贝数变异的亚微观的DNA片段。基因拷贝数异变疾病关联研究提供另一种遗传标记的地图。基因拷贝数异变是主要贡献者遗传方差;因此,可想而知,他们可能赋予易感性或直接引起疾病(59]。基因拷贝数异变基因表达影响,通过改变基因剂量(表型变异和适应59]。最近的一项研究复杂表型的基因表达变化的模型发现,有18%的基因表达特征与基因拷贝数异变(有关60]。关于阿尔茨海默氏病,这等人报道的一个重要基因拷贝数异变在CR1基因之间的联系和阿尔茨海默氏症的风险增加61年]。Flanders-Belgian队列在这项研究中,1887个人被用作一组发现结合法国验证群2003人。CNV在观察基因产生两CR1亚型。其中一个是与阿尔茨海默氏症的风险增加有关(联合组)。作者推测,高拷贝数变异协会是由额外的C3b / C4b和代数余子式网站(61年]。此外,Szigeti和他的同事们发现显著的高拷贝数段14号染色体之间的联系(14 q11.2)在该地区的嗅觉感受器和阿尔茨海默病的风险增加。这一发现感兴趣的是因为嗅叶的早期介入在阿尔茨海默氏病神经病理学62年,63年]。

6。负载基因

6.1。载脂蛋白E (APOE)

载脂蛋白e蛋白长299氨基酸合成主要是在肝脏。在神经系统中,nonneuronal细胞(星形神经胶质和小胶质细胞)是APOE的主要生产商。它传输脂蛋白、脂溶性维生素和胆固醇进入淋巴系统,然后进入血液。APOE LDL受体的配体,含碘(LDL-related蛋白质)和VLDL-receptor神经元表达的优先。鉴于其参与脂质运输,这或许并不令人意外的作用APOE作为一个疾病基因最初是公认的对心血管疾病(64年- - - - - -66年]。

的APOE基因位于染色体19 q13.2在集群与载脂蛋白C1和载脂蛋白C2。该基因在小端,包含3597个核苷酸和4个外显子67年]。三个主要的亚型存在载脂蛋白E (E2、E3和E4),由3等位基因编码(ε2,3,4)。这些亚型不同氨基酸序列2地点:残留112年和158年。在这些网站,E2、E3和E4亚型含有半胱氨酸/半胱氨酸、半胱氨酸/精氨酸和精氨酸/精氨酸残基,分别为(67年- - - - - -69年]。绝对的等位基因频率差异很大,种族和民族(70年- - - - - -72年],E4等位基因显示曲线与纬度的关系,与中纬度的最低频率(73年]。艾森伯格和他的同事报道这种关系,认为是由于新陈代谢率降低,因此降低胆固醇的需求在更为温和的气候73年]。

的效果APOE4个等位基因在最大的是多因素的,寡基因(复杂)的疾病。个人纯合子APOE4 10到20倍可能患负载APOE4 -个人(74年,75年],之间有一个基因剂量效应观察增加副本的E4等位基因和疾病发病的早期年龄76年]。相比之下,个人携带APOE2等位基因有较低的阿尔茨海默氏症的风险相对于其他基因型(77年]。然而,负载显然是一个异构的疾病,如阿尔茨海默氏症患者的三分之一APOE4负。有趣的是,与运输相关的健康风险APOE4个等位基因并不特定于阿尔茨海默氏症。更糟糕的结果已经公布了APOE4运营商后创伤性脑损伤(78年心脏搭桥手术[],选择性79年),和自发性脑内出血80年]。

即使APOE4个等位基因有一个最大的效应大小的任何与一种寡基因疾病相关的基因,多态性占不到一半的遗传方差在阿尔茨海默氏症的风险,强烈建议额外的阿尔茨海默病的基因仍有待确定。数据从最近的一些大型GWAS研究支持这一论点56,57,81年,82年]。

6.2。Clusterin (CLU)

Clusterin 75 kda的载脂蛋白是广泛表达了全身,特别是在大脑(83年]。结构,heterodimeric CLU,由两个单元由二硫键链接(84年]。这些亚基蛋白水解形成的乳沟clusterin前体蛋白的α-和贝塔-肽片段(83年]。Clusterin包含两个卷曲螺旋α螺旋线,典型的小热休克蛋白,它已经表明,clusterin实际上是一个热休克蛋白(85年]。的俱乐部p21基因位于染色体8(8)和具有较高的序列同源性哺乳动物类群(70% - -80%的身份)。基因是由9个外显子,覆盖16 kb的DNA (86年]。clusterin名称来源于集群在一起各种类型细胞的能力(87年]。糖蛋白的曾用名APOJ,就象它的近亲APOE, clusterin女伴属性和能够与许多不同的分子(88年]。APOE延伸到高架丰富的相似的大脑区域(包括海马和内嗅皮层)受到阿尔茨海默病的病理和脑脊液(CSF)中,除了存在于淀粉样斑块和绑定β-淀粉样蛋白(89年- - - - - -94年]。此外,载脂蛋白e和clusterin间隙有牵连的β-淀粉样蛋白神经组织和脑脊液95年,96年]。其他发现clusterin包括功能补充形成和细胞凋亡的调控,以及脂质运输(97年]。然而,许多这些发现收到的不一致的支持。一贯支持俱乐部的一个功能是充当伴护蛋白质。

6.3。磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)

PICALM广泛表达70 kDa蛋白质,已经涉及到膜突触囊泡的检索(98年]。PICALM分布在预处理和突触后结构(99年)和功能clathrin-mediated内吞作用(CME) (One hundred.]。PICALM在芝加哥商品交易所的参与很重要,因为这个过程是一个关键的步骤,脂质和蛋白质的细胞内的运动(99年),以及完整的应用程序从细胞表面的内化在细胞培养的研究(101年]。然而,老鼠拥有废话的点突变PICALM基因有造血和铁代谢异常,但不表现出异常的神经功能(102年]。的PICALM粒细胞性白血病的基因研究中首次发现的融合伙伴AF10的染色体易位中观察到急性骨髓性白血病,急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤(10、11)(p13; q14) [103年]。Meyerholz和他的同事注意到,平静associates的alpha-appendage域AP2适配器通过三肽图案420 dpf 375 dif, 489 fesvf和一定程度上的伴域网格蛋白重链(104年]。的PICALM基因位于染色体11 (11 q14.2),第一个289个氨基酸的蛋白质(81%),具有高度的同源性的网格蛋白组装蛋白质AP3 [105年]。有三个亚型;652个氨基酸长度标准序列。另外两个亚型是由附近的短的氨基酸序列删除3的成绩单。

6.4。补体受体1(内)

补体受体1(也称为CD35、C3b / C4b受体)属于补体激活的受体(RCA)的家庭。CR1蛋白是一种单体的类型我膜糖蛋白表达红细胞,白细胞,脾滤泡树突细胞(106年]。CR1是C3b的人类受体和C4b补充乳沟片段(107年]。因此,CR1作为补充的主要系统进行处理和间隙调理免疫复合物和介导细胞结合粒子与激活标签补充(106年]。已经表明,CR1可以作为负面补体级联的调节器,调节免疫粘附和吞噬作用,抑制经典和替代补充途径(106年]。减少老化的红细胞CR1分子的数量在正常个体,也减少了在病理条件下如系统性红斑狼疮(SLE)、艾滋病毒感染、某些溶血性贫血,和其他条件由免疫复合物(108年,109年]。的CR1基因是位于一个复杂的免疫调节基因的染色体1(1问),称为补体激活的调节器(RCA)总科(110年,111年]。的CR1基因似乎经历了多个重复的事件。CR1糖蛋白存在四个变量大小的异型的变体(112年]。最常见的CR1亚型是“F”和“S”异型,分别是250和290 kDa。的大小差异是由于包含长同源重复40 - 50 kDa的112年]。某些等位基因的基因已经统计与风险增加发展晚发型阿尔茨海默病(56]。

6.5。桥接积分器1 (BIN1)

BIN1,原本被称为Myc box-dependent-interacting蛋白1,是一个广泛的表达蛋白与Myc Myc-box地区肿瘤蛋白(113年]。从结构上看,BIN1 amphiphysin相关的终端部分,癌症相关的自身抗原,RVS167,在酵母细胞周期的监管机构113年]。根据这些观察,Sakamuro和他的同事们得出的结论是,BIN1作为一个肿瘤抑制通过消极的细胞周期的控制。BIN1 70 kDa核蛋白质,由免疫沉淀反应和免疫荧光实验113年]。的BIN1基因位于染色体上2 (2 q14.3)。基因跨越59.3 Kb和包含20外显子114年]。多达10个亚型的BIN1存在,这些是由可变剪接的信使rna (114年]。其中最大的是同种型,表示只在大脑和集中在神经终端(NCBI GeneID 274;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=full_report&list_uids=274)。删除生成的其他较小的亚型下游外显子,尤其是7、11、13和14 (NCBI GeneID 274)。

6.6。ATP结合盒转运蛋白7 (ABCA7)

ABCA7 2146 -氨基酸的蛋白质是一个包含两个高度保守的ATP结合磁带(115年]。表达的基因在巨噬细胞首次发现,在骨髓细胞尤其是单核细胞和粒细胞(115年]。表达式是由单核细胞分化成巨噬细胞(115年]。ABC家族的其他成员一样,ABCA7表达式显示了脂质浓度的变化。在巨噬细胞,信使rna和蛋白质都是调节改性低密度脂蛋白和表达下调的高密度脂蛋白(115年]。ABCA7基因位于染色体19 p13.3和包含46个外显子和跨度约32 kb (115年,116年]。信使rna 6.8 kb在长度和编码2146个氨基酸的多肽分子量计算220 kDa [115年]。

6.7。Membrane-Spanning 4-Domains,亚科(MS4A)

三个成员的家庭(MS4A4A MS4A4E, MS4A6E)与广告有关GWAS分析(81年,117年]。所有这三个基因位于染色体11 q12.2 [118年,119年]。该地区的连锁不平衡和基因组结构排除了GWAS信号分配给一个精确的基因。MS4A基因由16个基因家族聚集在一个600 kb的染色体11 (12119年]。大多数的成员MS4A基因家族编码的蛋白质有四个或更多的跨膜域和胞质域的氨基和羧基末端,它通常由不同的外显子编码。MS4A基因的结构和假定函数类似于CD20,高亲和性IgE受体β链(120年]。Ishibashi和他的同事描述了一个MS4A4A信使rna,预测编码205个氨基酸的蛋白质在细胞内与守恒的磷酸化站点循环(118年]。相比之下,梁和特德确定一个MS4A4A信使rna,编码220个氨基酸的肽预测(120年]。相同的组织还预测,MS4A4E的长度是220个氨基酸,76%相同MS4A4A,共享一个高度的同源性与跨膜以及胞内域(119年]。梁和他的同事们决定的MS4A4E基因包含7个外显子和横跨超过23 kb。相比MS4A4A和MS4A4E,以及其他MS4A家庭成员,MS4A6E编码一种蛋白质只有两个跨膜域和羧基末端胞质域。正如预期的那样,因为它包含更少的领域,MS4A6E蛋白在147个氨基酸长度较小。梁等人预言MS4A6E包含四个外显子和跨越只有5 kb。

6.8。Ephrin a受体1 (EPHA1)

弗家族是一个最大的受体酪氨酸激酶家族,和成员在开发过程中起着至关重要的作用,尤其是神经系统(121年,122年]。几个弗家庭成员也被牵连在肿瘤形成121年]。家庭是分成两个小组,基于配体的性质。EPHA受体结合GPI-anchored ephrin-A配体,而EPHB受体结合ephrin-B蛋白质跨膜和胞质域(123年]。弗和ephrin信号对分段结构的形成至关重要124年)和轴突引导控制在开发过程中(125年]。EPHA1蛋白含有976个氨基酸和大约108 kDa [126年]。的EPHA1基因位于染色体7 q34包含18个外显子,跨度超过18 kb (127年]。

6.9。33 CD抗原(CD33的)

CD33属于一个家庭的细胞表面受体的表达在末梢循环单核细胞和髓系祖细胞128年- - - - - -130年]。CD33是免疫球蛋白超家族的成员和函数作为细胞粘附分子,介导唾液acid-dependent绑定(131年,132年]。蛋白质包含两个immunoglobulin-like域,跨膜区和胞质尾有两个潜在ITIM序列(131年]。CD33的可能功能作为一种抑制性受体通过绑扎CD64髓细胞(133年]。CD33的位于染色体19 q13.3 [127年]。基因包含7个外显子,跨度14.2 kb (134年]。交替剪接的记录已被证明导致两种mRNA -1.8 1.4 -1.5 kb和1.6 kb (135年]。CD33的蛋白质是364个氨基酸长度和质量的大约40 kDa [136年]。

6.10。CD2相关蛋白(CD2AP)

CD2AP对接成为酪氨酸磷酸化蛋白在细胞外刺激反应如生长因子或信息交互和随后引发囊泡的形成(137年]。配体结合CD2AP触发蛋白质分离,CD2集群、和细胞骨架极化138年]。金和他的同事们发现了一个拼接受体地区CD2AP突变的外显子7与原发性局灶节段性肾小球硬化症(139年]。没有稳定的蛋白质变异等位基因的转录,表明haploinsufficiency CD2AP造成了障碍。蛋白由639个氨基酸组成,推导出分子量约70 kDa的137年]。基因表达在成人和胎儿人体组织作为一个大约5.4 kb成绩单(137年]。

6.11。Sortilin-Related受体1 (SORL1)

SORL1编码一种蛋白质,这种蛋白质作为细胞表面受体结合的载脂蛋白e和协助细胞内贩卖应用140年]。也有证据表明,SORL1由presenilins重要应用程序的处理,生产β-淀粉样蛋白(141年]。基因位于染色体11 q24.1,编码2186个氨基酸多肽具有同源性,说唱结合受体gp95 / sortilin [142年]。支持SORL1作为阿尔茨海默病的风险基因毁誉参半,但最近的一项荟萃分析的先前的研究发现的一个重要的多态性之间的联系SORL1和阿尔茨海默氏症在白种人和亚洲人143年]。这些结果,结合重要的之间的联系SORL1多态性和海马萎缩144年),以及脑脊液β淀粉样蛋白水平42 (145年),增加了信心基因作为广告的候选人。

7所示。路径分析

需要额外的证据提供的基因研究阿尔茨海默病是事实,尽管密集的搜索在过去的二十年里,大约一半的遗传变异预测阿尔茨海默氏症的风险已被确认。先前的努力都涉及家庭联系的研究,以人群为基础的全基因组关联研究,和大量的候选基因关联测试。最近,GWAS方法一直延伸到非常大量的参与者。虽然是事实,识别阿尔茨海默氏症基因的一种方法难以察觉地小尺度效应是采用不断增加数量的参与者协作研究和荟萃分析,这种方法依赖于边缘的检测单核苷酸多态性的影响在一个单体型。尽管最近的GWAS研究样本量在成千上万的参与者,提供令人印象深刻的统计能力,这种方法基本上仍无法解决基因基因相互作用,批判构成共同gene-common疾病的假设。多个相互作用位点的检测需要更复杂的分析方法。

一个方法检测等位基因在生物学途径是网络交互富集分析,这也被称为路径分析(146年]。这种技术最初开发的微阵列基因表达数据的分析(146年]。这种分析方法的基础是确定生物通路,而不是单独的标记或基因与感兴趣的结果(147年]。首先,标准GWAS数据生成。接下来,一个基因的任务是尽可能多的标记,和一个调整为每个基因标记的数量。基因被分配到预定义的生物通路,使用数据库(如基因和基因组的京都百科全书(KEGG)或基因耳科(去)网络。最后,通路或网络评估的一个重要群体标记与利益的结果,相对于预期的随机。

第一个应用程序的路径分析阿尔茨海默病兰伯特等人于2010年发表(148年]。在这项研究中,鳄鱼和GenGen / KEGG软件包被用来分析GWAS数据来源于2032例阿尔茨海默氏症病例和5328例对照的法国白人血统。浓缩的方法确定了免疫功能障碍的作用在阿尔茨海默病的发展148年]。虽然这个协会远非小说,确认通过路径分析支持炎症的作用途径的效用和价值分析方法研究阿尔茨海默氏症。在第二项研究从同一组同年,洪教授和同事报道的参与细胞内蛋白质跨膜运输在阿尔茨海默氏症(149年]。香港的兴趣等人研究的证据功能的作用TOMM40在广告的发展。TOMM40channel-forming亚基的线粒体外膜移位酶复杂。变化的长度poly-T均聚物在这个基因与阿尔茨海默氏症病因(150年- - - - - -154年];然而,这种联系一直存在争议的有效性之间由于强烈的连锁不平衡TOMM40和APOE复杂的解释的信号(150年,155年,156年]。在GWAS的最近途径分析数据从742年参与者参加的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)项目,Ramanan等人发现了一个基因,通路和网络(157年]。在这项研究中,结果变量不是疾病状态,而是一个复合记忆分数是由ADNI神经心理学电池。使用GSA-SNP软件工具,27个正则路径被确定在相对丰富的组合记忆分数(157年]。丰富的集合通路包括生物过程已知相关记忆的巩固等受体介导钙信号和长期势差。额外的流程,丰富对复合记忆分数包括细胞粘附和神经分化,以及葡萄糖信号和炎症。此外,大组基因被确定与MetaCore软件集中在SP1转录调节(157年]。

通路富集分析最近才被应用于阿尔茨海默病和大多数的研究在目前相对较小的群体。很可能作为大型国际军团GWAS数据开发,更大的洞察力将从审讯这些数据的途径获得浓缩技术。大样本的大小和复杂的通路富集分析等分析方法可能产生许多新靶点治疗和治疗阿尔茨海默氏症。

8。遗传药理学

Antidementia药物代谢的细胞色素p450 (CYP)基因家族158年,159年]。的几个CYP基因是高度多态,特别是CYP2D6,CYP2C19,CYP2C9,CYP3A4/5,在这些位点等位基因频率差异很大的种族(158年]。这种情况令人担忧,因为这些等位基因变异有大量功能的后果,这地方人的代谢严重不良事件的风险。只有25%的西方人口快速的代谢,这地方规定antidementia药物剩下的75%的人是由于用药风险(158年]。适当的政府antidementia药物代谢的CYP基因是最初开低剂量和最大容许剂量滴定它向上。这提供了另一个问题,如果不升级,起始剂量的最大有效剂量可能不会达成。已经提供了若干优秀的文学评论的Cacabelos和他的同事(158年,160年- - - - - -162年]。

9。总结

阿尔茨海默病是全球一个主要卫生问题,与巨大的人力和经济成本。阿尔茨海默氏症已经失败,最困难的疾病之一,目前没有被证明有效的手段治愈或预防。遗传原因运行整个范围从一个孟德尔主导传播时尚为一个复杂的多因子的风险因素和疾病病因异构负载。此外,大量的已知基因多态性影响应对ant-dementia药物通过遗传效应。虽然许多(最)因果等位基因已确定为时尚,只有大约一半的基因变异对负载可靠地确定。未来努力发现这失传现象可能会涉及到表观遗传现象的研究,如甲基化和乙酰化,以及基因表达的控制微核糖核酸的物种。全基因组方法的出现导致了一些风险的识别位点的负载,除了有APOE4等位基因的证据确凿的协会。然而,有一个伟大的需要进一步研究。全基因组扫描方法的出现,包括合理的全基因组测序,表观遗传机制的评估,和更复杂的统计分析方法的发展将促进额外风险的识别位点负载和导致的发展这个毁灭性的疾病有效的治疗和预防策略。

引用

1. m . Strassnig和m . Ganguli”大脑皮层的一种特殊疾病:阿尔茨海默氏症最初的情况下重新审视,“精神病学,卷2,30-33,2005页。视图:谷歌学术搜索
2. d·j·阿兹”淀粉样蛋白的生物化学和分子生物学β蛋白质和阿尔茨海默病的机制。”临床神经病学手册卷,89年,第260 - 245页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·j·阿,”阿尔茨海默氏症:淀粉样蛋白的核心作用,“神经病理学和实验神经学杂志》上,53卷,不。5,438 - 447年,1994页。视图:谷歌学术搜索
4. h . Braak和大肠Braak进化神经变化的阿尔茨海默氏症,”《神经传输,没有。53岁,127 - 140年,1998页。视图:谷歌学术搜索
5. k . Beyreuther t . Dyrks c Hilbich et al .,“β淀粉样前体蛋白(APP)和A4淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症和唐氏综合症,”临床和生物研究的进展卷,379年,第182 - 159页,1992年。视图:谷歌学术搜索
6. m·d·温加滕A·h·洛克伍德郑胜耀看上的,和m·w·柯式”所必需的微管组装蛋白质因素,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷72,不。5,1858 - 1862年,1975页。视图:谷歌学术搜索
7. g·沃尔德Dubois, m .埃姆雷et al .,”阿尔茨海默病的诊断和管理的建议和其他与痴呆有关的障碍:外汇基金指南,”欧洲神经病学杂志,14卷,不。1,pp. e1-e26, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g·l·温克Neuropathologic阿尔茨海默病的变化,“临床精神病学杂志》补充卷。64年,9日7 - 10,2003页。视图:谷歌学术搜索
9. r . s . Desikan h·j·卡布拉尔·c·p·赫斯et al .,“自动MRI措施确定患有轻度认知障碍和老年痴呆症病,”大脑,卷132,不。8,2048 - 2057年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g . b . Frisoni n·c·福克斯,c·r·杰克Jr . p . Scheltens和p . m . Thompson”结构磁共振成像在阿尔茨海默病的临床使用,“自然神经学评论》》第六卷,没有。2、67 - 77年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 阿尔茨海默氏症协会“2012阿尔茨海默氏症的事实和数字,”阿尔茨海默氏症# 38;痴呆,8卷,第168 - 131页,2012年。视图:谷歌学术搜索
12. 美国f·李,沙,h·李,c . Yu w·汉和g . Yu”哺乳动物APH-1与早衰素上nicastrin和需要而intramembrane -淀粉样蛋白的蛋白水解作用β前体蛋白和缺口。”生物化学杂志,卷277,不。47岁,45013 - 45019年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r·n·马丁斯b·a·特纳r·t·卡罗尔et al .,“高-淀粉样蛋白的含量β蛋白质从S182 (Glu246)家族性阿尔茨海默氏症的细胞,”NeuroReport,7卷,不。1,第220 - 217页,1995。视图:谷歌学术搜索
14. n . Acosta-Baena d . Sepulveda-Falla c . m . Lopera-Gomez et al .,“前兆临床阶段presenilin 1 E280A家族早发性老年痴呆症:回顾性队列研究中,“《柳叶刀神经病学,10卷,不。3、213 - 220年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r·e·Tanzi j . f . Gusella p·c·沃特金斯et al .,”淀粉样蛋白β蛋白基因:cDNA,信使rna分布和遗传连锁在老年痴呆症轨迹附近,”科学,卷235,不。4791年,第884 - 880页,1987年。视图:谷歌学术搜索
16. n . k . Robakis n .室利罗摩克里希纳g·沃尔夫和h . m . Wisniewski“分子克隆和表征cDNA编码脑血管和神经炎的斑块淀粉样肽,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷84,不。12日,第4194 - 4190页,1987年。视图:谷歌学术搜索
17. j·哈迪,”淀粉样蛋白,presenilins和阿尔茨海默氏症,”神经科学的趋势,20卷,不。4、154 - 159年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 林j . w . Lustbader m . Cirilli c . et al .,败坏”直接链接β线粒体毒性在阿尔茨海默氏症,”科学,卷304,不。5669年,第452 - 448页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 圣George-Hyslop p h . r . e . Tanzi r . j . Polinsky et al .,“基因缺陷导致家族性阿尔茨海默病地图在21号染色体上,“科学,卷235,不。4791年,第890 - 885页,1987年。视图:谷歌学术搜索
20. p·h·圣George-Hyslop j·l·海恩斯l·a·法瑞尔et al .,“遗传连锁的研究表明,阿尔茨海默病不是一个单一的均匀障碍,”自然,卷347,不。6289年,第197 - 194页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a . Goate”淀粉样蛋白隔离的错义突变β蛋白质前体基因家族性阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,9卷,不。3、341 - 347年,2006页。视图:谷歌学术搜索
22. gdp Schellenberg, t·d·鸟,e . m . Wijsman et al .,“没有链接的21号染色体标记对方篮里家族性阿尔茨海默氏症,”科学,卷241,不。4872年,第1510 - 1507页,1988年。视图:谷歌学术搜索
23. r·e·Tanzi g . Vaula d . m . Romano et al .,”淀粉样蛋白的评估β蛋白质前体基因突变在一个大的家族性和散发性阿尔茨海默病病例,”美国人类遗传学杂志》上,51卷,不。2、273 - 282年,1992页。视图:谷歌学术搜索
24. k . Kamino h·t·奥尔h . Payami et al .,”链接和突变分析应用基因的家族性阿尔茨海默病的地区,”美国人类遗传学杂志》上,51卷,不。5,998 - 1014年,1992页。视图:谷歌学术搜索
25. a . Goate m . c . Chartier-Harlin m·马伦et al .,“种族隔离的错义突变与家族性阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白基因,”自然,卷349,不。6311年,第706 - 704页,1991年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. g . Raux l . Guyant-Marechal c·马丁et al .,“常染色体显性遗传的分子诊断早发性老年痴呆症:一个更新,“医学遗传学杂志,42卷,不。10日,793 - 795年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 铃木n t·t·张x d Cai et al .,“长淀粉样蛋白的比例增加β家族性淀粉样蛋白分泌β蛋白质前体(βAPP717)突变体”,科学,卷264,不。5163年,第1340 - 1336页,1994年。视图:谷歌学术搜索
28. t . Yamatsuji t .松井,t . Okamoto et al .,”G protein-mediated神经元DNA碎片引起家族性阿尔茨海默疾病有关的突变体的应用,”科学,卷272,不。5266年,第1352 - 1349页,1996年。视图:谷歌学术搜索
29. t·琼森j . k . Atwal s . Steinberg et al .,“应用预防阿尔茨海默病的突变和与年龄相关的认知下降,”自然卷,488年,第99 - 96页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d . Scheuner负责人c Eckman,淀粉样蛋白分泌m . Jensen et al。。β蛋白质类似于阿尔茨海默病的老年斑是增加体内presenilin 1和2和应用突变与家族性阿尔茨海默氏症,”自然医学,卷2,不。8,864 - 870年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k·达夫、负责人c Eckman c·泽尔,奔迈公司”——增加淀粉β42(43)表达突变的小鼠大脑presenilin 1”自然,卷383,不。6602年,第713 - 710页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . Citron d . Westaway w·夏et al .,“阿尔茨海默病的突变presenilins 42-residue淀粉样蛋白的增加产量β蛋白质在转染细胞和转基因老鼠。”自然医学,3卷,不。1,第72 - 67页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. p·h·圣George-Hyslop和小,”阿尔茨海默病的分子生物学和遗传学,”政府建筑渲染的生物学,卷328,不。2、119 - 130年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g . l . Boulianne Livne-Bar, j·m·汉弗莱斯et al .,“克隆和表征的果蝇presenilin同系物,”NeuroReport,8卷,不。4、1025 - 1029年,1997页。视图:谷歌学术搜索
35. d·莱维坦和i Greenwald sel-12便利化lin-12-mediated信号的秀丽隐杆线虫s182阿尔茨海默病的基因,”自然,卷377,不。6547年,第354 - 351页,1995年。视图:谷歌学术搜索
36. r·谢林顿,依乌,y梁et al .,“克隆一个基因轴承错义突变早发性家族性阿尔茨海默氏症,”自然,卷375,不。6534年,第760 - 754页,1995年。视图:谷歌学术搜索
37. 依乌,r·谢林顿·e·a·Rogaeva et al .,“家族性阿尔茨海默病与错义突变的基因家族1号染色体上的阿尔茨海默病相关基因3型,”自然,卷376,不。6543年,第778 - 775页,1995年。视图:谷歌学术搜索
38. a . Herreman d·哈特曼w . Annaert et al .,“Presenilin 2不足会导致轻度肺表型和没有改变淀粉样前体蛋白处理但提高Presenilin 1的胚胎致死表型缺陷,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷96,不。21日,第11877 - 11872页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m . y . m . Li, m·t·赖et al。”用光催化γ分泌酶抑制剂活性位点共价标签presenilin 1,“自然,卷405,不。6787年,第694 - 689页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. r . Kopan和A . Goate”,一个共同的酶连接Notch信号和阿尔茨海默氏症,”基因和发展,14卷,不。22日,第2806 - 2799页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. d . Cai w . j . Netzer m .钟et al .,“Presenilin-1使用磷脂酶D1负监管机构β淀粉样蛋白形成。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。6,1941 - 1946年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. d . Cai m .钟王r . et al .,“磷脂酶D1纠正受损β应用交易和神经突产物在家族性阿尔茨海默病有关presenilin-1突变体神经元,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。6,1936 - 1940年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·a·戴维斯,s . Naruse h . Chen等人”一个阿尔茨海默病有关PS1变体救援PS1-deficient胚胎的发育异常,“神经元,20卷,不。3、603 - 609年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 钱,p .江x m .关et al .,“变异人类presenilin保护presenilin 1零老鼠胚胎杀伤力和提升β1-42/43表达。”神经元,20卷,不。3、611 - 617年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 佐藤,k . Kamino t杨爱瑾et al .,“拼接presenilin-1基因的突变对早发性家族性阿尔茨海默氏症,”人类基因突变补充1卷。10日,S91-S94, 1998页。视图:谷歌学术搜索
46. j . Perez-Tur s Froelich g . Prihar et al .,”阿尔茨海默病的突变破坏presenilin-1基因剪接受体网站,“NeuroReport,7卷,不。1,第301 - 297页,1995。视图:谷歌学术搜索
47. r·谢林顿s Froelich s Sorbi et al .,”阿尔茨海默病相关的基因突变在presenilin 2和不定地渗透是罕见的,”人类分子遗传学,5卷,不。7,985 - 988年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. t·d·鸟,e . Levy-Lahad p Poorkaj et al .,“广泛的染色体1-related家族性阿尔茨海默病发作时的年龄,”神经病学年鉴,40卷,不。6,932 - 936年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. t·d·鸟,t·h·兰普,e . j . Nemens g . w .矿工,s m .烟灰墨和g·d·Schellenberg“家族性阿尔茨海默氏症在美国伏尔加德国人的后裔:创始人可能的遗传效应,”神经病学年鉴,23卷,不。1,25-31,1988页。视图:谷歌学术搜索
50. t·d·鸟,s m .烟灰墨e . j . Nemens et al .,“家族性阿尔茨海默病表型异质性:24家族的研究”神经病学年鉴,25卷,不。1,目前消费量,1989页。视图:谷歌学术搜索
51. m .画皮——c·a·雷诺兹l . Fratiglioni et al .,“基因和环境来解释阿尔茨海默病的作用,“普通精神病学文献,卷63,不。2、168 - 174年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m·a·Pericak-Vance j·l·Bebout p·c·盖斯凯尔jr . et al .,“连锁研究家族性阿尔茨海默病:染色体19联系的证据,”美国人类遗传学杂志》上,48卷,不。6,1034 - 1050年,1991页。视图:谷歌学术搜索
53. 公元玫瑰和a . m .桑德斯”,载脂蛋白e是一个主要为阿尔茨海默病易感性基因,”当前生物技术的观点,5卷,不。6,663 - 667年,1994页。视图:谷歌学术搜索
54. h . m . Colhoun p . m . McKeigue和g·d·史密斯,“问题”的报告基因关联与复杂的结果,《柳叶刀》,卷361,不。9360年,第872 - 865页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j·p·a·埃尼迪斯·e·e·Ntzani t . a . Trikalinos和d . g . Contopoulos-Ioannidis“复制遗传关联研究的有效性,自然遗传学卷,29号3、306 - 309年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. j·c·兰伯特希思,甚至g . et al .,“全基因组关联研究确定变异CLU CR1与阿尔茨海默氏症,”自然遗传学第41卷。。10日,1094 - 1099年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d·哈罗德·r·亚伯拉罕·p·霍林沃et al .,“全基因组关联研究确定变异CLU PICALM与阿尔茨海默氏症,”自然遗传学第41卷。。10日,1088 - 1093年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 伊瑟哈德里,a·l·菲茨帕特里克·m·a . et al .,“全基因组分析与阿尔茨海默病相关的基因位点,”美国医学协会杂志》上卷,303年,第1840 - 1832页,2010年。视图:谷歌学术搜索
59. r .贺东石川,k . r .惠誉et al .,“全球人类基因组拷贝数的变化,“自然,卷444,不。7118年,第454 - 444页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. b . e .陌生人,m . s .福勒斯特,m·邓宁et al .,“相对核苷酸和拷贝数变异对基因表型的影响,“科学,卷315,不。5813年,第853 - 848页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. n .这c . Van Cauwenberghe s Engelborghs et al .,“老年痴呆症风险的一个拷贝数变异补体受体1增加C3b / C4b绑定网站,“《分子精神病学》,17卷,第233 - 223页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. r·c·a·皮尔森,”皮层连接和阿尔茨海默病的病理,”神经退化,5卷,不。4、429 - 434年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. p . a . Thomann诉多斯桑托斯,Seidl, p .托罗m . Essig和j·施罗德,“MRI-derived萎缩的嗅球和束在轻度认知障碍和阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,17卷,不。1,第221 - 213页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m·h·谭k·l·韦尔登j·j·阿尔伯斯et al .,“患者血清脂蛋白胆固醇,apo-A-I和apo-E水平冠状动脉异常,“临床医学和调查,3卷,不。3 - 4、225 - 232年,1980页。视图:谷歌学术搜索
65. 诉我Zannis和j·l·布勒斯洛”,载脂蛋白E,”分子和细胞生物化学,42卷,不。1,3,1982页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. j·d·Morrisett、h·s·金和j . r . Patsch”遗传易感性和抵抗食源性动脉粥样硬化及高脂蛋白血症,”动脉硬化,卷2,不。4、312 - 324年,1982页。视图:谷歌学术搜索
67. s c·拉尔Jr . k . h . Weisgraber和r·w·Mahley“人类载脂蛋白e .完整的氨基酸序列,”生物化学杂志,卷257,不。8,4171 - 4178年,1982页。视图:谷歌学术搜索
68. k . h . Weisgraber s c·拉尔Jr .)和r·w·Mahley“人类E脱辅基蛋白异质性。Cysteine-arginine交换的氨基酸序列apo-E亚型,”生物化学杂志,卷256,不。17日,第9083 - 9077页,1981年。视图:谷歌学术搜索
69. s c·拉尔Jr . k . h . Weisgraber t . l . Innerarity和r·w·Mahley”结构的载脂蛋白E受体结合异质性的基础类型III hyperlipoproteinemic主题,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷79,不。15日,第4700 - 4696页,1982年。视图:谷歌学术搜索
70. g . Maestre r . Ottman y船尾et al .,“载脂蛋白E和阿尔茨海默氏症:种族差异基因型的风险,”神经病学年鉴,37卷,不。2、254 - 259年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. l·a·法瑞尔l . a . Cupples j·l·海恩斯et al .,”影响,年龄、性别和种族的载脂蛋白E基因型和阿尔茨海默病之间的关系:一个荟萃分析,“美国医学协会杂志》上,卷278,不。16,1349 - 1356年,1997页。视图:谷歌学术搜索
72. m . n .汗·d·m·Mungas h·m·冈萨雷斯·t·a·奥尔蒂斯a . Acharya和w·j . Jagust”年长的拉丁美洲人:痴呆的患病率的影响2型糖尿病,中风和遗传因素,”美国老年病学学会杂志》上,51卷,不。2、169 - 177年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d·t·a·艾森伯格、c·w·酷杂瓦和m·g·海耶斯”全球人类的载脂蛋白E基因的等位基因频率:气候、当地适应性和进化历史,”美国自然人类学杂志》上,卷143,不。1,第111 - 100页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. a . m .桑德斯w . j . Strittmatter d Schmechel et al .,”协会的载脂蛋白E等位基因ε4晚发性家族性和零星的阿尔茨海默氏症,”神经学,43卷,不。8,1467 - 1472年,1993页。视图:谷歌学术搜索
75. 公元玫瑰”,载脂蛋白E等位基因作为阿尔茨海默氏症的风险因素,”年度回顾医学47卷,第400 - 387页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 桑德斯·E·h·科德a . m . w . j . Strittmatter et al .,“剂量的载脂蛋白E基因型4个等位基因,在晚发型阿尔茨海默氏症的风险的家庭,”科学,卷261,不。5123年,第923 - 921页,1993年。视图:谷歌学术搜索
77. E . h ., a . m .桑德斯:j . Risch et al .,“保护作用的载脂蛋白E等位基因2型晚发型阿尔茨海默病,”自然遗传学,7卷,不。2、180 - 184年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. r·麦克斯r . Ottman g . Maestre et al .,“协同创伤性脑损伤和载脂蛋白的影响ε4在老年痴呆症患者。”神经学,45卷,不。3、555 - 557年,1995页。视图:谷歌学术搜索
79. m·f·纽曼,n . d . Croughwell j·a·布卢门撒尔et al .,“预测心脏手术后认知功能减退。”年报的胸外科卷,59号5,1326 - 1330年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m . j . Alberts c . Graffagnino c McClenny et al .,“从颅内出血ApoE基因型和生存,”《柳叶刀》,卷346,不。8974、第575条、1995。视图:谷歌学术搜索
81. a·c·Naj, [15] g, g·w·比切姆et al .,“常见变异MS4A4 / MS4A6E CD2AP CD33和EPHA1与晚发性阿尔茨海默氏症,”自然遗传学,43卷,不。5,436 - 441年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. g ., a·c·Naj, [15] g·w·比切姆et al .,“荟萃分析证实CR1、CLU, PICALM阿尔茨海默病与APOE基因型相互作用位点,揭示风险,”神经病学档案,卷67,不。12日,第1484 - 1473页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s e·琼斯和c . Jomary“凝聚素”国际生物化学和细胞生物学杂志》上,34卷,不。5,427 - 431年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. h . v . De Silva w·d·斯图亚特·c·r·Duvic et al .,“70 kda载脂蛋白指定ApoJ是子类的标记的人血浆高密度脂蛋白,”生物化学杂志,卷265,不。22日,第13247 - 13240页,1990年。视图:谷歌学术搜索
85. d·t·汉弗莱斯j·a·卡佛s . b . Easterbrook-Smith和m·r·威尔逊“Clusterin chaperone-like活动类似于小热休克蛋白,”生物化学杂志,卷274,不。11日,第6881 - 6875页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. d . p . Wong谢,j . Lakins j . Pineault g .乍得和m . Tenniswood”分子表征人类TRPM-2 /凝聚素基因与精子成熟,细胞凋亡和神经退行性变的,”欧洲生物化学杂志,卷221,不。3、917 - 925年,1994页。视图:谷歌学术搜索
87. i b·弗里茨·k . Burdzy b . Setchell o . Blaschuk,“公羊睾丸网液含有蛋白质体外(clusterin)的影响和信息交互,”生物的繁殖,28卷,不。5,1173 - 1188年,1983页。视图:谷歌学术搜索
88. m . Calero a . Rostagno大肠松原,b . Zlokovic b . Frangione和J . Ghiso”载脂蛋白J (clusterin)和阿尔茨海默氏症,”显微镜研究和技术,50卷,第315 - 305页,2000年。视图:谷歌学术搜索
89. p . Giannakopoulos e . Kovari l . e .法国维亚德,p·r·霍夫和c·布拉绸”clusterin在阿尔茨海默病的神经保护作用:定量采用的一项研究中,“Acta Neuropathologica,卷95,不。4、387 - 394年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. w·s·梁、t . Dunckley t . g .海滩et al .,“改变神经元基因表达在不同的大脑区域受到阿尔茨海默氏症:一个参考的数据集,”生理基因组学,33卷,不。2、240 - 256年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. p·l·麦基、t .川俣町和d·g·沃克“clusterin在阿兹海默症大脑组织,分配”大脑研究,卷579,不。2、337 - 341年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. m . Calero a . Rostagno大肠松原,b . Zlokovic b . Frangione和J . Ghiso”载脂蛋白J (clusterin)和阿尔茨海默氏症,”显微镜研究和技术,50卷,第315 - 305页,2000年。视图:谷歌学术搜索
93. t . Nuutinen t . Suuronen a Kauppinen, a . Salminen”Clusterin:被遗忘的球员在阿尔茨海默氏症,”大脑研究评论,卷61,不。2、89 - 104年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. p c . m . Lampert-Etchells可能s a·约翰逊,j .地方j . n .大师和c e·芬奇”动力学海马糖蛋白的基因表达升高在阿尔茨海默氏症和反应在大鼠实验性损伤,”神经元,5卷,不。6,831 - 839年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. m . m . Bartl t . Luckenbach o·伯格纳,o .乌尔里希和c . Koch-Brandt”多个受体调节apoJ-dependent清除细胞碎片到非专业的吞噬细胞,”实验细胞研究,卷271,不。1,第141 - 130页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. r·d·贝尔,a . p . Sagare a·e·弗里德曼et al .,“人类阿尔茨海默病淀粉样蛋白的运输通道间隙β肽和载脂蛋白E和J小鼠中枢神经系统,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,27卷,不。5,909 - 918年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. m·r·威尔逊和s . b . Easterbrook-Smith“Clusterin分泌哺乳动物伴侣,”生化科学趋势,25卷,不。3、95 - 98年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. Harel a、f·吴m·p·马特森c·m·莫里斯和p . j .姚明,“镇定的指挥VAMP2走私的证据,”交通,9卷,不。3、417 - 429年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. f . Tebar、s . k . Bohlander和a·索金“网格蛋白组装淋巴髓系白血病(平静)蛋白质:本地化endocytic-coated坑,与网格蛋白的相互作用,以及过度clathrin-mediated交通的影响,“细胞的分子生物学,10卷,不。8,2687 - 2702年,1999页。视图:谷歌学术搜索
100. 喘气,m . Sharma k . Patel s Caplan c·m·卡尔和b·d·格兰特,“AMPH-1 / Amphiphysin Bin1函数RME-1 / Ehd1内吞作用的循环,”自然细胞生物学,11卷,不。12日,第1410 - 1399页,2009年。视图:谷歌学术搜索
101. c . Nordstedt g . l . Caporaso j . Thyberg s e .铁路工人和p·格林加德,”阿尔茨海默病的识别β/ A4淀粉样前体蛋白在clathrin-coated囊泡从PC12细胞纯化,”生物化学杂志,卷268,不。1,第612 - 608页,1993。视图:谷歌学术搜索
102. m . l . Klebig m . d .墙,m·d·波特·e·l·罗d·a·卡彭特和e . m . Rinchik”clathrin-assembly基因的突变Picalm负责造血和铁代谢异常fit1老鼠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。14日,第8365 - 8360页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. l . f . Archangelo j . Glasner a·克劳斯和s . k . Bohlander”小说平静关联猫影响引起白血病的融合蛋白的亚细胞定位平静/ AF10,”致癌基因,25卷,不。29日,第4109 - 4099页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. a . Meyerholz l . Hinrichsen谷鲁斯,p . c .面g . Brandes和e . j . Ungewickell”效应的网格蛋白组装淋巴髓系白血病蛋白质消耗网格蛋白形成的外衣,“交通》第六卷,没有。12日,第1234 - 1225页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. m·h·Dreyling j . a . Martinez-Climent m .郑j .毛j·d·罗利和s . k . Bohlander”t (10、11) (p13; q14) U937细胞线结果的融合AF10基因和冷静,编码的新成员AP-3网格蛋白组装蛋白质家族,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。10日,4804 - 4809年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. j·g·威尔逊:a . Andriopoulos和d·t·费伦•“CR1和细胞膜蛋白质绑定C3和C4。基础和临床检查。”免疫研究》第六卷,没有。3、192 - 209年,1987页。视图:谷歌学术搜索
107. d . t . Fearon和w·w . Wong“补中的交互调节生物反应,”年度回顾的免疫学1卷,第271 - 243页,1983年。视图:谷歌学术搜索
108. s Minota c毡帽,y Nojima”低C3b受体反应性系统性红斑狼疮患者的红细胞免疫粘附探测到红血球凝聚和单克隆抗体等,“关节炎和风湿病,27卷,不。12日,第1335 - 1329页,1984年。视图:谷歌学术搜索
109. k . Iida r . Mornaghi诉生理压力,”在红细胞补体受体(CR1)缺乏系统性红斑狼疮患者,”实验医学杂志,卷155,不。5,1427 - 1438年,1982页。视图:谷歌学术搜索
110. c·c·j·h·Weis莫顿,g·A·p·布鲁斯”补体受体位点:基因编码C3b / C4b受体和C3d /巴尔病毒受体映射到1问,“免疫学杂志,卷138,不。1,第315 - 312页,1987。视图:谷歌学术搜索
111. j . m .模具m·w·尼克尔·j·j .模具m·c·布朗和j·p·阿特金森,“C3b / C4b受体被球,真品,Swain-Langley,纽约血型抗血清,”实验医学杂志,卷173,不。5,1159 - 1163年,1991页。视图:谷歌学术搜索
112. j . m . w . w . Wong卡希尔,m·d·罗森et al .,“人类CR1基因的结构。分子基础的结构和定量新CR1-like等位基因多态性和识别,”实验医学杂志,卷169,不。3、847 - 863年,1989页。视图:谷歌学术搜索
113. d . Sakamuro k·j·艾略特,r . Wechsler-Reya和g·c·普兰德尔加斯特“BIN1是小说MYC-interacting蛋白质功能的肿瘤抑制基因,”自然遗传学,14卷,不。1,第77 - 69页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. a . s . Nicot a·杜桑诉Tosch et al .,“突变amphiphysin 2 (BIN1)干扰与dynamin 2并导致常染色体隐性centronuclear肌病,”自然遗传学,39卷,不。9日,第1139 - 1134页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. w·e·卡明斯基e . Orso w . Diederich j . Klucken w . Drobnik施密茨g .,“小说的识别人类sterol-sensitive腺苷结合盒转运体(ABCA7)”生物化学和生物物理研究通信,卷273,不。2、532 - 538年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. c . Broccardo j .奥索里奥·m·f·Luciani et al .,“比较分析启动子的结构和人类和小鼠基因组组织ABCA7基因编码一种新型ABCA运输车,”细胞遗传学和细胞遗传学,卷92,不。3 - 4、264 - 270年,2001页。视图:谷歌学术搜索
117. c·m·Boada A Gonzalez-Perez et al .,”的membrane-spanning 4-domains,亚科(MS4A)基因簇包含常见变体与阿尔茨海默氏症有关,”基因组医学,3卷,不。5、第三十三条,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. 铃木k Ishibashi m . s .佐佐木和m . Imai鉴定新基因four-transmembrane家庭(MS4A)与CD20, HTm4和β亚基的高亲和性的IgE受体。”基因,卷264,不。1,第93 - 87页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. y梁、t·r·巴克利l .你s·d·兰登和t·f·特德”结构组织的人类MS4A基因簇11 12号染色体上的“免疫遗传学,53卷,不。5,357 - 368年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. y梁和t·f·特德CD20的识别,Fcε国际扶轮β和HTm4-related基因家族:16个新的MS4A家人表达在人类和小鼠中,“基因组学,卷72,不。2、119 - 127年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. j·d·m·g·库塔Lickliter: Subanesan et al .,”表征EphA1受体酪氨酸激酶的表达在上皮组织中,“生长因子,18卷,不。4、303 - 317年,2001页。视图:谷歌学术搜索
122. r .周,”弗家族受体和配体”,药理学和治疗,卷77,不。3、151 - 181年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. d·g·威尔金森,”弗受体和ephrins:监管机构的指导和组装,”细胞学的国际评论卷,196年,第244 - 177页,2000年。视图:谷歌学术搜索
124. 问:徐、g . Mellitzer和d·g·威尔金森”角色的弗受体和ephrins节段性模式,”英国伦敦皇家学会哲学学报B,卷355,不。1399年,第1002 - 993页,2000年。视图:谷歌学术搜索
125. n .持有人和r·克莱恩,”弗受体和ephrins:感受器的形态发生,”发展,卷126,不。10日,2033 - 2044年,1999页。视图:谷歌学术搜索
126. k . Kullander和r·克莱恩,”弗的机制和功能,ephrin信号。”自然评论分子细胞生物学,3卷,不。7,475 - 486年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. d . Owshalimpur和m·j·凯利”EPHA1受体酪氨酸激酶基因的基因组结构,”分子和细胞探针,13卷,不。3、169 - 173年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. 曹h·p·r·克罗克”的进化CD33-related siglecs:调节宿主免疫功能和逃避病原体剥削?”免疫学,卷132,不。1,18-26,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. p·r·克罗克,j·c·保尔森和a . Varki”Siglecs和他们的角色在免疫系统。”自然评论免疫学,7卷,不。4、255 - 266年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. p·r·克罗克和a . Varki Siglecs,唾液酸和先天免疫。”免疫学的趋势,22卷,不。6,337 - 342年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. t .她j . Blasioli t . a . Woodford-Thomas和m·l·托马斯“sialoadhesin CD33 myeloid-specific抑制性受体,”欧洲免疫学杂志,29卷,第3449 - 3440页,1999年。视图:谷歌学术搜索
132. s d·弗里曼s凯尔姆经常e . k .理发师和p·r·克罗克”表征CD33 Sialoadhesin家族的新成员的细胞相互作用的分子,”血,卷85,不。8,2005 - 2012年,1995页。视图:谷歌学术搜索
133. 诉c·泰勒,c·d·巴克利m .道格拉斯·a·j·科迪·d·l·西蒙斯和s·d·弗里曼,“myeloid-specific唾液结合受体、CD33的同事与酪氨酸蛋白磷酸酶,SHP-1 SHP-2,”生物化学杂志,卷274,不。17日,第11512 - 11505页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. g·m·尤瑟夫·m·h·Ordon g . Foussias e . p .比赛,“基因组组织siglec 19 q13.4和染色体上基因位点克隆两个新的siglec伪基因,”基因,卷286,不。2、259 - 270年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. T . Hernandez-Caselles m . Martinez-Esparza a.b. Perez-Oliva et al .,“CD33的研究(SIGLEC-3)抗原表达和功能激活人类T细胞和NK细胞:产生两种亚型的CD33的可变剪接,”《白细胞生物学,卷79,不。1,46-58,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. d·西蒙斯和种子,”隔离cDNA编码CD33,髓系祖细胞的分化抗原,”免疫学杂志,卷141,不。8,2797 - 2800年,1988页。视图:谷歌学术搜索
137. k·h·基尔希,m . m . Georgescu s石丸和h . Hanafusa“CMS:适配器分子参与细胞骨架重组,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷96,不。11日,第6216 - 6211页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. m·l·达斯汀·m·w·Olszowy公元Holdorf et al .,“小说适配器蛋白质受体协调模式和细胞骨架在t细胞极性接触,”细胞,卷94,不。5,667 - 677年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. g . j . h . Kim h . Wu绿色et al .,“CD2-associated蛋白质haploinsufficiency与肾小球疾病的易感性,”科学,卷300,不。5623年,第1300 - 1298页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. e . Rogaeva y孟,j·h·李et al .,”神经sortilin-related受体SORL1与阿尔茨海默病相关的基因,”自然遗传学,39卷,不。2、168 - 177年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. o·m·安徒生j . Reiche诉施密特et al .,“神经元分类相关蛋白质受体sorLA / LR11淀粉样前体蛋白的调节处理,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。38岁,13461 - 13466年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. l·雅各布森·马德森s . k . Moestrup et al .,“分子特征的小说人类混合型受体结合α2-macroglobulin receptor-associated蛋白质。”生物化学杂志,卷271,不。49岁,31379 - 31383年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. e . c .那个宿舍叫赖茨r . Cheng Rogaeva et al .,“荟萃分析的变体SORL1和阿尔茨海默病之间的关系”神经病学档案,卷68,不。1,第106 - 99页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. k . t . Cuenco k . l . Lunetta c·t·鲍德温et al .,”协会的不同变体在SORL1脑血管和神经退行性变化与阿尔茨海默病有关,”神经病学档案,卷65,不。12日,第1648 - 1640页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. j . h . Kolsch f·安•杰森Wiltfang et al .,“SORL1基因变异的影响:与CSF淀粉样蛋白-β产品在可能的阿尔茨海默氏症,”神经学字母,卷440,不。1,第71 - 68页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. 萨勃拉曼尼亚,p . Tamayo v . k .研究et al .,“基因集富集分析:基于知识的方法解释全基因组表达谱,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。43岁,15545 - 15550年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. a . Torkamani e . j . Topol和n . j . Schork”途径分析七种常见疾病评估全基因组协会”基因组学,卷92,不。5,265 - 272年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. j·c·兰伯特b . Grenier-Boley诉Chouraki et al .,”阿尔茨海默病的免疫系统的影响:证据从全基因组途径分析,“阿尔茨海默氏症期刊》上,20卷,不。4、1107 - 1118年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. m·g .香港a . Alexeyenko j·c·兰伯特·Amouyel和j·a .王子,“全基因组途径分析涉及细胞内蛋白质跨膜运输在阿尔茨海默病,”人类遗传学杂志》上,55卷,不。10日,707 - 709年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. j . Deelen m .现场h·w·恩et al .,“全基因组关联研究确定一个主要位点导致生存到老;APOE轨迹再现。”衰老细胞,10卷,不。4、686 - 698年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. l . m .白克力s p·米勒德·n·m·洛韦et al .,“多个snp内部和周围的载脂蛋白E基因影响脑脊液载脂蛋白E蛋白的水平,”阿尔茨海默氏症期刊》上,13卷,不。3、255 - 266年,2008页。视图:谷歌学术搜索
152. l . m .白克力n·m·加洛韦t . j . Montine g . d . Schellenberg和c e . Yu”APOE mRNA和蛋白表达在后期是通过控制调节大脑一个扩展的单体型结构,”美国医学遗传学杂志B,卷153,不。2、409 - 417年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. 公元玫瑰”,一种遗传变量poly-T重复基因型在TOMM40阿尔茨海默病,”神经病学档案,卷67,不。5,536 - 541年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. 公元玫瑰,m·w·鲁茨h . Amrine-Madsen et al .,”一个TOMM40可变长度多态性预测的年龄晚发性阿尔茨海默氏症,”药物基因组学杂志,10卷,不。5,375 - 384年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. g . 6月b . n . Vardarajan j·布罗et al .,“全面寻找阿尔茨海默病易感性位点APOE地区”神经病学档案,卷69,不。10日,1270 - 1279年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. c . e . Yu h . Seltman e . r . Peskind et al .,“APOE综合分析和选择直接标记晚发性阿尔茨海默氏症:连锁不平衡模式和疾病/标记协会”基因组学,卷89,不。6,655 - 665年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. k . v . k . Ramanan s Kim霍拉汉et al .,“全基因组途径分析记忆障碍的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)队列涉及基因candidatescanonical通路,和网络,”脑成像和行为。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. r . Cacabelos r·马丁内斯·l·Fernandez-Novoa et al .,“痴呆的基因组学:APOE- - -CYP2D6相关药物基因学。”国际老年痴呆症杂志》上文章ID 518901卷,2012年,37页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
159. r . Cacabelos r . Llovo c Fraile, l . Fernandez-Novoa”疗法与胆碱酯酶抑制剂的药理遗传学方面:在阿尔茨海默病药物基因学CYP2D6的角色,”目前老年痴呆症研究,4卷,不。4、479 - 500年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. r . Cacabelos“痴呆药物基因组学和治疗策略。”分子诊断的专家审查,9卷,不。6,567 - 611年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. r . Cacabelos”药理遗传学基础治疗优化在阿尔茨海默氏症,”分子诊断和治疗,11卷,不。6,385 - 405年,2007页。视图:谷歌学术搜索
162. r . Cacabelos r . Martinez-Bouza j . c . Carril et al .,“脑部疾病的基因组学和药物基因组学,”当前医药生物技术13卷,第725 - 674页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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