文摘
硫化氢(H2)是一个著名的有毒气体,是人体合成氨基酸胱硫醚,同型半胱氨酸、半胱氨酸的行动至少两个不同的酶:胱硫醚-γ裂合酶和胱硫醚-β合酶。在过去的几年里,H2年代已经成为小说和日益重要的生物中介。失衡H2年代也被证明与各种疾病条件有关。然而,定义精确的病理生理学H2被证明是一个复杂的挑战。在我们实验室最近的研究显示H2年代的小说中介炎症和在世界各地的几组工作目前主要集中在确定H的角色2年代的炎症。H2年代已经涉及到不同的炎症,如急性胰腺炎、脓毒症、关节炎症和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。积极研究H的角色2年代的炎症会解开其行动的病理生理学在炎症条件和可能帮助开发新颖的治疗方法了,还无法治愈的疾病情况。
1。介绍
硫化氢(H2S)是一种无色、易燃的水溶性天然气的特点是臭鸡蛋的异味。H的毒性作用2年代已经知道300多年来,它一直被认为是一个环境污染物(1]。近年来,参与H2年代越来越被认可在几个生理过程和疾病状态。H2年代产生内生在哺乳动物包括人类。特别是,胱硫醚-β合酶(CBS)在中枢神经系统和胱硫醚-γ裂合酶(CSE)心血管系统是关键酶主要负责内生代H2美国使用半胱氨酸酶为主要基质和pyridoxal-5′磷酸作为辅助因子(2]。负责其他酶的合成2包括(1)半胱氨酸转氨酶(猫,EC 2.6.1.3),催化反应的半胱氨酸ketoacid(例如,α酮戊二酸)形成3-mercaptopyruvate和一种氨基酸如l-glutamate-3-mercaptopyruvate可能会被3-mercaptopyruvate陶瓷sulfurtransferase (MPST EC 2.8.1.2)形成H2年代和丙酮酸;(2)半胱氨酸裂合酶(EC 4.4.1.10),把半胱氨酸和亚硫酸盐l-cysteate和H2年代(3]。哥伦比亚广播公司的最终产品——和CSE-catalyzed半胱氨酸新陈代谢,H2施加一个负面反馈对这些酶的活性的影响(1,4]。H2年代已被证明作为调制器的n -甲基- d受体水流和海马长期势差。它也打开腺苷triphosphate-dependent K+通道和其他与之交互作用于血管的气态介质放松平滑肌(4- - - - - -7]。有证据表明形成的小说nitrosothiol交互的H2年代与一氧化氮(NO),一个著名的气态介质(8]。这种nitrosothiol似乎发挥重要作用在H的作用2年代(9]。
H2年代在活的有机体内由多种不同的化学代谢迅速,酶的过程。其中,线粒体氧化机制是最重要的途径2分解代谢。它包括几个酶步骤由奎宁氧化还原酶,催化S-dioxygenase,和S-transferase,总而言之,导致硫代硫酸盐的形成。随后,硫代硫酸盐转化为亚硫酸盐rhodanase最后主要的和稳定的产品,硫酸盐、亚硫酸盐氧化酶(10,11]。相比之下,胞质甲基化的H2年代thiol-S-methytransferase屈服甲硫醇和H甲基代表另一个不太重要的机制2年代退化,因此占较小的H2年代(12]。此外,H2年代可以回收高铁血红蛋白形成sulfhaemoglobin或被金属——或者disulfide-containing分子如氧化谷胱甘肽(13,14]。它也可以被激活的中性粒细胞氧化形成亚硫酸盐(15]。最后,H2年代是一个内生的还原剂,可以很容易地使用各种循环血管如过氧亚硝基氧化剂种类,次氯酸盐,过氧化物、过氧化氢16- - - - - -19]。它主要由肾脏排泄是免费或共轭硫酸(13]。
在这篇文章中,最近的证据指向一个关键的角色从内部生产的H2年代小说讨论了中介的炎症。
2。炎症
炎症是一种高度精心策划,组织应对创伤、感染、缺血后,有毒,或自身免疫损伤。克理索约AD40定义为“皮肤的红色,液态气体,悲哀,肿瘤”(红肿、热、痛,肿胀)今天是一个智力参与的问题在系统生物学,以及制药行业一个数十亿美元的市场。当主要致病事件是未知的,控制炎症有时是下一个最好的选择。由响应白细胞和淋巴细胞,这个过程的一个关键组件是贩卖炎症细胞损伤或感染的网站。细胞因子/这些细胞表面的受体相互作用的新基因产物的表达有效杀死或伤害入侵的生物。然而,控制炎症的生产产品损害宿主细胞,甚至导致肿瘤转变。因此,内生机制进化限制炎性分子的生产和允许解决炎症反应。深入研究这些机制很重要,因为缺陷的路径可能导致慢性炎性疾病的进展,和通路本身可能存在目标小说抗炎治疗策略(20.- - - - - -24]。
多年来,各种研究表明H的角色2在炎症过程中。活性氧激活中性粒细胞的氧化H2年代形成亚硫酸盐,然后行为上调粘附白细胞和中性粒细胞功能,通过激活Mac-1β2-integrin (CD11b / CD18)和蛋白激酶C (PKC) / Ca2 +钙调蛋白通路,分别15,25- - - - - -27]。管理烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶抑制剂抑制而外源性应用钠氢硫化物(硫氢化钠),H2捐赠,增强这些反应(26]。此外,H2年代引发的短期生存粒细胞通过抑制caspase-3乳沟和p38增殖蛋白激酶(MAPK)激活,因此导致中性粒细胞的杀菌活性28]。
最近的工作在我们的实验室和其他显示H的关键作用2年代的中介在不同临床条件下炎症。
3所示。急性胰腺炎和相关肺损伤
急性胰腺炎是一种常见的临床疾病的发病率近年来增加(29日- - - - - -33]。仅在美国,每年> 300000病人住院急性胰腺炎,导致3200人死亡。急性胰腺炎是一个额外的因素每年4000人死亡。这也造成沉重的经济负担;>是直接成本仅在美国每年20亿美元(29日- - - - - -33]。在大多数患者条件温和,但25%的患者出现严重的攻击和30至50%的会死29日- - - - - -33]。大多数情况下是继发于胆道疾病或过量饮酒。调节急性胰腺炎的严重程度的事件,在大多数情况下,未知。确切的机制不同病因因素诱发的攻击仍不清楚,但一旦疾病过程调用启动常见的炎症和修复途径。有一个网站的局部炎症反应损伤,如果明显导致全身炎症反应综合征(SIRS),正是这种系统性反应被认为是最终负责大部分的发病率和死亡率(29日- - - - - -33]。
因为哥伦比亚广播公司和CSE,两个主要的H2年代形成酶,胰腺腺泡的细胞中高度表达,了解感兴趣的潜在作用的H2在急性胰腺炎。我们组是第一个显示的角色从内部产生H2年代的中介炎症(34]。我们发现对CSE mRNA表达小鼠胰腺,胰腺匀浆提取l -半胱氨酸转换到H2年代体外。同时,等离子体水平的H2S是增加小鼠在急性胰腺炎的感应。转换的l - H2在胰腺匀浆是显著降低小鼠使用DL-propargylglycine (PAG) (34]。此外,我们表明,对待动物与PAG(预防性或治疗性)减少胰腺炎的严重程度就是明证hyperamylasemia显著衰减,腺泡细胞损伤和坏死,胰腺髓过氧化物酶(MPO)活性和减少胰腺损伤的组织学证据。严重,但并不温和,急性胰腺炎有关也与肺损伤,特点是封存的中性粒细胞在肺(即。,增加肺MPO活性)和肺损伤的组织学证据。在这项研究中(34),我们表明,预防/治疗管理PAG另外保护老鼠对急性胰腺炎相关肺损伤就是明证肺MPO活性显著衰减,减少肺损伤的组织学证据(肺泡增厚和白细胞浸润)(34]。这些影响的CSE封锁提出一个重要的促炎作用H2年代在调节胰腺炎的严重程度和相关肺损伤,提高H的可能性2年代可能产生类似的活动在其他形式的炎症34]。最近,我们展示了哥伦比亚广播公司的一个重要的角色在急性胰腺炎的发病机制及相关肺损伤(35]。在这项研究中(35我们显示的存在内生以及caerulein刺激生产的H2年代和氨(NH3)在胰腺和肺。Caerulein增加血浆和组织H2年代和NH3而盐控制。预防性或治疗性管理aminooxyacetate (AOA)、哥伦比亚广播公司(CBS)的可逆抑制剂,直接抑制了CBS在胰腺中从而减少H2年代和NH3生产,预防急性胰腺炎,进一步证实了炎症的酶在急性胰腺炎中的作用[35]。
在孤立的胰腺腺泡细胞,H2年代和CSE信使rna也刺激胰腺腺泡细胞明显升高caerulein [36]。抑制H2PAG mRNA表达减少和生产年代形成的单核细胞chemoatractant蛋白(MCP) 1,巨噬细胞炎性蛋白- 1 (MIP)α,MIP-2 caerulein-stimulated小鼠胰腺腺泡的细胞(36,37]。Caerulein-induced急性胰腺炎在MCP-1显著增加,MIP-1α和MIP-2 mRNA在胰腺和肺,这表明它们是重要的早期介质在本地以及遥远的炎症反应(37]。H的封锁2年代的生物合成与PAG改善炎症过程的发展caerulein-induced急性胰腺炎,表演的差别通过对这些趋化因子表达(36,37]。
此外,在我们实验室最近的工作表明,H2年代诱发细胞间粘附分子- 1 (ICAM)表达和嗜中性粒细胞粘附caerulein-treated胰腺腺泡的细胞通过核转录因子(NF)κB和Src-family激酶(SFK)途径38]。结果本研究[38)表明,H2年代增强ICAM-1表达cearulein过度刺激胰腺腺泡,这行动涉及SFK家庭磷酸化。H2年代激活SFKs腺泡的细胞和抑制SFKs损害H2S-induced ICAM-1表达式二次抑制NF -κB激活。SFK抑制NF -的影响κ我激活发生一起κBα退化。结果进一步证明中性粒细胞附件到H2S-treated腺泡的细胞增加,抑制SFK函数抑制H2S-induced中性粒细胞附件到腺泡的细胞。综上所述,这些数据表明,H2年代从事SFKs为了信号ICAM-1表达的机制涉及感应NF -κb在这个研究结果(38)符合模型在H2激活我κBα和SFKs音乐会促进NF -κB活动和ICAM-1表达式。综上所述,我们提出的机制2年代在胰腺腺泡的细胞调节ICAM-1生产。鉴于ICAM-1的至关重要的作用在促进中性粒细胞的招聘腺泡的细胞,针对SFKs可能是一个有用的策略,抑制H2S-activated炎症反应。这些结果强调SFKs可能是一个有吸引力的目标治疗急性胰腺炎的治疗。同时,结果表明磷脂酰肌醇的关键作用3-kinase-protein激酶B通路的作用与H2年代caerulein-induced孤立的老鼠胰腺腺泡的细胞(细胞因子生产39]。
腹腔内的硫氢化钠,H2捐赠,导致小鼠显著增加循环的P物质水平剂量依赖性的方式(40]。H2年代,本身也可能导致肺部炎症,显著增加证明了肺MPO活性和肺损伤的组织学证据。的最大影响H2S P物质水平和观察肺部炎症1 h后硫氢化钠管理。这时,显著增加肺部的肿瘤坏死因子(TNF)水平α和白介素(IL) 1β也观察到。在preprotachykinin (PPT)−−/小鼠基因缺乏物质P, H2没有引起任何肺部炎症。此外,预处理与cp - 96345的老鼠,neurokinin-1受体的拮抗剂(NK-1R)保护小鼠肺部炎症引起的H2然而,s拮抗剂治疗NK-2, NK-3和降钙素基因相关肽(CGRP怎样)受体对H没有任何影响2S-induced肺部炎症。消耗神经肽感觉神经元的辣椒素显著降低肺部炎症引起的H2s .此外,预处理的老鼠与capsazepine拮抗剂的瞬时受体电位vanilloid-1 (TRPV-1),保护老鼠对H2S-induced肺部炎症。这些结果证明了一个关键的角色在H P物质和神经源性炎症2S-induced小鼠肺损伤(40]。
P物质已被证明在炎症发挥关键作用在急性胰腺炎41- - - - - -51]。P物质治疗孤立胰腺腺泡的结果在一个活化趋化因子的合成,进而导致炎症反应的激活52- - - - - -56]。此外,P物质诱发从巨噬细胞和中性粒细胞趋化因子的合成,这两个关键球员在炎症(57- - - - - -60]。
在急性胰腺炎,PAG,鉴于预防性和治疗,显著降低血浆P物质浓度,胰腺、肺(61年]。此外,预防以及治疗管理PAG显著降低PPT-A mRNA表达和NK-1R mRNA表达胰腺和肺与caerulein-induced相比急性胰腺炎。PPT-A mRNA表达的减少和NK-1R mRNA表达与预防急性胰腺炎和相关肺损伤。基因表达的增加,P物质生产和NK-1R胰腺和肺导致增加胰腺的炎症和组织损伤和肺就是明证hyperamylasemia,髓过氧化酶(MPO)活动以及组织损伤的组织学检查。在这项研究中(61年]虽然肺H2合成caerulein组活动并没有增加,增加等离子体H2由于胰腺的增加H2年代合成活动可能上调PPT-A和NK-1R mRNA表达引起的肺,从而增加产量的SP肺。尽管CSE抑制酶活性没有影响肺H2综合活动,它在急性胰腺炎引起显著减少肺SP。这些结果表明,H的促炎效应2年代可能在急性胰腺炎(由SP-NK-1R通路61年]。在孤立的胰腺腺泡36),抑制内源性生产H2年代PAG显著抑制caerulein-induced P物质浓度的增加,PPT-A表达式,NK-1R表达式。确定H2年代本身在腺泡细胞,引发了炎症细胞和硫氢化钠治疗,导致显著增加PPT-A和NK-1R P物质浓度和表达式。此外,我们表明,项目前期技术援助缺乏和H的堵塞2年代合成可能发挥重要作用,可以调节toll样受体4 (TLR4)通路和随后的先天免疫反应在急性胰腺炎,暗示SP / H之间的交互2通过TLR4和NF-kB途径发生。PPT-A基因缺失调节H2S-induced TLR - 4信号通路在caerulein-treated胰腺腺泡的细胞,这表明在急性胰腺炎,H2年代可能上调TLR4通路和NF -κ通过B P物质(62年]。这些发现与这两个促炎介质H2年代和SP在TLR4在促炎症反应通路有至关重要的作用不仅是重要的理解的基本机制2S / TLR4-mediated基因激活,但也可能影响抗炎药的发展。说明的作用2S / TLR4在适应性免疫也可能打开新的机会为未来治疗方法在炎症62年]。
4所示。脓毒症
脓毒症的定义是存在的细菌或其毒素在血液或组织和全身反应。脓毒症导致至少一个器官衰竭特征严重脓毒症和脓毒性休克被定义为严重脓毒症伴有低血压对液体复苏。严重脓毒症和脓毒性休克的主要原因之一,重症监护病房和术后护理病人的死亡率(63年- - - - - -66年]。脓毒症的发病率在北美被报道是3.0每1000人口,而转变为每年750000例,210000人是致命的和一个很大的社会经济负担63年- - - - - -66年]。死亡率由于脓毒症的发病率正在增加,最有可能的原因是耐药病原体的发病率的上升和进步的医疗和手术拯救许多病人的生命,但让他们immunocompromized和状态高度容易死于严重脓毒症和脓毒性休克63年- - - - - -66年]。败血症和遵循的事件阶段在一个进步的条件和系统性应对感染所带来的各种炎症介质、细胞因子和趋化因子等。一个细胞因子瀑布和脓毒症之间的关系一直是建立但是新的证据表明,粘附分子也发挥了关键作用。
使用临床相关模型cecal-ligation-and-puncture——(CLP)引起败血症,我们已经表明,H2年代充当中介的炎症在这种情况下(67年]。CLP-induced脓毒症显著增加等离子体H2年代水平和肝脏H2年代合成8 h后CLP而虚假的操作。脓毒症诱导也导致了重大upregulation CSE mRNA的肝脏。另一方面,预防以及治疗管理PAG显著降低sepsis-associated系统性炎症,就是明证MPO活性和降低肺和肝脏组织学变化,和减毒CLP-induced脓毒症的死亡率。注入硫氢化钠,H2捐赠,大大加剧sepsis-associated系统性炎症。因此,抑制H的效果2年代形成和硫氢化钠管理局表明,H2年代起促炎作用在调节脓毒症的严重程度和相关的器官损伤。随后的研究表明H的机制2年代在脓毒症导致炎症。例如,在一项研究[68年PAG)预防和治疗管理显著降低il - 1的mRNA和蛋白水平β、il - 6、TNF -α、MCP-1 MIP-2在肺和肝脏,加上减少核易位和NF -激活κB在肺和肝。抑制H2年代地层也显著降低肺磁导率和血浆丙氨酸转氨酶活性。相比之下,注入硫氢化钠显著加剧sepsis-associated系统性炎症和NF -增加κB激活。此外,H2S-induced肺部炎症被NF -κB抑制剂湾11 - 7082。因此,H2移植促炎介质的产生和加剧了系统性炎症在脓毒症的机制涉及NF -κB激活。在另一项研究[69年],使用活体的显微镜,我们发现,在脓毒症,预防和治疗管理PAG大幅减少白细胞滚动和依从性肠系膜小静脉加上mRNA和蛋白水平降低粘附分子(ICAM-1、P-selectin E-selectin)在肺和肝。相比之下,注入硫氢化钠显著调节白细胞滚动和依恋,以及组织粘附分子在脓毒症的水平。相反,在正常小鼠硫氢化钠诱发肺部炎症,硫氢化钠治疗增强粘附分子的水平和肺中性粒细胞浸润。这些改变是逆转通过预处理湾11 - 7082。此外,表达的趋化因子受体CXCR2在中性粒细胞从H2S-treated老鼠是调节显著,导致MIP-2-directed海拔迁移的中性粒细胞。因此,H2年代作为一个重要的内生监管机构白细胞激活和炎症反应期间贩卖。在最近的一项研究[70年),我们已经表明,H2年代调节炎症反应通过激活细胞外信号相关激酶(ERK)败血症通路在幼童腹壁薄弱。在这项研究中,CLP-induced脓毒症导致时间增加内源性合成的H2美国最大的磷酸化ERK1/2和退化的我κBα在肺和肝脏CLP后观察4 h。抑制H2年代形成的磷酸化PAG显著降低ERK1/2肺和肝脏4 h CLP后,加上我的退化下降κBα和激活的NF -κb .相比之下,注入硫氢化钠显著增强ERK1/2激活的肺和肝,因此导致组织NF -进一步上升κB的活动。因此,预处理和PAG显著降低细胞因子和趋化因子在脓毒症的生产,而外生H2年代大大增加。此外,预处理,PD98059 MEK-1的抑制剂,显著防止硫氢化钠在脓毒症加重系统性炎症。因此,这项研究表明,H2年代可能监管系统性炎症反应通过ERK通路败血症。在人类单核细胞U937细胞,H2年代刺激细胞活化与促炎细胞因子的生成,这种反应是,至少部分,通过ERK-NF -κB信号通路(71年]。类似于CLP-induced败血症,促炎作用H2全身的年代也观察到在脂多糖(LPS)内毒素(72年,73年]。
在急性胰腺炎,P物质已被证明在脓毒症的炎症发挥关键作用[74年- - - - - -79年]。H之间的交互2S和P物质在一个研究中被证实PAG预处理或后处理大大减少PPT-A基因表达和P物质在肺的生产,而政府的硫氢化钠导致进一步增加肺脓毒症的P物质水平。PPT-A基因缺失和预处理NK-1R拮抗剂L703606阻止H2年代从加重肺部炎症。此外,感染性PPT-A基因的小鼠遗传缺陷或使用L703606没有表现出进一步提高肺渗透后注入硫氢化钠(80年]。这些发现表明,在脓毒症中,H2移植P物质的生成,导致肺部炎症和肺损伤主要是通过激活NK-1R。在最近的研究中,我们已经表明,H2年代系统性炎症诱发败血症和多器官损伤的特点通过transient-receptor-potential-vanilloid-type-1——(TRPV1)介导的神经源性炎症(81年]。时皮下注射CLP前30分钟,TRPV1 capsazepine治疗显著减全身炎症和多器官损伤引起的败血症,以降低肺和肝脏MPO活动和减少肺和肝脏损伤的组织学证据。此外,capsazepine推迟发病致死率和防止sepsis-associated死亡率。政府的硫氢化钠加剧了但capsazepine逆转这些有害的影响。在PAG, capsazepine无显著改变PAG-mediated衰减引起的系统性炎症,多器官损伤,脓毒症的死亡率。更重要的是,capsazepine对内源性没有影响一代的H2年代,表明H2位于上游的TRPV1激活,可能发挥重要作用在调节生产和败血症的感觉神经肽的释放。因此,本研究首次表明,H2年代系统性炎症诱发败血症和多器官损伤的特点通过TRPV1-mediated神经源性炎症(81年]。最近的结果(82年)已经确定内源性神经介质,这其中牵扯到的H2S-induced神经源性炎症和H的分子机制2年代的神经源性炎症促进TRPV1-mediated败血症。在这项研究中,capsazepine治疗导致循环的一个重要衰减和肺脓毒性小鼠的P物质水平。Capsazepine也抑制NaHS-augmented P物质生产,但没有影响PAG-mediated废除P物质水平的血浆和肺。此外,capsazepine显著降低H2S-induced炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达,和保护在脓毒症对肺和肝脏功能障碍。在缺乏H2年代,capsazepine没有造成重大变化的PAG-mediated衰减sepsis-associated全身炎症反应和多器官功能障碍。此外,capsazepine大大抑制磷酸化ERK1/2和我κBα,并发抑制NF -κB激活即使在硫氢化钠的存在。相比之下,capsazepine没有影响PAG-mediated废除这些水平脓毒症。综上所述,在本研究结果表明,H2年代脓毒症的神经源性炎症调节TRPV1-mediated幼童腹壁薄弱通过增强SP ERK-NF——的生产和激活κB通路(82年]。此外,最近的一项研究表明,H2年代上调cyclooxygenase-2 (cox - 2)和前列腺素E代谢物(PGEM) sepsis-evoked急性肺损伤通过TRPV-1通道激活(83年]。结果本研究[83年]表明,感应CLP导致脓毒症的相伴和cox - 2和PGEM肺的重要生产过剩。硫氢化钠进一步加强管理的生物合成cox - 2和PGEM而PAG这些水平显著下降。使用两种不同但互补的方法在这个工作:外生政府的硫氢化钠作为H2捐赠者和抑制内源性H2年代合成通过PAG充当CSE的不可逆抑制剂,直接确定的参与H2在增加生产的cox - 2和PGEM脓毒症。使用capsazepine,选择性TRPV1拮抗剂,确定H2年代上调cox - 2和TRPV1 channel-dependent PGEM在脓毒症的机制。此外,因为封锁TRPV1 capsazepine减毒H2S-augmented cox - 2和PGEM反应但没有影响PAG-mediated衰减参数的感染性肺,我们从数据确定败血症有很大的感官神经源性组件由H2年代TRPV1-dependent方式,H2年代TRPV1的刺激发生上游的cox - 2和PGEM脓毒症(83年]。此外,cox - 2抑制parecoxib明显减弱肺中性粒细胞浸润,形成水肿,炎性细胞因子,趋化因子,和粘附分子,以及恢复肺histoarchitecture败血症,从而大大防止sepsis-evoked急性肺损伤的发展。此外,外生的硫氢化钠感染性老鼠显示加剧急性肺损伤小鼠相比仅受到CLP,这些病理生理的后果在治疗急性肺损伤明显废除parecoxib确认认为sepsis-evoked急性肺损伤是专门归因于H之间的相互作用2年代和cox - 2。好奇的强抑制性影响parecoxib H2S-induced脓毒性小鼠肺部炎症和损伤,我们的研究结果还表明,选择性cox - 2的封锁可以成为一个重要的治疗目标治疗sepsis-evoked急性肺损伤(83年]。因此,这份报告表明,H2年代增加的upregulation cox - 2和PGEM协调神经源性炎症反应通过激活TRPV1通道,因此导致肺部炎症和损伤的小鼠模型sepsis-induced阿里。此外,抑制cox - 2 /铂族元素2通路的感染性肺明显改善炎症,损伤和sepsis-associated死亡率;从而提供一个潜在的治疗方法预防败血症(阿里83年]。
5。烧伤
烧伤是其中一个最普遍和毁灭性的形式的创伤和排名全球发病率和死亡率的主要原因与燃烧死亡率最高的国家之一84年- - - - - -86年]。H2年代在最近的研究里它又显示出作为一个关键中介严重烧伤创伤性炎症小鼠的87年]。这项研究的结果表明,小鼠烧伤病人进行全身25%面积充分燃烧增强显著增加等离子体厚度H2年代的水平,肝脏和肺CSE mRNA表达,和肝脏H2综合活动。此外,提高H2S / CSE通路与burn-associated系统性炎症加剧,正如组织学上以增加和MPO活性和生化反应恶化肺和肝脏组织学变化。重要的是,全身炎症的发展和多器官损伤时减轻内生H2年代合成被PAG的预防性或治疗性治疗,随着等离子体H的衰减2年代水平,肝脏和肺CSE mRNA表达,和肝脏CSE综合活动。政府的硫氢化钠同时燃烧伤害导致进一步上升MPO活性和更严重的肺和肝组织损伤。总的来说,这些发现表明第一次H的角色2年代在烧伤后导致夸张的炎性损伤损伤(87年]。的机制2导致炎症还有待调查,尽管如此,根据P物质在炎症中的作用在烧伤88年- - - - - -90年),在H P物质的潜在贡献2S-induced炎症在烧伤的可能性仍然很高。
6。关节炎症
关节炎症,临床上表现为关节炎,是全世界的一个主要卫生问题91年- - - - - -94年]。内生H的可能作用2在关节炎症的发展最近调查。在这些研究中,水肿在啮齿动物hindpaws角叉菜胶引起的。H的增加2在发炎hindpaws被合成,表明H的本地化生产过剩2年代期间炎症(95年]。预处理和PAG导致剂量依赖性抑制hindpaw水肿以及hindpaw MPO活性。这些发现表明,H2年代是一个内生发展的中介hindpaw局部炎症。然而,这和其他研究已经完成在实验动物模型的疾病或细胞系及其临床意义尚不清楚。最近的报告在文献中,虽然相互矛盾的结果,指出H的角色2在类风湿性关节炎(96年,97年]。其中一个研究[96年)证实了H的促炎作用2在类风湿性关节炎,而其他97年)建议抗炎效果。
7所示。慢性阻塞性肺疾病(COPD)
除了它的角色在急性炎症,H2年代似乎是慢性炎症性疾病的重要中介。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的临床状况的特点是进步只是部分可逆的气流阻塞,呼吸道的炎症反应,或comorbities和系统性影响。主要原因是吸烟,但其他因素已确定(98年]。血清H2年代水平显著增加稳定的慢性阻塞性肺病患者与年龄匹配的对照组和慢性阻塞性肺病急性加重的(AECOPD) [99年]。血清H2年代水平负相关与稳定的慢性阻塞性肺病患者的气道阻塞的严重程度而他们与肺功能呈正相关所有COPD患者和健康对照组。AECOPD患者肺动脉压增加(PASP)低水平的H2年代比正常PASP的,表明H之间呈负相关2年代和PASP AECOPD患者。有趣的是,他们还发现,血清H2年代水平低在吸烟者比不吸烟者不管他们的健康状况(慢性阻塞性肺病或健康对照组)。此外,AECOPD患者的血清H2年代水平下降,更大的中性粒细胞比例但患者痰液中淋巴细胞比例低于稳定的慢性阻塞性肺病,表明H的潜在作用2年代在调节炎症反应在不同类型或阶段的慢性阻塞性肺病。本研究[99年)表明,内生H2年代可能参与的发展在COPD气道阻塞,内生H的水平2年代可能与慢性阻塞性肺病的进展和严重程度。
8。HS-Releasing非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)和缓慢的HS-Releasing药物:抗炎作用H年代?
S-diclofenac 15 (ACS)是H2S-releasing双氯芬酸,包括H2S-releasing dithiol-thione一部分连接于一个双氯芬酸的酯键。我们已经调查了One hundred.)与非甾体抗炎药双氯芬酸治疗的效果及其H2在caerulein-induced S-releasing导数ACS15急性胰腺炎和相关的肺损伤。虽然这两种药物在本地没有任何显著的影响在急性胰腺炎,胰腺损伤ACS15 pancreatitis-associated急性肺损伤的保护。这种药物的保护作用明显,管理预防性或治疗性治疗。ACS15显著减弱肺MPO活性的上升严重的急性胰腺炎。此外,组织学证据表明pancreatitis-associated急性肺损伤的保护(One hundred.]。ACS 15也更有效地抑制hindpaw肿胀和中性粒细胞浸润注射角叉菜胶后与母公司非甾体抗炎药(101年]。此外,在鼠模型LPS-induced内毒素,ACS 15展出增强抗炎效应相对于父药物(102年]。虽然这些结果表明控释的潜在使用H2年代捐赠者化合物对炎症(和一些文学可能错误地认为这个),ACS的保护行动15 LPS-induced内毒素与内生的抑制H2年代合成(102年]。因此,保护措施的H2释放化合物可能是由于一个抑制内源性H2年代形成,可能通过一个负面的反馈机制引起的当地水平非常低的H2这些结果,因此,进一步加强内生的促炎作用H2美国另一个小时2S-releasing药物S-propargyl-cysteine (SPRC)的结构模拟S-allyl半胱氨酸(SAC)共同cysteine-containing结构(103年]。SPRC已被证明有良好的安全性和心血管行动,据报道显示保护作用对成年老鼠的心脏和新生儿的心肌梗死心肌细胞H2年代通路(98年- - - - - -102年]。另一个缓慢H2释放化合物GYY4137 (morpholin-4-ium-4-methoxyphenyl(吗啉代)phosphinodithioate),据报道,抗高血压和抗炎作用[104年- - - - - -106年]。在最近的一项研究中,SPRC前10毫克/公斤注射3 h诱导急性胰腺炎改善胰腺的疾病通过减少炎性细胞浸润,肺和调制pro -抗炎细胞因子在等离子体。结果显示,胰腺损伤,就是明证血浆淀粉酶、胰MPO和组织学,肺和肺损伤,就是明证MPO和组织学显著改善小鼠治疗之前SPRC 3 h胰腺炎的感应。长期MPO活性报道表明持续增加中性粒细胞激活,细胞因子的解放和其他生物活性物质如活性氧。我们观察到显著减少促炎细胞因子(il - 1β胰腺和il - 6)和治疗组小鼠的肺SPRC 3 h感应前美联社老鼠相比使用车辆。此外,胰腺和肺抗炎细胞因子白细胞介素- 10”(il - 10)水平显著增加小鼠使用SPRC车辆相比治疗组。因此SPRC为急性胰腺炎的治疗提供了一个宝贵的领导(107年]。它可以是假定的有利影响SPRC美联社可以凭借其缓慢释放的内源性H2年代和可能对CSE负面反馈机制。
在一些研究中,内生生产和外生的H2年代也被报道在许多疾病包括哮喘模型抗炎(108年),滑膜炎(109年],LPS诱导炎症[110年],鼻炎[111年),缺血再灌注(112年,神经病理学113年),和胃疾病114年,115年]。硫化氢的抗炎作用的机制还有待阐明,可能更间接促炎效应,并可能发生主要与低浓度和/或缓慢释放化合物。其他可能的机制包括体温过低和组织保护(23]。
9。前进的道路
近年来,大量的基础科学研究导致合理清晰的理解H的角色2年代作为炎性介质。然而,几个知识差距依然存在。首先,大量的数据在H2在炎症生成使用抑制剂的H2合成,如PAG。虽然毫无疑问非常有用的药理工具在一个新的但迅速扩张的研究领域,不太可能的化合物如PAG是完全特定的因为他们目标CSE的磷酸吡哆醛结合位点和哥伦比亚广播公司和其他PLP-dependent和独立的酶(116年- - - - - -121年]。因此,需要开发抑制剂的H2年代合成,更有选择性,比现有的更好的安全性。方法使用CSE基因敲除小鼠(122年)将使进一步定义H的角色2年代的炎症。此外,临床研究的意义2年代在临床炎症条件匮乏。尽管它是在起步阶段,早期结果在这个方向,而承诺,允许我们考虑的临床潜力开发药物干扰H2年代生产。事实上,正在努力以确定目标的治疗潜力H2在治疗炎症性疾病。然而,我们对H的分子机制的理解2年代有助于炎症仍是断断续续的。活跃在这个方向的研究将导致进一步洞察新的治疗炎症的发展条件,最重要的是,促进转型我们的知识从实验室到诊所。
缩写
| : | 硫化氢; |
| 哥伦比亚广播公司: | 胱硫醚-β合酶; |
| CSE: | 胱硫醚-γ裂合酶; |
| 猫: | 半胱氨酸转氨酶; |
| MPST: | 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase; |
| 没有: | 一氧化氮; |
| PKC: | 蛋白激酶C; |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸; |
| 硫氢化钠: | 钠氢硫化物; |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶; |
| 先生们: | 全身炎症反应综合征; |
| PAG: | DL-propargylglycine; |
| MPO: | 髓过氧化物酶; |
| : | 氨; |
| AOA: | Aminooxyacetate; |
| MCP: | 单核细胞chemoatractant蛋白质; |
| MIP: | 巨噬细胞炎性蛋白; |
| ICAM: | 细胞间粘附分子; |
| 尼克-弗瑞: | 核转录因子; |
| SFK: | Src-family激酶; |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子; |
| IL: | 白介素; |
| PPT: | Preprotachykinin; |
| NK-1R: | Neurokinin-1受体; |
| CGRP怎样: | 降钙素基因相关肽; |
| TRPV-1: | 瞬时受体电位vanilloid-1; |
| 兵: | 细胞外信号相关激酶; |
| TLR4: | toll样受体4; |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2; |
| PGEM: | 前列腺素E代谢物; |
| 慢性阻塞性肺病: | 慢性阻塞性肺疾病; |
| AECOPD: | 慢性阻塞性肺病急性加重的; |
| PASP: | 肺动脉压力; |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体抗炎药; |
| 囊: | S-allyl半胱氨酸 |
| SPRC: | S-propargyl-cysteine; |
| 中电控股: | 盲肠的结扎和穿刺。 |
确认
作者支持的实验室研究经费从彩票的健康,关节炎新西兰,奥塔哥大学(建立格兰特和奥塔哥大学的研究拨款)。