裁定的所谓的抗菌通路中的作用的维生素D

文摘

动态微生物和宿主之间的相互作用已经进化以这样一种方式,尽管微生物病原体是许多人类感染的原因,也存在共生关系。另一个重要的异常是暴露于病原生物体并不一定导致临床疾病的发展。后者的结论推断,对传染病的敏感性由host-related因素可以修改的。可以说是两个最重要的因素是暴露个人的遗传变异和免疫状态。由于人类基因组和人类基因组单体型图项目,基因分型技术的发展带来的可能性识别特定基因改变和常见疾病的关系更接近现实。此外,越来越多的证据表明维生素D抗菌通路中的一个重要的贡献作用。

1。介绍

流行病学、生物,甚至基因型数据令人信服地证明微生物的重要作用在许多人类感染的起源;即便如此,单独接触并不一定导致临床疾病的发展。固有在这个技术上准确的矛盾在于,前者支持微生物病原体和传染病之间建立链接,后者推断,可以修改疾病易感性extramicrobial因素(1- - - - - -3]。可以说,“其他”最重要的因素是适应性和先天免疫的个人接触。此外,积累数据显示,免疫反应的变化在一定程度上依赖于遗传因素(4]。例如,除了一个基因一感染模式如Duffy-null基因型,(最常见的基因型在这些非洲黑人遗产),和抗疟疾5),也有证据支持一个基因之间的关联与多种类型的感染与一个或多个基因类型的感染(6]。因此,对感染的易感性可以表现为一个构造,不仅涉及到宿主的基因表达模式的微生物,这两个继续适应外部刺激的反应。这个概念的合理延伸与维生素D参与免疫调节和维生素似乎在许多传染病。

尽管这些预备的评论,似乎是反直觉的表明,实验室和临床研究的结果实际上增加了不确定性的医学已经是一个争论。然而,这个结论显然对维生素d。现在,甚至近一个多世纪以前当第一个临床实验的研究进行了阐明佝偻病的病因7),研究表明维生素D的有利影响内分泌系统可能超越肌肉骨骼系统。的确,对健康产生深远的整体效果与许多nonclassic维生素(图的行为1)[8,9]。本文在增加,但决不是完整的,理解vitamin-D-dependent抗菌通路并试图裁决公布证据关于维生素的所谓的角色在改变宿主对感染的易感性。

2。维生素D状况和健康

尽管内分泌协会强烈建议使用血清25 (OH) D水平分类维生素D状况在人类10)仍有一些不一致的分界点区别足够水平的维生素不足。甚至建议充分范围25 - 80 ng / mL,从先前的数据提取,不占阳光照射,种族,年龄,和地理纬度,未必适用于据说noncalcemic影响维生素的生物作用。然而,有证据表明,当集体分析,这表明维生素D与死于任何原因的风险。这样一个荟萃分析涉及超过57000个主题,大多数的绝经后妇女,研究维生素D补充剂的潜在好处(11]。其中vitamin-supplemented干预组,血清25 (OH) D水平五倍高于对照组。在一个调整意味着后续发生近6年4777人死亡。尽管每日剂量的维生素D补充,其中包括2000到300国际单位(IU)和(IU),干预组有一个相对减少7%死于任何原因的风险与对照组相比。尽管低维生素D水平和死亡率之间的关系并不显著,相对较小的风险减少可能不过是临床相关的死亡由于心血管和糖尿病引起的并发症(疾病可能影响低维生素D)声称每年大约有435000名美国妇女的生活(12]。

因为血清水平表现为与生理和病理肌肉骨骼的结果(13),人们很容易推测抗菌通路中的维生素的影响也仅仅取决于维持足够的25 (OH) D水平。虽然这个信念有几分道理,也极大地简化了一个无比复杂的药理过程。为了提高读者的欣赏这个复杂的现象,概述的基本生物学和分子药理学的维生素D。

3所示。维生素D的基本生物学

植物的麦角固醇和dermal-derived 7-dehydrocholesterol维生素d2的前体(D₂)和维生素d3 (D₃),分别两个主要形式的维生素D。然而,大多数人体维生素的需求是通过紫外线B sunlight-cleavage 7-dehydrocholesterol导致D₃,主要的,尽管生物惰性,同种型的维生素。转换的荷尔蒙新陈代谢活跃,1α25 (OH)₂D₃,需要两个羟基化步骤,首先在肝脏和肾脏。尽管有关特定酶参与的一些不确定性仍然存在bioactivation过程,细胞色素(CY) P2R1已被证明具有非常有效的肝25-hydroxylase活动(14]虽然CYP27B1似乎主要肾1α羟化酶(15,16]。

站点特定的羟基化反应有一个重大的方式。而肝25 (OH) D部分的生产,和反向,血清维生素D水平,影响肾激活的生物活性激素是一个严格监管的过程。这种差异也可能解释药物代谢物相关的不一致产生的维生素D中毒。而不是生物活性的激素,据报道,25-hydroxy代谢物似乎调解有毒的表现(17]。这一发现有点奇怪,因为25 (OH) D展览两个特性,建议,否则,(1)一个很高的亲和力vitamin-D-binding蛋白(VDBP)和(2)一个低亲和力的维生素D受体(VDR)。使用(淘汰赛)老鼠,它没有能力生产生物活性激素,Deluca和他的同事观察到相似度的维生素D中毒在零和野生型小鼠给予大剂量的D₃。发生严重有毒血钙过多与血清25 (OH) D水平介于800到1000 ng / mL。更有趣的是发现在25 (OH) D生物活性在正常血清浓度,基因分析显示,在代谢物水平的400 ng / mL,成为转录活跃。这一发现是一致的在体外数据显示,在高浓度时,25 (OH) D的生物活性₃模仿1α25 (OH)₂D₃(18]。

4所示。分子药理学的维生素D

D转换₃125 (OH)₂D₃是一个相对简单的过程与翻译的激素的影响涉及一系列复杂的步骤和其他因素。自高百分比的循环类固醇激素注定可溶性蛋白质,它非常赞赏,细胞外的因素可以影响维生素的药动学和药效学性质。可溶性因子之一是VDBP,展品层次结合的亲和力25 (OH) D₃,主要的循环形式的维生素;D的亲和力₃和125 (OH)₂D₃至少十倍低(19]。研究使用老鼠发现,结合蛋白的缺乏导致低25 (OH) D₃和1α25 (OH)₂D₃由于间隙的增加的代谢物水平与野生型小鼠相比(20.]。经过八周的消费缺乏维生素d的饮食,骨质疏松症的小鼠继发性甲状旁腺功能亢进和体现证据;这些迹象被观察到老鼠。因为VDBP据称促进交付激活维生素靶组织(21],绑定复合物也可以作为循环储层,这可能有助于vitamin-D-related效应的动态调节。

等离子体膜vitamin-D-target组织,第二组蛋白促进条目VDBP-bound分子(22]。然而,结合蛋白并不是绝对必要的甾醇的内化。此外,25 (OH) D的内部交易₃似乎没有一个随机过程的热休克蛋白70家庭成员作为细胞内的陪伴,确定代谢物注定是酶促降解或生物化学与VDR[交互23]。一个重要概念与后者相关交互与指定相关联的是一个明显的用词不当“生物活性代谢物”,因为125 (OH)₂D₃没有缺席的VDR的生物活性(24]。在本质上,VDR是必要的组件,允许分子转录成荷尔蒙激素刺激的效果。这一原则的意义不应低估核受体属于总科的目标基因在转录水平的因素(24]。虽然高度保守的锌指地区必不可少的高亲和性结合维生素D反应元件(VDR)在目标基因和配体结合区域连接的桥梁和dna结合域是常见的家庭的所有成员,VDR包含两个独特的差异(25]。首先,缺乏ligand-independent激活因子(AF) 1主题的n端转录激活域;其次,存在一个extraloop(没有找到任何其他核受体)在第二个和第三个螺旋之间糖基配体结合域(26]。这些差异的功能相关性尚不清楚。尽管我们对受体多路复用的理解是不完整的,多维的结构使它甚至可以更好的欣赏和可视化的精密的受体相互作用27]。

激素的原始事件绑定激活一个事件序列包括感应受体的构象变化,激活内在AF-2,从热休克蛋白分离,磷酸化,二聚作用,最终转录28]。值得注意的是,高度保守的氨基酸序列AF-2尤其重要的单点突变在这个简短的核心主题已被证明干扰受体转录活动(29日]。此外,与形成的为性类固醇激素受体、配体船舶优先形式形成,特别是三种视黄素X受体(RXR) [30.]。

hormone-VDR复杂的分子基础与核转录元素异常比上述复杂事件作为额外的招聘comodulators已被证明是必要的为了“微调”荷尔蒙活动。重要的是要强调,活化或抑制转录取决于平衡的招募coregulatory组件。这两种类型的转录活动最好使用1来说明25 (OH)₂D骨上的动作虽然类似的机制可能适用于所谓的非经典的维生素的影响。例如,基因调节钙稳态(即,CaT1、钙转运蛋白1;calbindin-D_{9 k})已确定,这发生的方式似乎依赖于精确的交互涉及众多共激活剂复合物。目标基因的激活需要的存在两个染色质重塑复合物称为瑞士/ SNF-A(开关缺陷/蔗糖不发酵)和瑞士/ SNF-B p160家族以及辅活化因子包括SRC-1 SRC-2和SRC-3(类固醇受体coactivator-1、2、3),和滴(维生素D₃receptor-interacting蛋白质)[31日,32]。所有的src包含两个激活域,AD1、AD2作为p300和结合位点CARM1 (coactivator-associated精氨酸甲基转移酶1)(33]。SRC /滴复合物之间的交互和AF-2域的VDR促进招聘两个后生蛋白质受体。SRC复合物,组蛋白乙酰基转移酶和甲基转移酶破坏DNA的稳定性,使输出目标基因的转录。

负面的反馈也是内分泌系统的一个独特之处。分子证据表明self-attenuation受体介导的信号传导机制的一部分取决于辅阻遏物的存在。两个最著名的VDR-mediated阻遏蛋白的转录活动NCor(核辅阻遏物)和SMRT(沉默中介类维生素a和甲状腺受体)34]。值得注意的是,VDR-NCoR和VDR-Alien复合物之间的相互作用并没有涉及受体的AF-2领域,发现不同VDR-SRC辅活化因子前面提到的。不同接口的含义与转录镇压的可能性可能不结果只是从竞争占领特定结合位点DNA反应元素而是功能不同的通路的存在抑制转录活动(35]。

另一种机制,通过这种机制VDR-mediated转录活动可以抑制有点异常。一个内源性蛋白质被称为VDRE-binding (BP)已被证明对DNA转录的规定有矛盾的影响。在没有(1)α25 (OH)₂D-bound VDR VDRE-BP与同一个目标相互作用基因启动子元素和诱发反应核转录(36]。然而,过度的结合蛋白可以抑制受体dimer-transactivating复杂的形成,从而抑制转录活动(37]。从本质上讲,一种内在的细胞程序由激素遵循一个蓝图重复染色质的重塑,调节基因转录的过程,并确定具体的内分泌对靶组织的影响。的复杂性这一结论可以进一步升值认为维生素D是肯定会只有一个功能部件,虽然很小,但一个动态、交互式、和适应过程中的抗菌通路。

5。维生素D和传染病

很少有复合贴上一种营养物质吩咐注意力不亚于维生素d除了它的角色在促进骨骼健康,衡量最佳支持这个结论是出版物的数量与extraskeletal维生素的影响有关。兴趣的一个领域是vitamin-D-dependent抗菌药物效果和生物相关的通路。

之前报道相关的VDR在人类白细胞发表(38),一个链接之间的松散成立125 (OH)₂D和破骨细胞,出现在网站的活跃的骨吸收(39]。由于单核/巨噬细胞系的细胞前体的破骨细胞(40),这是假设,随后表明,像糖皮质激素41),125 (OH)₂D可能引起终端分化的骨髓白血病细胞(42,43]。虽然底层机制的区别对老鼠和人白血病细胞系的影响还不清楚,它被假定两种激素与白血病细胞中的特定胞质受体(44]。

不久之后,大量的出版物显示1的突出的抑制作用α25 (OH)₂D CD4 +辅助细胞的特定子集。激素不仅有能力抑制IL-2-mediated t细胞增殖和功能(45),激素也可能抑制干扰素基因转录(46]。值得注意的是,免疫反应的抑制对细胞的影响组件是有点不同的辅助抑制淋巴细胞比专制更大影响T-suppressor细胞活性(47]。随后实验室研究证明细胞非特异性免疫系统的组件也可以影响维生素D (48]。在两个早期的报告,调查人员表明,先天免疫介导的,在某种程度上,由一个明显激活toll样受体之间的联系(通常)和抗菌肽的表达,虽然生物机制仍然难以捉摸(49,50]。

5.1。分枝杆菌sp。

进一步调查的单核细胞刺激合成lipo-peptide来源于截断结核分枝杆菌(TLR2/1L)确定了论述基因的两个候选基因可能参与了抗菌这些细胞的反应。这一发现与优雅的追求在体外研究表明,维生素D通路之间的关键中介通常和天生的宿主防御肽(51]。在他们的研究中,刘和他的同事证明了单核细胞激活通常CYP27B1和VDR的调节细胞内表达。然而,预期扩增基因下游的VDR,包括抗菌肽抗菌肽(营)基因,并没有观察到。值得注意的是,没有营信使rna并不是由于表达失调的VDR而是细胞内大量的生物活性维生素d不足,尽管后者的结论似乎不符合表达的增加1α羟化酶(CYP27B1),支持其有效性增加125 (OH)₂D₃,导致剂量依赖性增加活性抗菌肽的表达以及对直接的抗菌效果结核分枝杆菌。

最近,额外影响连接VDR-signaling与先天免疫已经观察到包括溶酶体功能和感应-defensin 4 (DEFB4) [52,53]。集体,这些影响更大的意义,再加上发现抗菌反应是依赖的存在足够的维生素D水平。这是恰当地展示了在实验室研究包括单核细胞培养介质中含胎牛血清(FCS)或人类血清(51]。值得注意的是,除了TLR2/1L导致抗菌肽的调节只有在单核细胞包含人类血清中维护媒体。因为抗菌肽是一个目标基因的功能性维生素D通路,一个合理的解释就是五倍的25 (OH) D₃在正常的人类血清与FCS相比。验证这一信念实现表达抗菌肽的示威发生只有当25 (OH) D₃同时添加了TLR2/1L FCS。这些研究结果还指出,TLR和维生素D通路不仅仅相交而收敛于增强宿主对微生物病原体的防御机制。

维生素D充足的重要性在实验室模型抗菌反应结核分枝杆菌也有临床相关。最近的一篇论文的作者试图确定在多大程度上对活动性结核病的易感性与维生素D缺乏有关艾滋病毒阳性或阴性南非黑人(54]。超过相关的重要发现,63%的参与者缺乏维生素D(定义为< 20 ng / mL)是维生素缺乏明显的关系,增加对活动性结核病(TB)在这两个军团的主题;艾滋病毒感染(优势比,95% CI, 2.7 - -11.6;)和免疫(,95% CI, 2.8 - -9.7;)。感兴趣的同时,新结核病例报告不同的反向后的三个月内最高及最低的平均血清25 (OH) D₃浓度。

额外的在活的有机体内证据表明维生素D和先天免疫反应之间的联系已经从受试者获得感染麻风杆菌,另一个细胞内病原体(55]。麻风病启用目前临床调查的两种形式的生物机制可以解释他们的疾病严重程度的差异。样品的分子分析病变从学科进步麻风结节的或自限性麻风病结核样的形式显示表达式的microribonucleic酸(microrna),其中一个是miRNA21 (mir21)。主要表达在单核细胞的感染疾病的更严重的形式,mir21能够表达下调TLR2/1-induced表达CYP27B1。表达mir21增加单核细胞培养从麻风结节的病变也与沉默的基因负责编码营地和DEFB4。mir21之间强有力的联系和两个vitamin-D-dependent抗菌肽被确认使用米尔 来华的单核细胞修复的营地和DEFB4表达式,对细菌和TLR2/1活动。这些免疫结果可能部分解释更激进的麻风结节的亚型。

尽管这些调查人员最近表明,维生素D₃补充免疫可能有利于人类[55),增加维生素治疗麻风病实际上已经提倡了约100年(56]。尽管如此,这一建议的理由可以加强vitamin-D-dependent免疫机制阐明相关的新信息。

5.2。丙型肝炎病毒

维生素D缺乏症患病率很高对严重肝损伤患者不一定要肝脏同样令人惊讶的是最初的羟基化反应。这个结论是由众多的调查人员报道这样一个协会无论肝脏疾病的根本原因57,58]。尽管类似的协会中丙型肝炎病毒(HCV)感染者并不出乎意料,调查人员发现一个有趣的细微差别在慢性丙肝病毒感染患者59]。而肝脏功能受损可能缺乏维生素D的主要原因,兰格和他的同事建议肝外因素也可能参与进来。尽管间接证据仍然是显著的。例如,维生素D缺乏的发生率高是慢性丙型肝炎患者中观察到,即使是那些没有肝纤维化改变,相对于控制;第二,公布的数据表明,维生素d3的羟基化可以抑制或受病毒诱导的炎性细胞因子;第三,发现循环25 (OH) D水平提高后根除病毒(60]。

此外,维生素D和丙肝病毒之间的联系加强了相关证据显示明显高于持续病毒学应答(SVR,定义为探测不到血清HCV RNA 24周posttherapy)利率抗病毒治疗在患者没有严重缺乏维生素D (59,61年]。改进的SVR可能部分由于直接抗病毒作用的维生素D支持最近出版(62年]。使用肝癌细胞系,发现有关维生素D在hcv感染细胞的影响值得评论。首先,丙肝病毒的不同浓度的维生素D-treated细胞导致剂量依赖性抑制丙肝病毒生产。这种抑制作用的维生素D通路支持增加表达的下游目标包括CYP27B1基因125 (OH)₂D, VDR mRNA, 24-hydroxylase。最后发现,upregulationCYP24A1,基因编码24-hydroxylase,代表一个潜在的混杂因素的研究。尽管生物活性代谢物的生产严格控制病upregulation负责自己的分解代谢的基因的差别,对这些基因CYP27B1唯一的重大发现vitamin-D-treated细胞感染丙肝病毒,降低催化酶的表达。因此,抑制作用的一部分对丙肝病毒生产维生素D可以解释为更高的激素浓度(或更多时间长的活动)在感染病毒的细胞。本研究的另一个值得注意的发现是维生素D的影响在先天干扰素(正)信号通路。与D的影响很小₃和1α25 (OH)₂D₃在未感染细胞,显著增加正- - - - - -基因表达在感染病毒的细胞。正的功能,与感应INF-signaling基因的MxA。这些数据提供合理的令人信服的证据表明,维生素D可能直接抗病毒效应可能是由诱导内源性正无穷。

部分抵消了上述数据不一致与25 (OH) D水平和病毒学反应率。尽管两个独立团体报道维生素D水平和病毒之间的直接相关性反应只有在患者感染丙肝病毒基因型2 - 3 (59,63年),第三个研究报告相关HCV基因型1例(64年]。

5.3。人类免疫缺陷病毒(HIV) 1

并列前面的研究数据也表明,适应性免疫系统的组件可以抑制维生素D (52,65年- - - - - -67年]。因此,疾病引起的hiv - 1也可能受到影响。明显不一致的影响免疫系统的两臂可以和好,严格检查实验室和流行病学数据。众所周知,休息,如果辅助T细胞可以进行进一步分化,,或细胞。每个辅助细胞子集的特征模式产生的淋巴因子(68年]。例如,当CD4 +细胞cocultured 1α25 (OH)₂D,届₁子集被证明是最敏感的激素的抑制作用,从而抑制生产[- 269年]。有趣的是,通过阻断抗原呈递细胞il - 12的分泌,这种激素也能进一步对抗Th₁细胞的激活(70年]。然而,这些影响可以是有益的。例如,维生素D可能治疗应用程序时抑制自适应Th等元素₁和il - 12,核心作用在实体器官排斥反应等疾病的发病机理和多发性硬化症,是可取的。此外,维生素也有至关重要的作用杀死细胞内病原体的抗菌过程称为自噬或程序性细胞death-2 [67年]。尽管不受限制结核分枝杆菌,破坏hiv - 1的也可能是引起这一过程(71年]。

即使没有令人信服的数据支持因果维生素D和艾滋病的发病机制之间的关系,相关的证据之间的关联维生素缺乏和临床进展/感染艾滋病毒患者全因死亡率确实存在。最最近发表的研究包括2000名随机选择的一个大型国际群感染艾滋病毒的人满足特定研究标准(72年]。总数的主题,25 (OH) D水平可以从1985人;这些主题被区分为三组维生素D可接受阈值的基础上进行描述性统计分析,个人组标记为“最低”,“中产”,和“更高”,对应于25 (OH) D水平12 ng / mL, 12.1 -20 ng / mL,分别和> 20 ng / mL。每组有相似的百分比的人基于数量的人口特征。kaplan meier曲线艾滋病毒感染发展到艾滋病和艾滋病相关死亡中那些明显低于中产和高tertiles受试者相比维生素D tertile最低。然而,non-AIDS-related死亡显著降低只在高tertile组。另一个相对较大的研究,以确定基线之间的任何关联存在维生素D状态和三个疾病端点在感染艾滋病毒的孕妇73年]。维生素D水平以885所招募的1078名妇女。与之前的研究相比,维生素D状态被归类为“不足”和“足够”,截止25 (OH) D < 32 ng / mL和阈值分别为32 ng / mL。在平均随访时间的近六年,数据表明,孕妇列为有足够的维生素D水平有更高的疾病发展到第三阶段或更高以及严重贫血的发展;两个端点。而维生素D状态和全因死亡率之间的关系没有观察到,一个显著降低死亡的风险是与排位最高的25 (OH) D的近似> 55 ng / mL相比,女性在另一个极端水平< 20 ng / mL。

固有的在上面的研究需要解决的一些问题。首先,低维生素D水平和贫穷的临床结果之间的关系应被视为相关而不是因果关系。这一结论部分支持的方法参数的两项研究25 (OH) D水平测量已经感染艾滋病毒的病人。因此,它是未知的疾病在多大程度上可能会影响维生素D水平。反向因果关系的偏见也可能发生如果晚期或进步的疾病减少阳光照射或不利影响饮食摄入量,这两种维生素D状况产生负面影响。尽管如此,不管维生素D分类,大部分的受试者在研究疾病早期阶段和类似的CD4 t细胞计数,当基线维生素D水平测定。尽管这两个因素削弱反向因果关系的概念,仍然没有建立因果关系的证据。其次,由于大部分的受试者参与一项研究是相对年轻和其他限制mid-gestational孕妇,都研究种群可能并没有真正代表整个群的感染艾滋病毒的病人。除了这些细微差别,感兴趣的是,伴随的抗逆转录病毒疗法(ART)似乎没有影响结果大多数病人在一项研究[72年]规定的艺术,而其他不73年]。除了药物引起的维生素D代谢的改变,艺术下属的有效性缺乏维生素D的疾病原因。第三,令人信服的数据已经出版,直接关联骨骼健康循环25 (OH) D水平(74年]。在他们的研究中,由histomorphometric Priemel和他的同事们分析了骨的完整性检查675个人类骨髓活检标本。在这群德国成年人,类骨质体积增加,表面和厚度,病理矿化的标记缺陷不在当25 (OH) D水平超过30 ng / mL。这一发现的临床意义相似的艾滋病毒研究使用的分界点32 ng / mL区分足够维生素D水平不足。然而,这不是EuroSIDA证实的研究显示,较慢的发展为艾滋病或死亡与25 (OH) D水平> 12 ng / mL。即使这两个试验系统用来量化25 (OH) D水平测量只有D₃代谢物,不可能无限的25 (OH) D₂导致了显著的差异相关的维生素D状况的观察临床结果。什么研究结果表明维生素D状况,与最优骨骼健康可能不是相同的增强免疫功能。

过去15年内公布的数据似乎提供挑衅,虽然间接证据支持维生素D状况可能会影响主人的指控对感染性疾病的易感性。这个结论的真实性受到了VDR的至关重要的作用,一个受体,接口与疾病大大不同于骨骼的发育和骨矿化。并因其功能的重要性,巨大努力已经确定论述基因多态性(VDRGP),可以预测或预后价值。

6。VDRGP和感染

即使发表结核病流行病学数据显示,对涉及到一个复杂的基因变异和环境之间的相互作用和文化因素75年,76年),营养成分,特别是关于维生素D,也有报告称,与疾病的风险有关。在一项小型研究涉及126人未经处理的结核病患者和116名健康的接触致敏,但没有任何疾病的临床或影像学证据,维生素D缺乏在67%和26%的活动性结核病患者和健康联系,分别(77年]。尽管这些数据,缺乏维生素D和结核病的发病机理之间的联系有点不符合观测,并非所有TB-infected人缺乏维生素D。这一发现表明,维生素D-signaling途径的缺陷在其他组件可能增加的风险,和/或发展的疾病。一个假定的机制可能涉及论述基因(图2)。为了解决这个问题是否有相互作用VDRGP和血清维生素D浓度影响了对疾病的敏感性也被调查。两个的最佳论述多态性表示,既不Taq1也不Fok1限制性内切酶单独与血清维生素D水平有关;然而,发现6.6%和12%,(;95%置信区间,0.31 - -0.88;),结核病例和对照组,分别把VDR -tt基因型表示的纯合性等位基因与临床抗疾病(78年]。这些发现证实了部分最近的出版物涉及本土南美人(79年]。两个巴拉圭人群检查,个人窝藏VDR-TT基因型明显无法挂载的dth反应抗原的挑战。

除了Fok1的5′监管区域论述基因单核苷酸多态性(snp) Cdx2可能扩展到艾滋病毒和结核分枝杆菌感染。最良好的SNP的转录因子Cdx2- - - - - -一个和Cdx2- - - - - -G取决于腺嘌呤和鸟嘌呤是位置−3791个碱基对相对于转录的开始论述基因。在一项研究中确定Cdx2基因型之间的关系和对艾滋病和结核病感染,Alagarasu等人报道的频率Cdx2- - - - - -G /基因型在hiv阳性个体健康对照组相比显著增加(,95%可信区间1.14 - -3.15;)[80年]。有趣的是,延长基因型频率分析表明,松散的关联遗传算法单体型和预防艾滋病毒感染可以加强两个副本的存在的特定的单体型。

也许更值得注意的是观察到三个限制片段长度多态性(RFLP),Bsm我,美国心理学协会我和Taq我发现在(UTR)的3′端非翻译区论述基因,似乎有更好的相关性与易感性或预防艾滋病毒感染。扩大了基因组DNA聚合酶链反应三个限制性位点的等位基因歧视的。个人rflp是由大写字母(例如,B, A、T)没有限制的网站;小写字母相同的限制性位点在场时使用。因此,蝙蝠单体型与易感性增加有关,而蝙蝠单体型授予保护。这些发现符合早些时候公布的数据显示,受试者窝藏蝙蝠单体型降低了生产白细胞介素- 10”(il - 10),与已知的抑制性影响淋巴因子对艾滋病毒(81年]。另一方面,增加1 l-10和其他抗病毒趋化因子的表达的艾滋病毒coreceptor差别加上对这些个人的蝙蝠单体型与有缺陷的VDR信号和防止艾滋病毒。也许同样重要的是之间的联系的频率增加蝙蝠单体型和肺结核感染艾滋病毒的患者的易感性增加80年]。

论述相关基因多态性继续为了解释维他命行动之间的明显差异和疾病的风险。一个频繁发生的涉及到DNA序列变异Bsm1)限制性内切酶。的患病率Bsm1多态性决定185年一群HIV-1-seropositive个人;然后结果与疾病易感性和进展(82年]。相比VDR-Bb和VDR-bb基因型,BB与限制性位点缺席该有相同的等位基因,蛋白质合成完整的VDR的能力产生负面影响。值得注意的是,VDR-BB基因型与更多的迅速发展对CD4计数< 200细胞/ uL和获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。尽管的影响Bsm1多态性对VDR蛋白质功能和信号在很大程度上是未知的,作者推测,人拥有的VDR-BB基因型反应较低维生素D的免疫抑制作用,可增强Th₁细胞的激活和生存,使更有效的病毒感染细胞的过程。

另一个有趣的发现涉及美国心理学协会1已经被报道对象感染t细胞淋巴细胞病毒1型(htlv 1)正在开发一种并发症的风险称为HTLV-1-associated脊髓病(火腿)。然而,观察,只有很小一部分的病人确实表明宿主因素可能起着重要的作用。在最近的一篇论文日本调查员的基因三个rflp前面提到的加上霍英东1患者RFLP和没有火腿(83年]。247人基因组分析显示没有区别霍英东1,Bsm我和Taq我基因型和等位基因频率在118例血清反应阳性的火腿和129控制。然而,一个显著差异在Apa1基因型(例如,AA,3.9%;Aa,43%;aa,53.1%)被发现。在进一步调查的一个额外的89例火腿(和95血清反应阳性的控制)一个重要的协会之间观察到的女性AA基因型和低风险的发展中汉姆()。虽然连杆disquilibrium之间霍英东1,美国心理学协会1不明显,两者之间cross-genotyping rflp似乎进一步阐明保护作用,局限于那些遗传型的AA和FfVDR多态性。这一发现明显,频率最低的基因型与最高的基因型表明火腿的发展会稍高一些如果不是杂合的霍英东1基因型。

麻风易感报道与不同的染色体位点有关6 10、20和21。需要注意的是,特定的位点可能不是一个风险因素对所有形式的麻风病,不得在个人不同的种族带来风险增加。例如,识别PARK2和PACRG 6 q25 q26,分别作为主要麻风病风险基因在两个人群,但不是第三,突显出异质性传染病风险等位基因在不同的民族。此外,一个特定的轨迹确定10 p13 paucibacillary麻风病确认为一个风险因素,但并不是整体麻风病易感性(84年]。然而,来自东南亚的一项后续研究涉及家庭和巴西确认两个snp甘露糖受体1基因(MRC1)位于10 p13地区相关与paucibacillary multibacillary麻风病和麻风病的整体而不是疾病(85年]。缺乏一个与paucibacillary疾病协会的研究表明,在10 p13致病基因位点尚未确定。

的Taq1 RFLP论述基因还与两种亚型的感染所致麻风杆菌(86年]。控制相比,纯合性的t等位基因被发现在结核样的麻风病患者显著增加,;)。相反,疾病的麻风结节的形成发生在受试者更频繁TT基因型(,;)控制。这些不同的发现包括可能的延伸,虽然不是独家,之间的联系Taq1基因型和维生素d的免疫调节作用更复杂的比这个结论是签名的隐含简单自适应免疫反应的细菌病原体结核样的麻风病患者细胞和体液在那些与麻风结节的疾病。无法准确知道是选择性TH基因型的影响₁和TH₂类型的反应。

似乎是绝对清楚的(至少对常见VDRGPs)是不调和的数量已经存在于唯一绝对同意生物作用的维生素D可能会复杂化证实维生素在其他代谢途径的作用。支持这个结论的研究表明不同种族间的骨矿物质密度(BMD)的差异。分析的结果VDRGP不仅在墨西哥裔白人女性表示VDR蛋白质的氨基酸序列的变化也与BMD相关(87年]。使用Fok1酶裂开一个外显子2 265个基点地区导致了三个Fok1基因型,FF,Ff,ff。的女性ff基因型有显著降低在腰椎BMD与女性相比FF基因型();两年的跟踪后,股骨颈的骨密度显著降低的ff基因型相比FF基因型(−−0.5% 4.7%,)。这项研究的结果被最早显示功能VDRGP显然是负责观察到的差异。相比之下,另一项研究涉及前和绝经后的日本女性调查是否基因分型Fok1、Apa1 Taq1等位基因也可以预测弹道导弹防御(88年]。为了最小化潜在的混杂因素,作者有针对性的样本容量足够大,有足够的统计能力和人口研究的样本代表性,利用仪器评估BMD和DNA是有效的和可靠的,和控制因素,如人体测量指标,种族,和生活方式。尽管这些预防措施,他们的发现与之前的研究对于不符Fok1多态性,并没有一个独立的对骨密度的影响。

更令人信服的证据表明,hypermethylated CpG(胞嘧啶,鸟嘌呤,二核苷酸)地区论述沉默基因表达,基因发起人地区可以扰乱正常的维生素D信号。这种表观遗传现象可能有助于解释肿瘤细胞的表观电阻。生物活性激素培养,VDR记录和强度的差异甲基化论文认定被观察到在乳腺癌和正常乳腺上皮细胞(89年]。一个重要相关的发现是,脱甲基作用引起的抑制DNA甲基转移酶的表达增加全身的VDR mRNA和许多VDRE基因,包括1α羟化酶,p21(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1),和C / EBP (CCAAT-enhancer-binding蛋白质)。后两个与他们的相对重要性函数作为肿瘤抑制基因。因此,表观遗传变化可能是另一种生物机制有助于抵抗虽然有充足的维生素D 25 (OH) D水平。

7所示。结论

人类感染的特点是临床疾病的发展并不一定遵循暴露于微生物病原体。这个特性意味着主体对感染性疾病的易感性取决于多个因素,包括微生物、环境、遗传和宿主免疫状态。由于生物活性激素的免疫调节作用,维生素D对抗菌通路可能会有重大的影响。而发表的研究提供强有力的相关证据将维生素D状况与感染、维生素D通路的功能基因畸变并不总是清楚或一致。现实情况是,DNA是一个相对简单的结构;然而拴在这个支架是一个非常动态的基因组,仍然具有可塑性变异的力量。这种信仰是特别重要的微生物和宿主的基因表达模式肯定会不断改变作为外部刺激的适应性反应。因此改变是肯定的,微生物和人类基因组将在不可预知的方式继续演变,迫使,甚至要求,定期复审先前存在的教条。

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