丙型肝炎病毒、冷沉球蛋白血症和肾:小说的证据

文摘

丙型肝炎病毒感染可导致慢性活动性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭;然而,它也涉及广泛的extra-hepatic并发症。丙肝病毒与一个大范围的组织病理学病变在本机和移植肾脏,它越来越被认为是一个煽动者的B细胞球蛋白血症引起lympho-proliferative障碍包括混合。混合cyoglobulinemia系统性血管炎主要是由免疫复合物;它的特点是变量器官参与包括皮肤损伤、慢性肝炎、肾炎、周围神经病变、关节痛。最常见的HCV-associated肾病是我membranoproliferative肾小球肾炎类型,通常在II型混合冷沉球蛋白血症。已有多种方法被尝试与丙肝的治疗肾小球肾炎,包括免疫抑制治疗(糖皮质激素和细胞毒性剂)、血浆置换和抗病毒药物。抗病毒治疗的数据HCV-associated肾小球肾炎不丰富,但提供了令人鼓舞的结果。免疫抑制治疗尤其推荐cryoglobulinemic肾病。最近的证据已经积累与丙肝cryoglobulinemic美罗华治疗肾小球肾炎存在,但与其使用相关几个问题仍不明朗。 Distinct approaches should be considered for the treatment of HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis according to the level of proteinuria and kidney failure.

1。介绍

冷沉球蛋白血症是一种病理状态,血液中含有免疫球蛋白,可逆沉淀的性质从人类血清冷却到4°C。发现在人类血清蛋白质的可逆沉淀在寒冷的是1933年(1]。1947年,勒纳和沃森发现这些蛋白质γ球蛋白和介绍了冷球蛋白(冷可沉淀的血清球蛋白)[2]。详细nosographic放置cryoglobulinemic疾病在家庭绝大的系统性血管炎是由迈尔策等人第一次描述基本混合冷沉球蛋白血症的临床综合征(EMC)、紫癜、弱点,关节痛,,在一些患者,器官参与(3]。免疫化学研究的理由,Brouet et al。确定3种冷球蛋白(4]。在I型,cryoprecipitable免疫球蛋白是一个单克隆搞笑。类型II和III冷沉球蛋白血症(MC)都是混合类型,由至少两个免疫球蛋白。在他们两人中,多克隆免疫球蛋白G(免疫球蛋白)绑定到另一个搞笑一个抗球蛋白和作为类风湿因子(RF)。两种类型的MCs之间的主要区别是,在II型,通常RF IgM类的单克隆,而III型,它是多克隆。这两个组件的MCs,免疫球蛋白,IgM射频的降水是必要的冷,而单个组件没有这个属性。病人被认为有重大冷球蛋白水平> 0.05 g / L时两个决定。球蛋白血症引起一些实验室描述使用immunofixation或免疫电泳,并量化确定cryocrit冷球蛋白水平,为总量的百分比。使用免疫印迹免疫化学的描述是一个敏感的和特定方法允许一个完整的识别在98% (5]。当怀疑冷球蛋白、血清应该保持温暖,和测试应该在37°C。血清冷球蛋白也可能干扰假血浆蛋白和红细胞沉降率的定量pseudoleucocytosis, pseudothrombocytosis或pseudomacrocytosis。

球蛋白血症引起混合代表中发现60%到75%的冷沉球蛋白血症和结缔组织疾病,感染,或淋巴增殖性疾病,也就是说,次要的MC。由于丙型肝炎病毒的识别(6,7],许多作者都承认它是80%到90%的MC的原因(8,9]。丙肝病毒主要是与II型MC(通常有一个IgMk射频与antiidiotypic活动),并在较小程度上,三世MC型(10- - - - - -12]。在没有确定病因学的因素(< 5%的MC),或特发性cryoglobulinemic血管炎的定义是必不可少的。本文旨在描述的主要特征与丙肝冷沉球蛋白血症特别注重肾脏参与。

1.1。流行病学

在慢性肝病,丙肝病毒有关肝外表现包括冷沉球蛋白血症、淋巴增殖性疾病,肾脏疾病(表1)。几个调查人员有丙肝病毒和肾小球疾病之间联系的证据在本地(5和肾脏移植13- - - - - -15]。各种肾脏疾病已与丙肝病毒有关。丙肝病毒的肾脏表现并不常见,可用频率的信息主要是基于小型研究。El-Serag et al。16与丙肝病毒)发现34204例住院男性退伍军人(例)在美国和136816名随机挑选的患者没有丙肝病毒(控制)在1992年和1999年之间。大大大比例的hcv感染患者卟啉症cutanea获得性迟发性(分别为0.77%和0.06%,P< 0.0001),白癜风(0.17%和0.10%,P= 0.0002),扁平苔癣(0.30%和0.13%,P< 0.0001)和冷沉球蛋白血症(0.57%比0.05%,P< 0.0001)。有一个大比例的membranoproliferative glomeulonerphritis丙肝患者(分别为0.36%和0.05%,P< 0.0001),但不是膜glomerulopathy(分别为0.33%和0.19%,P= 0.86)。

在过去的十年中,从大型临床数据库中提取的一些调查表明丙肝病毒的影响发病率和患病率的肾脏疾病17- - - - - -23]。丙型肝炎合并感染也与艾滋病毒相关的风险显著增加肾脏疾病(24,25]。丙肝患者可能更容易患有糖尿病,肥胖,或人类免疫缺陷病毒,这些条件是独立与肾脏疾病有关。慢性丙肝病毒与混合冷沉球蛋白血症和membranoproliferative肾小球肾炎有关,而这些,反过来,可以导致肾脏功能障碍(26]。目前尚不清楚是否以及在多大程度上丙肝病毒影响肾脏功能在整个人口。相比之下,四个横断面调查显示一个重要丙肝病毒和蛋白尿明显健康个体之间的联系,和蛋白尿患者的总风险HIV-HCV相比那些没有丙肝病毒合并感染不断增加(17,22,27,28]。

多元回归模型显示,anti-HCV阳性率显著蛋白尿相关独立共同代谢的因素,如糖尿病,高血压,肥胖,血脂异常(28]。I型MPGN与II型MC仍然是最常见的肾脏疾病与丙肝病毒有关。球蛋白血症引起肾脏损伤MPGN没有描述较少和膜性肾病。偶尔例局灶性节段性肾小球硬化症、纤丝的或immunotactoid glomerulopathies,和血栓性微血管病也被报道5]。此外,血管炎和间质性肾炎与丙肝病毒有关。最近信息积累在肝脏丙肝病毒和肾小球疾病之间的关系,29日,30.]肝或肾/ [31日人口)移植。的自然历史HCV-associated肾病的特点是缓解和复发阶段;然而,长期的结果不是众所周知的。

1.2。球蛋白血症引起混合血管炎的病理生理学

冷沉球蛋白血症血管炎是一个系统性血管炎,主要影响小,频率较低,中等大小的动脉和静脉。由免疫复合物的沉积特征包含类风湿因子、免疫球蛋白、丙肝病毒RNA,并补充内皮表面,引起血管炎症。球蛋白血症引起混合也以b细胞克隆的扩散产生致病性与射频IgM活动。MC是免疫复合物血管炎的一个例子。血管内冷球蛋白降水主要由冷诱导温度和可能涉及皮肤、周围神经和肾脏。leukocytoclastic反应通常参与血管损伤的皮肤血管炎。患者周围神经病变,神经病理分析往往突显出中度到重度的轴突损害(轴突退化,微分丛生的轴突,demyelinization迹象)与小型船舶相关血管炎(小动脉、小静脉和毛细血管)和炎症浸润的单核细胞和T淋巴细胞组成,没有坏死性血管炎(32]。形态特征观察肾活检的肾脏病患者的特点是一个重要的单核细胞基底膜的渗透双轮廓,大嗜酸性和非晶管腔内的血栓,唤起的membranoproliferative肾小球肾炎(MPGN)。免疫荧光研究显示intraglomerular皮下免疫球蛋白的存款,IgM(相同的沉淀物),和补充组件。此外,血管炎肾小动脉存在于患者的三分之一。Extracapillary新月很少观察到。与皮肤血管炎(33),丙肝病毒RNA没有显著的发现在肾损伤的免疫复合物和尚未检测到周围神经病变病灶。

这些发现表明,各种病理生理过程涉及到不同的靶器官。普遍的发病的机制HCV-associated cryoglobulinemic肾小球肾炎是由沉积的肾小球的单克隆IgM射频与特定亲和力矩阵,一个永久的克隆产生的射频B淋巴细胞激活的病毒。累积的数据表明丙肝病毒粒子可能会直接或间接地绑定到b细胞,但很少丙肝病毒感染b细胞(34- - - - - -36]。Marukian et al。37)表明,b细胞受体缺乏必要的条目,不能支持丙肝病毒的复制。在少数情况下,免疫复合物组成的丙肝病毒抗原和anti-HCV IgG抗体可能沉积在肾小球结构,在缺乏相应II型MC单克隆IgM射频,指示一个免疫复合物肾炎类似于观察病人感染了乙肝病毒。这样的机制可以解释noncryoglobulinemic GN很少观察到别人在慢性丙肝患者38]。

1.3。球蛋白血症引起丙肝病毒本身在混合的作用

各种各样的证据支持在球蛋白血症引起混合丙肝病毒的病原学的作用。很大一部分的MC和慢性肝病患者血清丙肝病毒感染的证据(39]。高患病率的丙肝病毒RNA中检测出绝大多数(90%)的患者II型基本MC (40- - - - - -42]。浓度增加(高达10倍)沉淀物的免疫球蛋白g anti-HCV抗体测定(41]。大多数已知的丙肝病毒抗原(核心,E1, E2、NS34 NS4, NS5)和相应的抗体都描述的沉淀物和血管性病变组织部分(43]。丙肝病毒RNA的沉淀物中发现II型MC患者集中在上层清液(各自的水平的1000倍41,42]。

丙型肝炎病毒产生慢性刺激免疫系统,这可能会导致b细胞克隆产生的扩散与射频IgM活动。查尔斯和达斯汀(44)表明,特定的丙肝病毒蛋白克隆b细胞扩张的必要条件。高浓度的丙肝病毒包膜蛋白E2体外刺激b细胞扩张通过互动的研究,一个已知的丙肝病毒E2条目因素(45]。IgG-bound丙肝病毒专门驱动b细胞分泌IgM-RF的克隆扩张;在慢性丙肝病毒感染,immune-complexed丙肝病毒刺激的扩张b细胞、编码射频佤邦(44]。这些细胞被继续无性生殖主要抗原暴露(通常超过十年或更长时间),独立于t细胞的帮助44]。丙肝病毒E2-CD81交互可能导致降低b细胞刺激阈值,促进各种抗体的分泌,包括IgM-RF。克隆b细胞扩张明显在肝内淋巴细胞浸润,在骨髓和外周血单核细胞(46,47]。还不明白为什么这样的扩张更容易发生在慢性丙肝病毒,相比于其他慢性病毒性乙型肝炎病毒(HBV)等疾病或人类免疫缺陷病毒(HIV)。增加血清b细胞激活因子(金属),b细胞生存所需tnf家族成员被描述在HCV-associated MC (48,49]。

在有限数量的患者(< 10%),单克隆b细胞扩张导致II型MC可能演变成弗兰克b细胞non-Hodgkin-lymphoma。从多克隆b细胞增殖(III型MC)益生元/单克隆b细胞增殖(II型MC)和明显的恶性淋巴瘤是一个多步骤的过程可能需要多个诱变事件(50,51]。b细胞刺激的持续时间造成的传染病或其他外生代理也被牵连。

1.4。球蛋白血症引起的肾损伤发病机制HCV-Associated混合

一些证据支持,由于丙肝病毒是由冷球蛋白介导的肾损伤。冷球蛋白在肾小球膜沉积在肾小球贩卖。他们也可以被视为通过免疫荧光强烈皮下IgM存款。他们的肾毒性与特殊IgM的亲和力krf系膜细胞纤连蛋白存在的矩阵(52]。可能诱发,在实验小鼠模型,membranoproliferative肾小球肾炎(MPGN)类似于人类cryoglobulinemic肾炎静脉政府37°C可溶性II型冷球蛋白从丙肝病毒membrano-proliferative肾小球肾炎患者53]。的单克隆IgMk射频这样冷球蛋白隔绝,分别注入,并且能够在肾小球沉积;这表明一个特殊IgM的亲和力k射频的肾小球结构。需要澄清如果单克隆IgM射频的沉积在肾小球发生单独或混合IgG-IgM冷球蛋白决不能丙肝病毒或丙肝病毒的复杂了,anti-HCV IgG、IgMk射频。只有射频隔绝cryoprecipitable II型MC有特定的亲和力;所有其他的纤连蛋白单克隆RFs无法修复。

典型的组织病理学损伤是一个membrano-proliferative (mesangiocapillary)肾小球肾炎54]。冷球蛋白也可以沉积在肾小球毛细血管嗜酸性血栓,通常的肾小球血管炎和纤维素样坏死。内皮损伤可能是直接的表达该病毒的细胞病变的活动。冷球蛋白也可能诱发endothelitis通过antiendothelial抗体活性和补体的激活导致过度VCAM-1和随后的血小板聚集(54- - - - - -56]。免疫复合物含有丙肝病毒抗原已观察到患者的肾小球膜冷沉球蛋白血症导致系膜扩张(57]。的存在与丙肝肾小球膜中蛋白质与更高的蛋白尿,有关可能反映直接系膜损伤的丙肝病毒(54]。tolllike受体表达增加被发现的系膜细胞与丙肝MPGN的目标,而不是那些non-HCV MPGN。系膜upregulation toll样受体与强大的炎症活动(58]。

1.5。临床特征

球蛋白血症引起临床上,基本混合特点是三合一的紫癜,关节痛和弱点。MC患者的临床过程变量:有些病人有一个懒惰的课程,而其他开发vasculitic各器官病变。特别重要的是肾脏疾病的发展,因为肾炎代表严重的预后的一个特点。主要extrarenal MC的临床特征包括神经病变,肝肿大,新铸的卢比综合症,中枢神经系统和内脏的参与。周围神经病变是主要描述为一个运动和感觉多神经病,主要是远端,和亚急性发作;更很少,患者可能会出现multineuropathy特性(59- - - - - -62年]。次数少,患者可能会出现由于大脑中枢神经系统血管炎(63年]。胃肠道症状报告HCV-MC血管炎患者的7.4%。腹痛、腹部外科手术和/或肠道出血是主要的演示。患者胃肠道症状显示更频繁的肾(分别为75%和30%;P= 0.003)和心脏介入(分别为25%和2%;P= 0.006)和冷球蛋白水平较高(2.2 g / L和1.2 g / L;P= 0.07)(64年]。在许多系列,肺参与是罕见的;然而,当肺功能是例行调查,相关功能异常的免疫攻击肺间质被认为在61%的病人65年]。病人经常表现出正常或轻度海拔肝酶(60% -70%的病例)。MC患者通常显示血清anti-HCV抗体和血清中HCV RNA的积极性。血清类风湿因子(RF),这是积极的在16% -70%的丙肝病毒阳性患者,通常是增加丙肝病毒MC的设置;血清水平的C4和C1q通常很低(44]。

球蛋白血症引起的临床综合征混合血管炎既可以与II和III型冷球蛋白。类型III MC患者的疾病调查,比那些II型MC (66年];相反,调查基于肾脏病的描述揭示了更多流行的II型MC,大多IgM单克隆IgM组件k(67年]。在一些情况下三世MC型肾参与肾小球损伤变量和非特异性,在II型MC, IgMk是单克隆组件,一个特定的肾小球疾病的特征模式被描述,称为“cryoglobulinemic肾小球肾炎”。

循环冷球蛋白的含量是衡量cryocrit,显示不同程度在不同病人和在同一病人在不同时期。extrarenal和肾的严重程度之间的关系表现和cryocrit水平仍在讨论68年]。肾脏参与MC的频率从8%变化到58%的病人。在少数情况下,肾脏疾病可以第一个和独特的表现使MC可能的诊断。超过一半的患者只有蛋白尿或血尿(67年]。肾病综合症是在大约20%的情况下诊断。肾炎和肾病综合征往往同时存在。在10%的患者中,急性oliguric肾衰竭是肾脏疾病的第一指标。动脉高血压是一种常见的症状,影响超过50%的患者在诊断时。这种并发症经常严重,需要强烈的治疗。在许多情况下,一个恶性高血压与快速进行性肾炎有关,而在其它难治性高血压与肾脏疾病的严重程度无关(68年]。MC血管炎的迹象通常先于多年的肾脏疾病;然而,在29%的情况下肾和extrarenal参与并发(67年]。

第II型混合冷沉球蛋白血症的临床表现通常出现在第四第五个十年的生活(69年]。女性超过男性,MC发病率变化在不同的地理区域(69年]。MC的过程中通常表现为时间的静止的额外肾症状交替着出现。额外的肾功能恶化的症状往往是与肾脏疾病的爆发,但它可以独立发生。在许多患者,肾脏疾病显示了一个懒惰的课程,需要透析的终末期肾脏疾病是罕见的(< 10%);cryoglobulinemic肾炎患者的不良预后主要是因为感染发病率高,晚期肝脏和心血管疾病(68年]。

Roccatello et al。70年)包括146 cryoglobulinemic肾炎患者,其中87% (n丙肝病毒阳性= 127)。II型冷球蛋白(免疫球蛋白/ IgMk)在74.4%的情况下发生。其余类型III冷球蛋白。弥散MPGN(83%)是最常见的组织模式。Cox回归模型表明,年龄、血清肌酐和蛋白尿肾病的发病与风险相关的独立在后续发展中严重的肾功能衰竭。生存在10年约30%,心血管疾病是导致死亡的超过60%的患者;额外的死因包括感染(10%)、肝衰竭(19%)、肿瘤(3%)。卡普兰Meier生存曲线恶化了基线血清肌酐超过1.5 mg / dL。冲突的结果被发现在一个年长的塔伦蒂诺的研究等。(68年)招收了105名病人,表明感染造成的死亡人数(21%)和肝衰竭(19%)与心血管疾病引起的死亡人数(29%)。这些相反的结果归因于不同的使用抗生素,抗病毒药物或免疫抑制药物。151年连续丙肝病毒RNA-positive MC血管炎患者前瞻性随访1993年至2009年,基线与不良预后相关因素严重肝纤维化(风险比(人力资源),5.31),中枢神经系统(人力资源、2.72),肾(人力资源、1.91),和心脏介入(HR, 4.2)。使用抗病毒药物与预后良好,而免疫抑制剂药物治疗有负面影响。1年、3年、5年和10年生存率(从诊断MC)分别为96%,86%,75%,和63%,分别为(71年]。

1.6。球蛋白血症引起治疗HCV-Associated混合和HCV-Associated肾小球肾炎

丙肝病毒的发现和更好的理解病理生理学机制提供了机会来控制HCV-MC使用各种方法:(1)抗病毒治疗的基础上,认为感染导致免疫复合物的形成和合成血管炎;(2)b细胞耗竭疗法针对b细胞产生冷球蛋白,,(3)非特异性免疫抑制治疗针对炎症细胞存在于vasculitic病变。免疫抑制治疗的潜在不利影响与糖皮质激素和细胞毒性药物在一个潜在的慢性病毒感染是中国政府关注的对象(72年- - - - - -74年]。

1.6.1。抗病毒治疗

没有随机对照临床试验(相关的)的抗病毒治疗HCV-associated肾小球肾炎。与丙肝GN通常,但并非总是,只能混合冷沉球蛋白血症和小型观察性研究存在(24,38,70年,75年- - - - - -80年)(表2)。初步研究是基于单一疗法与常规或聚乙二醇干扰素(IFN),但合并后的方案,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林,已成为治疗丙肝的黄金标准。最优治疗慢性HCV基因型1现在三联疗法,peg-IFN联合利巴韦林和直接的抗病毒药物(DAA)如telaprevir或boceprevir [81年,82年),根据小说指南(83年]。然而,没有证据表明已经DAA使用患者的肾脏损伤(83年]。

总的来说,信息显示阳性结果的缓解蛋白尿、血尿和改善血清肌酐从血清HCV RNA间隙的结果,和减少循环冷球蛋白水平。然而,丙肝病毒根除尚未获得所有的病人,和抗病毒治疗的临床效益有时瞬态和局限于轻度患者参与72年- - - - - -74年]。控制临床试验的荟萃分析比较抗病毒和免疫抑制疗法的疗效和安全性(糖皮质激素单独或与环磷酰胺)与丙肝患者的肾小球肾炎(85年]。后蛋白尿减少更多的抗病毒药物(单标准干扰素至少6个月)免疫抑制治疗,或3.12 (95% CI, 0.72;13.48;P= 0.06)(随机模型)。不幸的是,这两种治疗方案未能显著改善肾脏功能障碍。值得注意的是,在所有患者减少蛋白尿,从血清HCV RNA间隙在抗病毒治疗的结束。

数据在GN-associated的设置与丙型肝炎抗病毒治疗是有限的但令人鼓舞的结果存在;我们发现通过汇集分析持续病毒反应的频率为0.42,95%置信区间(95% CI), 0.24;0.61(随机模型),显著的异质性(P< 0.0001;= 85.5%)。列在表2后,持续的病毒反应的频率联合治疗(聚乙二醇干扰素联合利巴韦林)比基于重组干扰素抗病毒治疗(单独或与利巴韦林)。肾脏参与经常与负相关临床反应;因此,一项为期48周的课程已被推荐。有症状的患者在72年连续HCV-associated混合冷沉球蛋白血症(80年),peg-IFN -联合利巴韦林(n= 42例)可以实现更高的完成临床(67.5%比56.3%)和病毒学反应(62.5%比53.1%)与标准干扰素-联合利巴韦林(n= 32),不管HCV基因型和病毒载量。在多变量分析中,早期病毒学反应在3月(优势比(或),3.53)与一个完整的临床反应的MC血管炎而肾小球滤过率(GFR) < 70毫升/分钟(或0.18)的风险是消极与一个完整的临床反应80年]。

抗病毒治疗的HCV-associated GN显示必须加权的一些缺点。首先,抗病毒治疗对肾脏疾病的长期结果的影响并不是众所周知的。其次,应对抗病毒疗法通常是很慢,因为它需要几个星期获得病毒间隙和临床缓解,而快速肾参与在这些患者中并不少见。第三,α干扰素报道加剧蛋白尿患者在某些潜在glomerulopathies [86年]。最后,使用利巴韦林患者肾小球滤过率低于50毫升/每分钟1.73米²没有建议在一些指导方针87年]即使初步数据支持利巴韦林在慢性肾脏疾病患者中使用和肾小球滤过率(GFR) < 50毫升/分钟/ 1.73米²在谨慎和well-monitored环境(76年]。

1.6.2。b细胞耗竭疗法

鉴于丙型肝炎病毒感染的病原学的作用在大多数患者MC,针对丙肝病毒复制的抗病毒治疗(干扰素联合利巴韦林)应考虑与丙肝MC及其并发症的一线治疗。最近的证据强调了丙肝病毒感染的概念代表了“启蒙”步骤紧随其后的是“不朽”步骤,感染、自身抗原,细胞自身免疫调节异常支持和b细胞lympho-proliferation。

美罗华(RTX)是一种嵌合单克隆抗体针对CD20抗原,前b和成熟淋巴细胞跨膜蛋白表达,并且是非常有效的在活的有机体内b细胞耗竭,尤其是IgM autoantibody-producing b细胞(72年]。由于其选择性活动,美罗华已经代替其他免疫抑制方法如类固醇、环磷酰胺、血浆置换和其他细胞毒性药物。大剂量或长期大大增加发病率(即皮质类固醇治疗。,myopathy, osteoporosis, major infections) and cyclophosphamide may be hazardous (cytopenia, bladder cancer, and opportunistic infections).

美罗华最初被批准用于治疗轻度b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。最近,它已被用于治疗严重的血液紊乱包括纯红细胞再生障碍性贫血、溶血性贫血、B-lymphoproliferative障碍具有重要的意义。美罗华是通常在375毫克/米给予静脉注射²一周一次,一个月。球蛋白血症引起混合慢性丙肝病毒的B淋巴细胞刺激、广泛的相关自身抗体生产HCV-induced降低细胞的激活阈值。因此,MC患者被认为是适当的候选人利妥昔单抗治疗。各种报道强调其有效性管理症状混合冷沉球蛋白血症(88年- - - - - -106年]。RTX证明有很大的功效主要vasculitic迹象(紫癜的缓解,关节痛,改善周围神经病变),即使复发球蛋白血症引起的混合被指出在许多患者治疗完成后。实验室功能,减少cryocrit百分比和射频活动,并增加的C4水平与临床疗效一致。

两个不受控制的试验已经进行RTX用于HCV-associated GN。总共有11个人被治疗。一个重要指出了降低蛋白尿Roccatello et al。(与克/天,P= 0.04)(92年)和Quartuccio et al。(与克/天,P= 0.09)(93年]。的减少血清类风湿因子被发现的第一个(与国际单位/ L,P= NS)和第二项研究(国际单位/ L和国际单位/ L,P= NS)。没有见过急性严重不良影响或延误。然而,临床完成利妥昔单抗治疗后复发的肾小球疾病被发现。

许多患者报告副作用HCV-associated球蛋白血症引起混合与利妥昔单抗治疗。RTX对丙肝病毒没有功效间隙和丙肝病毒RNA的增量在未分离血清和沉淀物被各种报道作者(88年]。活化与乙型肝炎病毒相关的肝脏疾病——或者HCV-infections美罗华治疗后也一直显示。我们最近报道与慢性肾移植接受者和轻度肝炎C标准接受利妥昔单抗治疗胃淋巴瘤(107年]。美罗华是复杂淤胆型肝炎C与极高的丙肝病毒RNA水平;肝衰竭发生。病人发达细菌性肺炎和呼吸衰竭死亡的原因。虽然不能排除其他机制,我们在淤胆型肝炎的发病机制与利妥昔单抗C在我们的病人。随机对照试验与足够的规模和后续的澄清RTX的风险效益比使用HCV-associated混合冷沉球蛋白血症患者,特别是那些有肾脏受累。

为了更好地定义的利妥昔单抗球蛋白血症引起混合与丙肝的治疗策略,一些作者使用抗病毒疗法有或没有利妥昔单抗丙肝病毒MC。两个前瞻性临床试验比较了控制的有效性和安全性的组合美罗华peg-IFN——紧随其后α/利巴韦林与peg-IFN -α/利巴韦林与丙肝混合冷沉球蛋白血症。相比之下,peg-IFN -α/利妥昔单抗(n= 55),Saadoun et al。84年)观察到利妥昔单抗+ peg-IFN -α/利巴韦林(n= 38)有一个更短的临床缓解期(时间与个月,P= 0.004)和更高的冷球蛋白间隙率(分别为68.4%和43.6%,P= 0.001)。他们观察到显著减少每天的蛋白尿和血尿组;与利妥昔单抗治疗的患者peg-IFN——紧随其后α/利巴韦林也显著改善肾功能(与 mol / L,P= 0.03),而无显著变化是在第二组(与 mol / L, NS)。在工作Dammacco et al。108年),一个完整的响应达到54.5%(12/22)的患者接受了RTX peg-IFN——紧随其后α/利巴韦林和33.3%(5/15)的患者在peg-IFN -α/利巴韦林。血清肌酐和日常无显著变化在两组发生蛋白尿。

1.6.3。非特异性免疫抑制药物

免疫抑制剂已经给MC membranoproliferative肾小球肾炎等严重疾病患者表现,严重的神经病变和其他危及生命的并发症。糖皮质激素和免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤等一直在等待使用抗病毒治疗的一般反应迟缓。球蛋白血症引起的在一个大的回顾性研究105例血管炎肾疾病有关,80%的人服用皮质类固醇和/或细胞毒性药物,而67%的接受血浆置换(68年]。尽管这种激进的方法,长期缓解的肾脏疾病在只有14%的情况下,实现了和10年存活率仅为49%。

糖皮质激素,单独使用或除了干扰素-没有积极影响与丙肝血管炎表现的反应在两个控制研究[109年,110年]。在一个随机试验,methyl-prednisolone单独给出一年在22%的病人与临床相关的反应,相比之下,在患者接受干扰素- 66%和71%或干扰素-分别加上methyl-prednisolone [110年]。低剂量糖皮质激素可能有助于控制小间歇关节痛等炎症迹象主要器官参与但不成功的情况下(即神经系统、肾)或在MC血管炎的长期控制。

血浆置换提供了消除致病的理论优势从循环冷球蛋白为了避免球蛋白血症引起的反弹增加停药后常见的糖皮质激素。使用时结合丙肝病毒治疗,每周3次血浆置换不修改病毒如果标准干扰素-响应每个等离子交换会话(后被111年]。

1.6.4,。球蛋白血症引起治疗HCV-Associated混合:结论

鉴于缺乏随机对照试验,很难定义一个标准的治疗策略与丙肝混合冷沉球蛋白血症。我们建议的方法定制的疾病表现,和并发症。与Peg-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗建议HCV-MC轻度至中度患者疾病的严重程度和活动(即。,没有快速进行性肾炎、运动神经病变或其他威胁生命的并发症)。与严重的病人,迅速进步vasculitic并发症(例如,progressive renal disease, progressive motor neuropathy, extensive skin disease including ulcers and distal necrosis), a combined treatment with high-dose steroids, immunosuppressors and plasma-exchange has been recommended. In the setting of severe/active but not life-threatening complications RTX may now represent the first option. Novel approaches include antiviral regimens with better efficacy and tolerance, and the combination of rituximab plus antiviral agents, provided no new safety concerns are raised using this approach.

缩写

置信区间:	置信区间
DAA:	直接的抗病毒药物
EMC:	球蛋白血症引起必要的混合
肾小球滤过率(GFR):	肾小球滤过率
人力资源:	风险比
乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
丙肝病毒:	丙型肝炎病毒
艾滋病毒:	人类免疫缺陷病毒
搞笑:	免疫球蛋白
主持人:	球蛋白血症引起混合
MPGN:	Membranoproliferative肾小球肾炎
(美国)全国曲棍球联合会:	非霍奇金淋巴瘤
NS:	不重要
或者:	优势比
射频:	类风湿因子
个随机对照试验:	随机对照试验
RTX:	利妥昔单抗
SVR:	持续病毒学应答。

确认

这项工作一直在支持部分授予“项目肾小球肾炎”和皮波·Neglia的记忆。

引用

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