文摘
文献表明,冬天出生的人对脆弱性的影响精神分裂症可能由促炎细胞因子表达增加由于产前感染和抗炎因子的监管不足。作为免疫系统的反应取决于基因,本研究评估了交互作用的细胞因子基因和出生的季节(抽泣)schizotypy测量与分裂型人格问卷(spq - 74)。我们寻找关联IL1Brs16944,IL4rs2243250,IL-1RNVNTR多态性、哭泣和他们的交互与spq - 74总分278健康个体的样本。一个重要的影响IL4X呜咽交互被发现, 和 。我们确认这个效果使用一个扩展的样本373人。比如CC出生在冬天显示SPQ总分最高,从冬天的T等位基因携带者显著不同, 。这种差异被证明磨沙箱和混乱而不是人际关系维度。研究结果与假设一致,呜咽的细胞因子基因相互作用可以影响分裂型特征的变化。的IL4T等位基因似乎有保护作用的发展积极和混乱分裂型特征在冬季出生的个体。
1。介绍
证据显示,在冬季出生的人有一个患精神分裂症的风险增加(1- - - - - -3]。然而,潜在的病理生理机制之间的联系的季节出生(抽泣)和障碍仍然没有被完全了解。一种看似合理的解释是:精神分裂症的风险增加个人出生在冬天是造成有害的先天免疫与响应相关的因素对大脑发育的影响(2,4,5]。最近的研究结果表明,呜咽可能形状新生儿免疫功能,随着冬天出生相关水平较高的大多数免疫细胞类型在脐带血和气道炎症介质,这season-related免疫档案似乎从母体环境暴露的结果(6]。因此,流行病学资料表明母体感染作为精神分裂症的一个风险因素,和动物模型证实了这个链接显示母体免疫激活终生神经病理学的影响在后代7,8]。因为产前接触不同类型的病毒或细菌感染也有类似的衰弱效应在今后的生活中,人们认为没有病原体本身,而是先天免疫系统的反应,特别是炎性细胞因子的增加产量,是胎儿大脑发育的关键中介改变9]。
精神分裂症是一种神经发育障碍所导致的复杂的基因和环境因素之间的相互作用(10]。在这种情况下,建议基因型可能调解产前或产后早期环境影响,激活免疫系统对schizophrenia-related大脑病理学(11]。然而,尽管近年来相当大的进展揭示环境和遗传因素诱发精神分裂症,只有数量有限的研究调查基因-环境交互作用(G×E),其中四个研究使用呜咽的代理环境暴露,有两个研究探索人类白细胞抗原基因,没有分析细胞因子基因(评论[12- - - - - -14])。
调查G×E在精神分裂症是富有挑战性的原因(13]。有人提议schizotypy承诺增加此类研究的力量(15- - - - - -17]。Schizotypy指星座像积极的人格特质和感性经验,负的,杂乱无章的精神分裂症的症状。它可以使用临床访谈或自我评估问卷。具有高水平的分裂型特征的个体有一个增强的精神病的风险,和精神病连续性假说认为相同的生物因素支撑schizotypy为精神分裂症的发展作出贡献。因此,schizotypy代表了一个非常有用的结构对于理解精神分裂症谱系障碍的病因,允许检查病因因素没有疾病的混杂因素,提高识别保护机制的可能性(评论[15- - - - - -19])。
定量和分子遗传研究显示重叠schizotypy与精神分裂症在基因水平支持连续介质假设[16,17,20.]。呜咽,发现混合(21- - - - - -24]。尽管最近的荟萃分析没有表明冬季呜咽和成人schizotypy之间的联系( )[25),在最大的研究到目前为止( ),一个小,但意义重大,sex-independent冬末春初出生对分裂型的影响特征被发现(24]。据我们所知,没有基因X呜咽分裂型性状的研究发表。
本研究旨在评估呜咽的细胞因子基因交互影响自述schizotypy测量与分裂型人格问卷(spq - 74) [26在普通人群中。我们专注于促炎细胞因子白介素- 1 (IL)β因为(1)暗示作用改变了大脑发育(27)和精神分裂症的病因和发病机制28,29日),(2)研究结果表明其更高的浓度在婴儿出生在冬天6]。具体来说,IL1B基因启动子单核苷酸多态性(SNP) c - 511 t (rs16944)已被证明是在欧洲人与精神分裂症相关,尽管数据没有意义明确的(30.- - - - - -33),影响精神分裂症患者的脑结构和功能(34- - - - - -36]。基于的方向IL1B对精神分裂症的风险等位基因的影响(30.,32,33),我们假设C的变体IL1B将加强分裂型特征的发展个人出生在冬天。
精神分裂的细胞因子假说认为职业之间的不平衡和抗炎细胞因子信号在胎儿的大脑而不是增加促炎细胞因子浓度因此可能代表一个关键机制参与schizophrenia-related病理学的降水5]。有鉴于此,我们包括两个基因进行分析,即IL-1RN、编码interleukin-1受体拮抗剂(IL-1ra)IL4、编码interleukin-4。他们选择将他们的产品与il - 1的敌对关系β。IL-1ra作为拮抗剂通过竞争性绑定到相同的膜作为il - 1受体β。就像IL1B,IL-1RN是位于2问题的染色体区域的链接精神分裂症的重要证据被发现(37]。il - 4是一种抗炎细胞因子,可以抑制il - 1的合成β,减弱il - 1β全身的行为和免疫学变化,移植生产IL-1ra [38- - - - - -40]。检查的可能影响这些基因单独分裂型特征,结合IL1B哭泣,我们的基因多态性与功能的后果:penta-allelic多态位点基因内区2 (VNTR, 86个基点重复)IL-1RN基因和rs2243250IL4基因。等位基因2(两个重复)IL-1RN相关基因被降低IL-1ra生产和更短的时间为内皮细胞的分裂与主要等位基因1 (41]。rs2243250 T / C SNP位于IL4基因启动子;小T等位基因与增加有关IL4(转录活动42]。我们假设潜在的呜咽XIL1B影响schizotypy不太明显的存在IL-1RN和/或IL4更积极的等位基因。
2。材料和方法
2.1。样品和程序
这项研究是心理健康研究中心的伦理委员会批准。受试者招募的一部分,更大的研究精神疾病的基因。我们选择参与者从研究机构和医院的工作人员,大学学生,和朋友,大多来自莫斯科地区(~ 80%)。他们没有收到参与费。每个单独的采访是关于他/她的人口特征、精神病诊断,药物使用,或者听到伤害个人历史和一个精神病家族史。人不是白种人,没有完成中学(11年),报道的历史精神或神经条件,或有一级亲属精神疾病并不包含在示例。整个研究设计要求受试者签署知情同意参与这项研究,捐献的血液样本进行DNA提取,完成一套库存包括spq - 74。
两阶段设计应用。在阶段1中,寻找关联的所有三个细胞因子基因,呜咽,及其交互spq - 74总分。在第二阶段中,我们使用一个扩展样本进行后续分析的重要基因X呜咽效应(1)SPQ总分与年龄和性别考虑和(2)在三种SPQ因素。
二百七十八人年龄在16至65年完整的基因,人口和SPQ数据包含在样品阶段1。其中,75名参与者出生在冬季(12月至2月)。冬天呜咽集团没有不同于nonwinter年龄但包括更少的女性(52%比65.5%; , )。权力分析由Quanto [43]表明,样本超过80%功率检测主要和双向交互作用 假设一个占主导地位的模型,一个小等位基因频率为18%或更高,和 。扩展示例(阶段2)由373人接近80%功率检测的影响 和剩余相似的年龄,性别,和呜咽成分最初的样本(表1)。
2.2。评估
spq - 74是74项是非题问卷评估九诊断标准根据结合分裂型人格。标准分为三个因素:磨沙箱(参考的想法,奇怪的信仰或奇幻思维,不寻常的知觉体验,和疑心)、人际关系(社交焦虑,没有亲密的朋友,收缩的影响,和疑心),和混乱(奇数或古怪的行为和言论奇怪)。这些因素可能对应于三个精神分裂症的症状,积极(妄想和幻觉)、负(扁平的影响、方案和无社会性),和混乱(思想不一致或矛盾和奇异的行为)。
2.3。基因分型
DNA提取外周血白细胞phenol-chloroform方法。基因分型用聚合酶链反应(PCR)进行。PCR产品IL1Brs16944和IL4rs2243250使用限制性片段长度多态性分析(RFLP)。PCR扩增进行最后一卷15μ包含1 x l PCR缓冲,MgCl2 2.5毫米,200μ10.0 M核苷酸,pmol寡核苷酸,0.5 U(聚合酶,100 ng的DNA提取。引物序列,PCR程序、限制性内切酶和PCR或消化产品展示在表2。质量控制的目的,有10%的样本基因分型(结果整合)的两倍。两个snp符合哈迪温伯格平衡(HWE), 。轻微的等位基因频率分别为0.32和0.18IL1B和IL4,分别。基因型频率如下。CC = 131, rs16944 CT = 118,和TT = 29;CC = 184, rs2243250 CT = 86, TT = 8。为IL-1RN基因型频率偏离HWE (ARLEQUIN精确检验使用马尔可夫链, )。然而,等位基因1是最常见的(0.63),(0.35),其次是two-repeat等位基因与其他组的数据报告一致的欧洲血统(例如,44])。
2.4。统计分析
SPQ总分是根据Kolmogorov-Smirnov正态分布测试。一个完整的阶乘多元方差分析(方差分析)进行了分析。三个多态性和呜咽(冬天与nonwinter)被用作主题之间的因素。此外,所有可能的2 -,3 -,4路之间的相互作用的因素包括在模型中。基因型是分组如下:至少有一个轻微的等位基因的SNP与为其主要等位基因纯合性;的存在IL-1RN等位基因2和它的缺席。部分埃塔的平方()计算调查效应大小。
SPQ因素分数不服从正态分布,和对数变换未能正常数据。考虑到这一点,他们用非参数Mann-Whitney测试进行了分析。Bonferroni调整申请值在事后SPQ总分比较,在分析因子得分。在后一种情况下, 。的显著性水平 值被设定为0.05,双尾。所有分析Statistica 12为Windows。
3所示。结果
3.1。阶段1
阶乘ANCOVA呜咽和性别主题之间因素作为协变量和年龄没有透露任何这些人口统计变量的显著影响SPQ总分。冬天呜咽集团没有不同于nonwinter SPQ因子得分。
全析因方差分析与所有三个多态性,呜咽,及其交互主题之间产生显著影响的因素IL4X呜咽交互SPQ总分, , , 。T等位基因携带者出生在冬天最低平均评分和那些也出生在冬天但没有等位基因显示最大的分数(表3)。LSD事后分析发现名义上运营商之间的显著差异和非T等位基因的个体出生在冬季( )和T等位基因与运营商之间的冬季和nonwinter出生( )。这些差异Bonferroni调整幸存下来。没有其他影响全析因方差分析是很有意义的。
3.2。第二阶段
一个阶乘ANCOVA与IL4基因型、哭泣和性别主题之间的因素和年龄作为协变量的影响确认IL4X呜咽交互SPQ总分, , ,尽管值降低至0.013。比如CC出生在冬天显示SPQ总分最高,显著不同从冬天的T等位基因载体( )。后者意味着最低分数在所有IL4X呜咽组(表4)。此外,基因型主要作用是显著的, , , 。比如CC SPQ总得分高于T等位基因携带者。模型中没有其他的影响是显著的。
鉴于这些结果,我们开展的比较T等位基因携带者和非三个SPQ因素在冬天呜咽。该磨沙箱(CC显示显著较高的得分 , )和紊乱( , 比T等位基因携带者(表)的因素4)。的分析IL4SPQ影响因素在整个样本和个人出生在春秋没有揭示genotype-related显著差异。
4所示。讨论
现有文献表明,冬季出生的影响精神分裂症的风险可能是由增加促炎细胞因子的表达,特别是,il - 1β由于产前感染和抗炎因子的监管不足。因此,我们假设冬天出生,加上精神分裂风险的存在IL1B基因型CC,与分裂型特征的严重程度的增加,这种影响可以通过抗炎细胞因子的基因多态性进行调制IL-1ra和il - 4。这些假设被证实。相反,我们发现一个重要IL4对schizotypy X呜咽的交互影响。冬天出生的个体中,比如常见的等位基因C SPQ分数升高和运营商更活跃的T等位基因显示schizotypy水平较低。同时,个人出生在春秋显示平均水平的分裂型特征无关IL4基因型。基于这种模式的结果,我们推测,冬天出生的潜在有害的后果可以减毒抗炎细胞因子il - 4的活动增加。这个假设是符合证据的神经保护45,46il - 4)和有益的认知的影响在动物模型(47,48和孩子们49]。机制目前正在调查这些影响的(39,45,50- - - - - -52]。特别是,抑制il - 1的il - 4的能力β全身的中央神经胶质激活和神经递质改变最近被证明(39]。它可以表明,尽管没有协会IL1BSPQ分数在目前的研究中,它仍然是有可能的,il - 4对其保护作用对schizotypy通过阻断il - 1的负面影响β正常的大脑发育。缺乏之间的关联IL1B和schizotypy监管这一事实可以解释的炎症反应可能对大脑发育比炎症反应本身更重要。
底层呜咽影响精神分裂症脆弱性因素不清楚。除了产妇感染,他们可能包括围产期光周期和生产的维生素D,这取决于暴露在阳光(2,53]。越来越多的证据表明immunomodulating维生素D的影响(54,55),包括维生素D能够上调表达il - 4 (54,56- - - - - -58]。这样,可以推测的是冬季维生素D不足会加剧的不利影响大脑发育的有效基因型CC。然而,值得注意的是,低和高浓度的新生儿维生素D与精神分裂症的风险增加59]。此外,光周期可能会影响精神分裂症不管维生素D的风险,例如,通过季节和昼夜波动的褪黑激素水平。褪黑激素参与t细胞生物学和维护正常的怀孕(60,61年]。褪黑激素治疗已被证明会降低水平的细胞因子包括过敏性哮喘小鼠模型中il - 4 (62年)和扭转ketamine-induced精神分裂行为改变和增量在小鼠海马il - 4 (63年]。最后,实际的因果事件使个人出生在冬天容易精神分裂症妊娠期间随时可能发生。反过来,这表明因素,更广泛地分散在暖和的月份,例如,环境毒素(2),可以负责IL4协会与schizotypy患者冬季呜咽。
我们发现,在个体出生在冬天,IL4与积极(磨沙箱)和混乱而不是消极(人际)schizotypy维度。这些结果是一致的积极和消极的观念分裂型特性可能至少部分特定的遗传和环境支撑(64年- - - - - -66年]。有趣的是,维纳布尔斯(67年]表明,妇女暴露在流感在怀孕的第二三个月与海拔积极schizotypy分数,而暴露在低环境温度与海拔快感缺乏成绩在他们的后代。因此,维角度看似乎有希望在解决schizotypy G×E的分子机制。
结果必须解释的样本的局限性。首先,尽管我们的样本大小是温和其他G×E研究相比,更大的样本量增加功率检测三——四交互。其次,由于非常低的频率IL4TT基因型结合患者TT和TC基因型。这使得它无法区分的影响T等位基因杂合性的影响,本身可以产生有益的影响称为杂合的优势。第三,本研究中使用的便利抽样不能招募整个人口的统计代表性样本。这可能会限制结果的普遍性。然而,我们的样品的组成对没有偏见IL4基因型和呜咽。最后,在将来的研究中需要考虑其他细胞因子基因。因为许多抗炎分子信号转导途径相似,这可能是预期,除了增强表达il - 4的其他抗炎细胞因子也可能削弱或块冬季呜咽的负面影响大脑发育,减少分裂型特征的严重程度。
5。结论
这项研究是第一个研究细胞因子基因X呜咽对分裂型特征的影响。我们探讨多态性的IL1B,IL-1RN,IL4基因,发现IL4X对自我schizotypy呜咽的影响。的IL4T等位基因似乎有保护作用的发展积极和混乱分裂型特征在个体出生在冬天。我们可以复制IL4使用扩展样本X呜咽相互影响,方法论的力量发现的地方更大的信心。背后的分子机制的进一步研究IL4X呜咽交互可能建议预防精神分裂症的新型免疫调节策略。然而,复制对独立样本是可取的和更多的研究应该考虑在特异性免疫细胞因子网络找到异常进行通路参与分裂型的发展特征。
信息披露
资助者没有参与研究设计、数据分析,或手稿准备。
的利益冲突
作者没有利益冲突的披露。
确认
这项研究由RFBR批准号15-04-02063。