文摘

许多精神分裂症患者的认知障碍。有证据表明,超过一定剂量的抗精神病药物,抗精神病药物剂量(添加)可能影响认知能力。平行于D2受体拮抗,许多抗精神病药物表现出明显的胆碱能毒蕈碱的受体亲和力。具有高抗胆碱能药物治疗剂量(CDD)显著影响注意力和记忆力的性能。检查个人认知能力之间的关系和添加和/或CDD,我们进行了一项回顾性记录样品的分析患者诊断为精神分裂症,他们完成了一个全面的神经心理学测试电池。计算单个添加和CDD,药物测试的时候是根据等价模型转换。五个主要的认知成分提取后,我们检查了添加和CDD对认知能力的影响在药用样本和子组使用多元回归分析。最后,局部加权散点图平滑(黄土)应用于进一步探索的过程中认知能力在增加剂量。结果显示添加对性能测试的重要负面影响的信息处理速度和口头记忆。没有发现影响CDD。潜在neuropsychopharmacological和临床意义进行了讨论。

1。介绍

除了熟悉的阳性和阴性症状,认知症状构成一个重要的精神分裂症的症状维度。许多患者存在认知障碍等领域的关注,内存和执行功能的不同亚型(1]。认知症状出现的时候,甚至之前的出现阳性症状(2)和保持相对稳定的过程中这种疾病(3]。最重要的发现之一是,与阳性症状,认知症状与功能相关联的结果,也就是说,病人如何整合社会和工作。执行功能、语言记忆和警惕,特别是,似乎是最好的预测变量功能结果(4]。就业的速度估计与精神分裂症患者在欧洲范围内8 - 35% (5),这表明疾病的高经济和社会负担。患者更好的认知更有可能在两年内全职或兼职的诊断(6]。这些发现表明的重要性认知为一体的患者到社区。

由于他们对功能产生负面影响的结果,治疗认知障碍已成为研究的焦点。有证据表明抗精神病治疗可能对认知(有一个小的积极影响7,8]。在第一代第二代抗精神病药物的假定优势还没有得到证实,但是,对于慢性病人在CATIE研究[9]或首发病人EUFEST研究[10]。也有证据表明,很多性能改善的认知评估纵向研究发现可能导致从实践效果11]。

而不是积极的效果,抗精神病药物可能影响认知。第一代抗精神病药物,从而影响学习和记忆过程,特别是在高剂量(7,8]。也有证据表明一个强大的协会之间的高剂量的单链不饱和脂肪或是复方用药和重大障碍认知能力(12),尽管一些研究未能复制这些发现(13]。此外,抗精神病药物可能导致脑组织损失时规定了很长一段时间,在高剂量(14]。

两种机制可以解释认知功能障碍在抗精神病药物。一个是多巴胺受体封锁。除了有益的影响精神分裂症的阳性症状(治疗异常突出的错觉,集中思想,等等),众多研究表明相关性与认知障碍在某些情况下(15,16]。cortical-striatal-thalamo-cortical循环模型提出了亚历山大et al。17]假设直接和间接通路,在健康受试者调节认知处理来自多巴胺受体的传播。纹状体多巴胺受体的封锁导致大大减少不平衡和端脑的活动执行认知任务时作为一个指标的认知功能受损,最重要的影响在电动机转速和关注18]。个体脆弱性的变化这些机制可能是由不同的内生表示基线多巴胺水平和不同的周转率,导致障碍在某些科目同时提高认知能力在别人19]。另一项研究显示,在健康受试者单盲设计subchronic剂量(7天)的抗精神病药物对信息处理的速度,有一个负面影响注意力和学习与安慰剂相比(20.]。

第二个机制来解释认知功能障碍在精神药物用于治疗精神分裂症是胆碱能封锁的影响。支持这个解释在生物层面的观察还发现概要文件绑定到大脑毒蕈碱的受体在几乎所有已知的胆碱能系统的大脑。尤其是,顶叶和额叶皮质下橄榄核的影响,预测复杂陈述性记忆和注意力主要受高抗胆碱能每日剂量(CDD) [21]。上述电路失去能力普遍认同调节信号并最终流入认知功能当过度负荷(22]。此外,一项研究表明,精神分裂症患者中血清抗胆碱能负载时更少的认知训练在训练之前高(23]。

总结,抗精神病药物只有一个小临床相关影响认知和有证据表明,超过一定程度的抗精神病药物剂量(添加)可能损害认知功能,促进脑组织损失一些病人。类似的,大多数的研究发现,高CDD与认知功能受损有关。此外,物质刺激多巴胺和乙酰胆碱可以提高认知,所以一个最佳的平衡这些神经调质是正常的认知功能所必需的。

根据这些研究结果,我们的研究旨在评估,通过回顾和记录的设计,添加和CDD负载的影响在特定的认知表现被诊断为精神分裂症患者经历了一个全面的神经心理学。此外,特定的等效剂量的认知能力开始下降患者的基线水平下通过应用黄土进行了分析评估。

不像上面引用的研究中,主要评估单独添加和CDD的影响,我们研究了添加和CDD的影响病人的well-evaluated认知测试电池的性能。之间的差异和交互添加和CDD同时对认知的影响可以被评估。我们的研究还包括一个相对较大的患者样本异构的药理机制,从而反映典型的日常处方的做法。

2。材料和方法

2.1。实验程序

数据收集从2004年到2010年之间的458名精神病人经历了全面的神经心理学测试两小时早上会议的精神科门诊临床常规单元认知训练的精神病学系海德堡大学医院,德国。病人采取了一连串的神经心理学测试基于矩阵测量认知域的建议缺乏精神分裂症(24]。患者给予书面知情同意的评估数据为科学目的。使用数据经伦理委员会批准的海德堡大学的医学院。

池的458名患者,实现了ICD 10精神分裂症的诊断标准(F20.0)证实了在出院记录。临床诊断分裂情感性障碍患者(F25.X)被排除在审判。样本的人口和临床特点,见下表1。等标准化的临床试验阳性和阴性症状量表(PANSS)没有用于样本,来控制疾病严重程度我们包括发病以来。这个参数是已知的个别功能的预测结果为慢性精神分裂症患者(25]。被资格测试的先决条件是,病人在nonacute阶段的疾病,所以急性症状对认知的干扰最小化。

神经心理结构分为陈述性语言记忆(语言学习和记忆测试/语言毕竟——和Merkfahigkeitstest),复杂的语言任务(韦氏记忆量表文本复制/Logisches Gedachtnis和雷根斯堡单词测试/流畅雷根斯堡Wortflussigkeits-Test),注意(d2 /测试的关注测试d2 Aufmerksamkeits-Belastungs-Test和测试的注意力(TAP) /性能死Testbatterie苏珥Aufmerksamkeitsprufung警惕分测验),信息处理速度(TAP和追踪测试(TMT-A)),和执行功能(TMT-B,利用弹性分析)26- - - - - -30.]。

在测试的时候,104的126患者接受药理学治疗mono -或复方用药与已知抗精神病药物和/或抗胆碱能作用。对住院病人,合规佤邦年代监测血清在住院。添加转置到利培酮等价物是基于“模式2”(12]置换第一代抗精神病药物的剂量当量第二代抗精神病药(50毫克的氯丙嗪情商= 1毫克氟哌啶醇情商= 1毫克利培酮情商),基于平均模态CATIE试验和氯丙嗪剂量当量建议病人的结果研究小组(港口)31日]。在后者中,个人每日剂量与个人的风险密切相关的锥体外系副作用的辛普森安格斯。

CDD,另一方面,是通过benztropine-mesylate等价物(BZT-Eq)表示,随着苯托品甲磺酸等效剂量高度相关的风险开发抗胆碱能的副作用(32]。派生的抗胆碱能效力预测贫穷认知表现在复杂的任务和注意记忆(21]。苯托品甲磺酸作为等效剂量单位的固有优势,其受体结合和药效学特征是众所周知的。此外,它的胆碱能绑定潜力是在相同范围内与其他抗胆碱能类,如阿托品。基于这些考虑,我们计算了每种情况下的个人CDD使用每日BZT-Eq(见表2)。

2.2。统计分析

首先,我们进行了主成分分析(PCA)减少变量的结合与几个代表我们的指标因素。因为一个完整的数据集执行PCA是必要的,我们首先考虑选项来处理缺失数据。Listwise删除会观察的数量减少到一个不可接受的水平。指归责方法,尽管广泛使用,不建议从统计的角度来看33]。在回顾相关文献[34,35)和验证使用小的缺失数据的随机性MCAR测试中,我们发现最大似然(ML)过程利用期望最大化(EM)适合最好的较大样本的分析要求。消除极端异常值后,测试数据集的正态分布,并应用ML,样本的大小可能是保存和主成分分析计算,直到可行的因素得到了解决方案。

主要集中在几个多元回归分析模型与因子值作为标准来检查提高药理上认知负载性能的影响。最初,我们应用二次和线性模型。线性的方法出现的,而二次函数显示没有相关的影响。我们丢弃的二次使用线性回归方法并进行了进一步的分析。50%的病人没有收到额外的抗胆碱能药物和大约17%没有得到药物,除了分析样本作为一个整体我们也分析了子组的患者(a组,添加接收器,B组,添加+ CDD接收器)为了更好的区分药物的效果。从最初的126名患者,22个学科没有得到药物,而对于其余的药用样本(50%收到单一疗法(一个抗精神病药物,),而另一半收到复方用药(定义为超过一个抗精神病药物和/或其他药理学类)。分布在子组(见下文)也相当甚至:A组()24例(58 5%)单一疗法和17例(41 5%)复方用药。在B组(),28例(44岁的4%)单药治疗与35例(55岁,5%)复方用药。此外,意味着增加对整个样本5 35毫克利培酮等价物(6,84毫克组和6,B组25毫克),意味着CDD 5的时候,17毫克苯托品等价物(每定义0 A组和10毫克当量,B组25毫克)。

进一步探索多元回归分析的结果,最后一步包括应用黄土(36,37]。(需要注意的是,黄土是一种描述性的方法,并不意味着因果关系或允许扣除。)这是首先应用于整个样本(添加和CDD接收器)和第二子组,而口译的认知能力在增加负载下在不同的主成分。原始的价值观表现在认知领域首先转化为相应的值和转换成自然对数价值同质散点图分布。点识别曲线平滑设置为65%。使用SPSS统计分析都是计算20。

3所示。结果

3.1。主成分分析

我们进行的几个主成分分析来减少变量设置成一些更广泛意义的认知因素。我们选择oblimin旋转,从而允许依赖之间的因素,因为一个假设的独立认知领域不符合当前的认知理论。最初的PCA的框架内,由完整的变量集,语言学习和记忆测试结果显示高载荷几个因素,复杂的解释。非文字记忆以来在精神分裂症认知缺陷的一个重要领域,我们排除了从整体PCA的变量,因为困难的加载模式。然而,我们进行第二个PCA仅由所有非文字记忆指标组成,以减少测试参数和获得的数量更少、更可靠的因子得分。事实上,口头记忆测试参数似乎收敛紧成一个广泛的因素解释大约75%的总方差(见表3(a))。这种复合组件被视为非文字记忆声明性语言记忆(VM)。在主PCA在另一方面,我们可以提取四个因素代表不同的认知域,大约65%的总方差解释。因子载荷显示在表中3(b)标签复杂的语言任务(CVT),信息处理速度(IPS)执行功能(EF)注意(ATT),但是一些模棱两可仍然在他们的解释。四个因素的组间关联显示在表中3(c)。

3.2。基线认知能力

意味着控制人口的百分比排名(PR)(从可用的测试规范,请参阅测试引用)被用来比较样本中的表演。描述性层面整体基线性能的样本显示,所有参数测量病人表现逊于预期控制人口(PR50)。表现的患者亚组A和B是相同的;犯人患者往往表现得更好(次级样本的值可以从相应的作者)要求。对于一些认知变量没有百分等级或丢失的数据高可用,所以这些没有了;见表3(d)的平均百分比。

3.3。添加和CDD的影响

最后,添加和CDD负载的影响在不同认知域分析一步一步使用线性多元回归模型在不同的初始样本子集,所有控制了年龄,性别,教育和疾病持续时间。分析过程,包括结果,详细描述以下段落。这一步的分析,仅接受药物治疗患者()是包括在内。

多元回归分析在药物样品(n = 104)。加上IPS的显著的影响(,)被发现。没有显著影响CDD的认知领域被发现。

多重回归分析只添加和添加的子组+ CDD接收器。然后我们把病人分成子组:A组,那些接受抗精神病药物没有任何抗胆碱能作用(只添加;),B组,所有那些已接受了抗胆碱能抗精神病药物和/或其他与抗胆碱能药物属性,除了两个病人CDD没有添加(添加+ CDD;)。我们首先比较两组使用方差分析和列联表分析。组没有显著差异可以观察到在人口、临床、认知变量。趋势的影响可以观察到年龄(自发病)和时间()。总结的人口和临床特征的子组,见下表4。最后,我们分析可能的药物影响A组(只添加接收器)和B组(添加+ CDD接收器)分别使用多元回归分析,包括(两组)添加、CDD,人口/临床控制因素。

在A组(只添加,),没有明显的结果被发现的任何认知因素如果所有控制变量都包括在内。然而,在初步为A组相关性分析,虚拟机与添加显著相关(,),所以丢失的影响在整个回归模型可能是由于贫困统计力量。更吝啬的回归模型,添加效果的意义在VM组之间的范围.10和幅值,这取决于控制变量。最吝啬的回归模型,解释大约19%的方差和包括只有性别作为控制变量,表现出显著的添加对VM的影响(,)。没有发现影响CDD的任何认知领域。

在B组(添加+ CDD,),加上IPS可以观察到显著的影响(,)。此外,我们发现一个趋势的影响CDD EF (,)。

局部加权散点图平滑(黄土)。从多元回归分析进一步探索我们的发现,我们应用黄土研究课程的认知能力受到越来越多的在整个样本和子组等效剂量。在大多数情况下(ATT, CVT、VM和EF),认知能力的课程没有产生特别暴露的结果。不过,看着整个药用样本(最初),非文字记忆性能略有增加,达到峰值,然后下降,低于其样本均值用量超过4.53 mg / d RIS-Eq。另外,ip性能在B组(添加+ CDD接收器)显示,同时增加抗胆碱能剂量开始恶化的结果,一组患者接受高剂量抗胆碱能(BZT-Eq > 20 mg / d)取得更好的结果。有趣的是,所有这些患者接受氯氮平作为他们主要的抗精神病药物(见图1 (d))。

4所示。讨论

我们的研究的目的是检查认知能力与药理剂量的抗精神病药物和抗胆碱能药物及其组合在特定的认知域,即陈述性记忆,信息处理,执行功能,和关注。像预期的那样对患有精神分裂症基线认知所有变量的性能低于预期的控制人口。描述性层面没有药物的病人往往表现得更好比那些药物,虽然受损在很多不同的任务。

我们发现更高的添加显著延缓信息处理。当检查子组(和不使用抗胆碱能抗精神病药物属性),我们发现患者接受抗精神病药物抗胆碱能作用(如奥氮平、B组)显著增加负荷条件下的信息处理速度慢。这个结果并没有出现在患者接受抗精神病药物无抗胆碱能绑定配置文件(如阿立哌唑,A组)。这些结果意味着额外的抗胆碱能负载抗精神病药物有助于信息处理放缓精神分裂症。

加上陈述性记忆的另一个重要的负面影响被发现在a组不过,这种效应的解释,在强度和振动显著性水平取决于预测的数量和类型包括,并不完全清楚,与健壮的显著增加对信息处理速度的影响。药物对注意力的影响,复杂的语言任务,执行能力在其他研究发现无法复制。

这些结果部分符合Elie et al . 201012),他也发现陈述性记忆是通过增加添加受损。同样的另一项研究[38)显示,多种负相关的认知成绩使用抗精神病药物治疗。类似的,一项研究[39]发现复方用药和/或过度剂量(1000毫克/天的氯丙嗪等价物)与贫穷有关性能在视觉记忆、延迟回忆,智商(IQ)和执行功能。减少剂量与认知功能的改善(40]。一项研究[13)没有发现精神分裂症患者认知得分差异过度每日服用氯丙嗪的等价物(> 1000 mg / d)和病人服用“正常剂量”(< 1000 mg / d CPZ-E),但他们的研究结果可能会被他们蒙羞的定义“正常的剂量,”大约是500 mg / d CPZ-E。根据模型的第2 Elie et al。12),这相当于10毫克或相当于5毫克利培酮,剂量,他们和我们(见下文)发现开始认知不利。

抗胆碱能的有害影响的属性在精神分裂症患者的认知是众所周知的。有强有力的证据表明,更高的抗胆碱能负载损害认知,尤其是口头记忆和注意力,改善记忆任务在减少抗胆碱能药物剂量(41,42]。抗胆碱能负载的负面影响更加突出患者认知障碍的风险更高(例如,神经系统疾病或精神疾病患者或老人)。长期使用最近的有害的认知影响了(43]。我们也将找到更高水平的认知障碍下增加CDD负载。没有显著影响被发现增加CDD负荷在整个样本,或子组。这可能是由于等效剂量的计算基于Minzenberg等人不够精确,由于更多样的药理机制在我们的样例和/或数据不足抗胆碱能药物等效剂量。考虑到这些因素,我们发现对英孚的趋势影响下增加CDD可能是巧合,特别是当它无法复制CDD的整个样本或组。

此外,符合Elie et al .,我们分析了认知能力用黄土和发现同样的负面趋势在认知把样品分成子组和计算在不同领域的表现。在B组(添加+ CDD接收器)信息处理速度是通过增加CDD受损。此外,在整个样本,非文字记忆性能受损增加用量超过4.26毫克Ris-Eq时添加。

令人惊讶的是,“最高剂量”CDD集团(BZT-Eq > 20)实现信息处理结果相对比“如果”组(0 < BZT-Eq < 15)。最高剂量的抗胆碱能从氯氮平的政府,只包含一个高亲和力5和多巴胺D4受体的类型和门冬氨酸激动,以及广泛的抗胆碱能的潜力(M1、M2和M3)和织M4属性。而氯氮平一再报道产生轻微的准确性和执行功能的改善治疗剂量(44,45),我们预期高当量剂量抗胆碱能负载影响信息处理尽可能多的其他认知域。血清抗胆碱能活性比利培酮(证明是高氯氮平46)或奥氮平(47];但没有不利影响全球认知的差异,由MMSE量表来衡量。我们的发现缺少有害的认知效果无论较高的氯氮平抗胆碱能负荷因此按照这些研究,尽管测试用于评估认知功能(MMSE和广泛的神经心理学电池)并不等价。尚未确定,如果非常广泛的受体结合的氯氮平(“脏药物”)没有强大的D2受体亲和力补偿抗胆碱能的不利影响对认知的影响。dopamine-dependent cortical-striatal-thalamo-cortical循环模型认知调制(17)可以表明减少多巴胺失调会导致相对更好的认知能力。此外,它可以进一步推测氯氮平的潜在认知增强属性是否NMDA激动[48和M4激动49]可能弥补抗胆碱能活动的不利影响。

总而言之,我们的研究结果加强了临床一组适当的精神药理学药物治疗计划的重要性,即使是适量的抗精神病药物可能影响认知功能。虽然病人之间的这些影响可能会有所不同,但基本原理时应牢记处方药物。而更高的初始剂量的抗精神病药物治疗是一个有价值的工具,用于衰减急性妄想和幻觉等症状,relapse-preventing药物选择应考虑其潜在影响认知和功能的结果。所示EUFEST研究[10),当剂量的抗精神病药物保存在一般低范围和复方用药避免,一个小对认知功能能被探测到的积极影响。此外,我们的研究结果加强的有害影响的证据与额外的抗胆碱能药物绑定配置。因此,我们认为,在nonacute阶段疾病的药理治疗计划应该包括必要的最低剂量的抗精神病药物和应该避免附加使用抗胆碱能类。

有限的证据表明临床相关的抗精神病药物对认知和功能结果的影响导致了越来越浓的兴趣其他治疗认知障碍。认知训练/修复已被证明是有效的在改善认知和功能的结果,尤其是在多通道康复计划的一部分(50,51]。认知增强剂,其中许多刺激乙酰胆碱,儿茶酚胺,多巴胺等承诺但仍然有争议52]。认知矫正和药理的结合使用认知增强一直推荐(53),但尚未系统研究,并将值得进一步调查。

我们发现不良反应仅为信息处理速度和非文字记忆,而不是关注和执行功能,可以表明,而特定的认知功能受损,而非一般意义上的认知能力,添加和CDD的影响可能不同。然而,信息处理速度和非文字记忆都是高度相关的功能性结果(54]。这些函数是本身在精神分裂症的干扰。如果他们变得更加受损通过过度使用和额外的抗胆碱能药物剂量,这就构成了一个更大的障碍治疗的患者这样的赤字,例如,通过认知矫正(23),这将促进他们的后续重新融入社区。

对我们的研究有局限性。首先,必须认真解释,因为分析结果仅仅是基于回顾相关数据,这意味着不能确定的因果关系。此外,我们的示例包括年轻病人的年龄和疾病持续时间短(21.2个月)。这两个因素都有助于更好的认知能力的倾向矩阵相关的任务(55]。同时,我们排除了临床诊断分裂情感性障碍患者,因为在分裂情感性障碍与神经认知功能在精神分裂症56]。复方用药率与单一疗法是平衡和氯氮平接收器的数量相对较低()符合样品的年轻时代。男性主导地位的性别比例是类似于其他精神分裂症研究;此外,性别控制的分析。子群B已经病了很长时间,但我们的数据不确认他们显然更复方用药单一疗法(55岁,5%和44岁的4%),没有更高的risperidone-equivalent剂量,但每定义更苯托品等价物。这些特征时必须考虑与其他研究结果进行比较。然而目前的结果提供了一个基础为未来的前瞻性和实验设计可以把进一步的可能因果抗精神病药物对认知功能的影响及其对功能影响的结果。其次,大量的缺失数据必须由应用最大似然(ML)方法。虽然这是一个更适当的方法比传统的技术,它是基于一些假设,两个主要的多元正常(如多重回归分析)和3月(随机缺失)数据。我们测试数据丢失的完全随机(MCAR)和检查变量分布。而我们的数据完成了3月的假设(通过履行MCAR),这不是正常的多元。 We did not need to perform a specific multivariate normality test as several of the single variable distributions already showed significant deviation from normality. The lack of multivariate normality, coupled with a high amount of missing data, means that parameter estimates yielded by ML estimation may be biased to some extent, but, importantly, not by as much as when using mean imputation or case deletion [33,34]。最后,我们不能够提供标准化的精神病理学症状严重程度控制分数和我们提到因此住院人口,比精神病理学评分不可靠。然而,大多数患者至少在部分为阳性症状缓解时间的测试,这是参加常规的神经心理测试的要求,由治疗师控制。我们承认,更高的添加和CDD也可能意味着病人遭受更严重的精神分裂症的症状。因此,当解释神经心理测试和等效剂量之间的相关性,疾病严重程度可能是一个主要的混杂因素。此外,药物政权在医院可能的混杂因素。而接受镇静剂的病人定期规定药物被排除在我们的研究中,住院病人可能收到镇静剂和抗抑郁药在“随需应变”的基础上,没有控制,测试分数可能会更糟。需要进一步的研究来进一步确定,例如,我们研究的临床意义,特别是对不同认知域的影响氯氮平抗胆碱能的性质及其相互作用与其他神经递质系统。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究部分分配给相应的作者提供资助(奥林匹亚Morata计划医学院的女科学家,海德堡大学)。