文摘
比药物更好的药物你知道你不知道。是一种很有前途的药物重定位快速、成本有效的方法,可以克服传统新创药物发现和开发针对神经和其他疾病的挑战。药物发现和开发针对神经精神障碍是局限性的复杂,因为在理解病理生理学现象。此外,传统的新创药物发现和开发是有风险的,昂贵和耗时的过程。一个替代方法,药物再利用,出现了利用现有药物的脱靶效应。为了确定现有药物的新机会,这对我们来说是至关重要的理解药物的作用机制,生物和药物。通过这样做,再利用药物将是一个更有效的方法来开发药物对神经和其他疾病。在这里,我们审查的困难在神经精神疾病和药物发现和开发的程度和角度药物再利用。
1。介绍
的原则(即“polypharmacology”。,one drug, multiple hits, or off-target effects) has been understood since the advent of drug discovery. Traditionally, the goal of drug discovery and development was to identify the potential therapeutic agents using a one drug for one target model, suggesting that high selectivity (and/or affinity) would maximize efficacy and minimize side effects. In a series of efforts to identify such specific compounds (like using high throughput screening), there was a problem that a vast majority of compounds mediated unexpected and often undesired effects. The concept of polypharmacology emerged from this observation (i.e., drug promiscuity); however, polypharmacology should be distinguished from drug promiscuity. In our definition, drug promiscuity represents either good or bad effects mediated by compounds binding to both therapeutic and nontherapeutic targets, whereas polypharmacology represents beneficial effects mediated by compounds binding to multiple therapeutic targets. Various drug classes such as selective serotonin reuptake inhibitors [1,2),抗精神病药物(3),胆碱酯酶抑制剂(4),和溶栓药物5]显示polypharmacological特性。此外,金刚烷胺为流感最初发达;然而,重定向后,它是用于帕金森病(6,7]。齐多夫定是为了癌症治疗,现在是重定向到针对艾滋病毒/艾滋病(8- - - - - -10]。另外,但是著名的例子是伟哥(西地那非),旨在减轻心绞痛的药物但重定向到阴茎勃起11]。这越来越多的证据表明反对简单的埃利希的“魔术子弹”概念,它将我们的注意力从一个drug-multiple目标模型重定向到多个机制的行动。由于每个药物能够打击多个目标,没有我们的意识和知识12),追求多个目标对毒品应该伴随着解决一个基本问题:滥交的药物是否能够有助于他们原范围的临床疗效。直接应用polypharmacology药物再利用也被称为药物重新定位,药物重新安排,和治疗切换。一般来说,药物再利用是指重新调查现有药物的新治疗干预措施(13- - - - - -17]。然而,药物再利用没有缩小利用现有药物的脱靶效应稍后讨论。为了扩大我们的知识潜力和药物,药物再利用是一种富有成效的方法在药物发现和开发。是有用的识别和分类药物基于他们的行为(即多个治疗目标。,导致更好的疗效和/或安全)或其行动前置(即目标。,导致负面影响)。药物再利用可以减少成本和风险固有的药物发现和开发。这是特别有效的,关于神经和精神疾病的目标由于复杂的病因和病理。在本文中,我们将讨论药物发现和开发过程的困难对神经精神疾病和药物再利用的程度作为替代方法在药物发现和开发。
2。挑战神经障碍的临床开发
由于现代科技的进步和发展,我们理解生物、生理和代谢过程有非常先进。但是,我们仍面临很多挑战在药物发现和开发针对神经精神障碍。有四个主要原因很难开发治疗药物对神经精神障碍:(1)中枢神经系统疾病有一个复杂的病因(异构性;基因环境),(2)理解病理生理学的局限性神经精神障碍,(3)缺乏适当的生物标记和/或分子的目标,和(4)缺乏适当的动物模型。中枢神经系统障碍的病因的复杂性(如精神分裂症)源于多个基因和环境因素(18,19顺序),导致上面提到的其他三个问题类别。由于病因的复杂性限制了我们对中枢神经系统疾病的病理生理学的理解,难以识别和/或适当的生物标志物特征和/或分子的目标。因此,很难评估治疗药物的作用机制(s) (20.,21]。此外,他们的药理操纵目标适当标记成为风险。缺乏生物标记和/或分子靶点阻止我们生产合适的转基因动物模型,概括人类疾病条件下(22]。治疗的临床无效代理也可能出现由于潜在的分歧与动物模型的生物学基础和治疗药物的作用机制(s) (23]。
3所示。滥交的药物相互作用
由于复杂的神经障碍的性质(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、失眠、偏头痛、慢性疼痛和癫痫疾病,和/或其他复杂的精神障碍),治疗的目标是艰巨的。虽然我们的知识和理解的病理生理现象一直很先进,在中枢神经系统药物发现和开发一系列的努力适应临床前研究和发展的前沿技术,具体的发现中枢神经系统代理不是很成功,甚至依靠运气。这可能部分由于滥交的药物相互作用。多个方面(例如,药物和目标选择性和亲和力与药物的分子靶点及其介导的信号通路)必须考虑在临床神经精神疾病的药物开发。以来第一次推出的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs zimelidine,发现在1971年(24,25])和非典型抗精神病药物氯氮平,1958年发现的26]),规定的五个最常见的中枢神经系统药物(奥氮平、喹硫平、利培酮、舍曲林、文拉法辛)的共同作用机制与前两个药物(zimelidine和氯氮平)。共享机制的行动影响中枢神经系统,至少代理可能常见的分子靶点或改变target-mediated信号通路(s)以一种方式或另一种方式。此外,他们可能有边际最常见的神经精神疾病的治疗效果。事实上,大约70化合物与共同目标(5 -羟色胺受体和多巴胺受体)正在开发或在当前使用药物治疗精神分裂症和大约30瞄准多个在精神分裂症治疗目标(27,28]。这是因为针对一个目标化合物,可以与他人交流,由氯氮平的黄金标准,polypharmacological剖面与高亲和力受体数如图1。这些氯氮平的多个操作多个目标导致精神分裂症及相关疾病的定义良好的药理签名协议精神分裂症中突出显示表中可能的分子靶点1(29日- - - - - -31日]。例如,然而经过几个试验的发现和开发新的疗法如氯氮平,没有新的化合物显示出了独特的有效性与氯氮平(32]。药物交互的滥交有时来自相似;治疗和前置分子目标份额较高的同源性。许多分子目标展示他们的序列相似性(因此可能类似的构象)和药物本身显示结构相似。例如,治疗药物针对aminergic g蛋白耦合的受体(GPCRs)比其他药物类混杂尽管GPCRs[的多样性33- - - - - -36]。类似的药物中一半来自指定的优势针对已知的现有药物分子靶点和/或已经有效。这些药物类可以获得polypharmacological概要文件。定义多个目标的行动(治疗目标与前置目标)获得新的机遇在中枢神经系统代理发现在当前临床神经精神紊乱的发展困难的努力。因此,滥交的增加药物使中枢神经系统代理的发现更复杂的交互。
4所示。其他方面的药物相互作用
我们还应考虑一些其他方面可以给我们提供洞察发现中枢神经系统代理的范围。第一个功能选择性和allosterism两个重要的方面。功能定义为选择性ligand-mediated独特的信号通路。可以将配体受体激动剂或拮抗剂。他们可以通过单个GPCR信号通路调节不同,导致不同的生物和/或生理过程,这取决于通路被激活(37- - - - - -39]。最近,艾伦等人研究了scaffold-based小说β-arrestin-biased配体阿立哌唑。structure-functional-selectivity关系(SFSR)这些新颖的化合物显示截然不同β-arrestin-bias向多巴胺D2受体(D2R) [40]。此外,这些独特的D2Rβ-arrestin-biased受体激动剂显示非典型抗精神病药物类活动在活的有机体内(41,42]。因此,它通常是药物可能被认为是特定目标可以与非选择性的目标。然而,由于现象参与偏差信号的复杂性,完整的受体和配体之间的相互作用很难访问(38,43,44]。此外,不恰当的化验结果引出可能提供其功能不稳定的见解和/或分子签名,在误导研究人员在中枢神经系统药物发现的过程中。然而,嵌合的使用和/或滥交的G蛋白可能部分克服的一些潜在困难评估药物的相互作用(45,46虽然存在着巨大的挑战。变构调节是积极的还是消极的协同影响目标函数的配体结合的结果结合位点(变构)除了orthosteric结合位点。根据绑定的影响,这些配体分子被归类为正的负变构调节器。而变构结合位点不适应内源性配体,变构调节器有助于生物和生理过程。虽然积极的变构调节器不激活受体,它们可以提高受体介导活动内源性配体的存在。自优势变构调制在药物发现和开发最近承认,变构调节器似乎更有利的治疗药物(47,48]。苯二氮卓类是众所周知的变构调节器对GABA受体的临床使用。然而,追求变构调节器不能灵丹妙药在中枢神经系统代理发现因为orthosteric配体的存在需要识别变构调节器。这个问题特别适用于针对孤儿GPCRs。在追求变构调节器有其他问题。变构结合位点不进化保存48,49),这表明他们可能比orthosteric结合位点不同。因此,它是可能的,新设计的变构调节器可以更有选择性。然而,这种多样性和选择性可能引起其他问题。例如,进化压力低变构结合位点可能导致许多物种之间受体结构的差异,从而很难使用在活的有机体内动物模型。变构的选择性调节器可能没有验证,因为他们结合变构网站为自己的目标,他们会绑定到orthosteric不属预定目标的网站。然后,变构modulator-dependent信号通路可能导致副作用(50,51]。分子目标的差异也会影响中枢神经系统的努力代理发现。许多分子靶点有微分表达式模式和/或经过转录后的和/或转译后的修改。这样的修改和/或微分表达式产生重大影响并最终确认和功能改变潜在的分子目标的属性(52- - - - - -54]。它可能更难以识别和描述药物的相互作用由于他们的分歧。例如,人类基因组变异基因拷贝数异变在风险识别人类疾病如精神分裂症(55- - - - - -57),这表明一些分子目标患者可以变量(58];结果,不同的或更滥交的药物需要瞄准这些变异或个性化药物可以替代解决方案。受体二聚或齐聚反应可能导致分子靶点的分歧,对中枢神经系统代理发现另一种挑战。尽管这样的机制的细节仍然是难以捉摸的,复杂的受体介导不同的信号通路可能是重要的某些中枢神经系统药物的有效性59,60]。设计多个配体(摘要),它是联系的两个治疗化合物,可能用于操纵受体功能针对受体复合物或两个不同的受体(60]。然而,它可能不是保证摘要是否polypharmacological概要文件。综上所述,由于中枢神经系统障碍的复杂性和挑战在基础和临床研究,毫不奇怪,我们仍然面临障碍的前景发展与小说的小说治疗机制。为了实现重大突破,主要挑战应该获得更多的洞察解决中枢神经系统疾病的复杂性。在下一节中,我们将讨论另一种方法(药物再利用)在药物发现和开发在一定程度上克服目前在神经精神疾病药物发现问题。
5。药物再利用:访问你的药品回收箱
正如上面所讨论的,许多障碍仍然存在发展中枢神经系统药物,导致药物管道逐渐耗尽的事实。当前的方法和方法(例如,高通量筛选和基于结构的药物设计)可能不是一个理想的解决方案发展中枢神经系统代理因为他们没有成本和时效61年- - - - - -64年]。此外,尽管药物开发的广泛努力,一些药物撤出市场由于严重的副作用。例如,萨力多胺被认为是非常安全的65年];然而,它被撤回由于畸形形成的影响(虽然这是赞赏在癌症治疗市场)。因此,克服这些挑战的替代方法是必要的。同意詹姆斯•布莱克爵士的概念,“发现一种新药的最好方法是开始与现有药物”(66年),其中的一个选择,但是一个很有吸引力的方法是直接应用药物再利用polypharmacological特性的药物在药物发现和开发对神经精神障碍(67年- - - - - -69年]。由于复杂的神经精神障碍的病因,多个治疗方法可能是必不可少的,这样polypharmacological方法是适合的。复合打击多个目标可能改进的有效性和/或安全视图中的神经精神障碍的治疗干预。不同级别的polypharmacology可能导致更好的疗效和/或安全或不利影响。这些效果的差异可能是由于化合物之间的相互作用与不同的治疗和/或前置目标和/或剂量依赖性(70年]。如前所述,polypharmacology-based药物再利用是指重新调查现有的新型治疗药物的目的(13- - - - - -17]。目前现有的药物可以通过药物或甚至“失败”的化合物,他们最初的范围已经得到确认。失败的化合物显示废弃药物由于没有临床疗效,即使最初的范围(例如,初始目标症状/障碍)可能是合适的。因为它是非常可能的,每一个药物显示脱靶效应,神奇的子弹的概念(一种药物,一个目标)太简单,因此过时了。的确,一种药物可以与不同的目标(平均6-13多个目标正如预测的那样,(36),导致多个副作用。它并不重要,如果这些影响是好是坏,但是,由于这些药物的副作用让我们看到不同角度用法(71年- - - - - -73年]。因此,polypharmacological剖析这些药物对任何制药目标是大大有益的药物发现和开发,以减少成本和时间,提高治疗的潜力。再利用可以减少药物发现和开发的时间线。从目标发现市场,它需要10到17年的传统药物发现和开发,而类药物的药物发现的时间需要3到12年(13]。此外,已知的安全性和证明现有药物的生物利用度允许的加速发展过程中,降低失败的风险(74年),尽管传统上依赖意外药物重定位指示流程和信息的缺乏。目前,有多种创新方法(例如,cheminformatics、生物信息学和药物网络)这可能是非常有用的药物再利用。有几个工具回收现有药物确定新的治疗干预的金和黄总结75年]。为了扩大治疗的现有药物成功,我们需要能够整合多学科信息来源于cheminformatics等不同领域,生物信息学,化学,和在活的有机体内和在体外药理试验和临床试验。在此基础上分析信息的药物(如已知目标、毒性、安全性、和生物利用度)和/或疾病感兴趣的,我们可以开始在实施药品再利用找到成功。在这里,我们将强调几个工具和方法药物再利用和讨论他们如何会引起中枢神经系统药物发现。
6。NIHM PDSP数据库和Receptoromics作为药物重定位工具
各种工具和方法已经开发和提炼,对应数据库已经建立。Two-pioneered方法被称为receptoromics [76年- - - - - -81年]和NIMH PDSP数据库(国家心理卫生研究所的精神药物筛选程序)是(77年,82年,83年]。因为receptoromic方法包括计算和物理筛选工具,它是一种理想的药物重定位的工具。在一个计算工具(或的一种方式在网上方法),它被称为一个受体几乎能够筛选化合物结构与基础。一开始,几个GPCR分子模型是基于同源性建模与牛视紫红质(84年,85年]。然而,随着更多验证分子结构是解决86年- - - - - -91年),可以筛选化合物库在网上针对虚拟receptorome为了识别潜在的药物和目标交互。符合在网上方法,药物信息数据库也是非常有用的。这样的数据库可能促进有针对性的药物的发现、识别的铅化合物,以及配体的结构特性的表征。可用的公开数据库,NIMH PDSP Ki是由数据通过高或中等吞吐量receptoromic筛选;这个数据库不断扩大。为药物再利用这些信息提供了有价值的见解。另一种物理筛选工具被称为表型/靶向性筛选用于receptoromic剖析。它可以帮助识别的内源性配体分子的目标。的数据物理筛查也来自配体结合,功能筛选和验证分子的目标。通过计算和物理读数等许多目标可以并行的筛选。此外,我们可以识别可能的治疗或不利影响现有的化合物通过盲目的筛选对多个目标nonbiased。 As a result, significant discoveries have already been reported. For example, 5-HT2B serotonin receptors may serve as a molecular target responsible for fenfluramine-induced valvular heart disease as receptoromic screening indicated that norfenfluramine, via activating 5-HT2B serotonin receptors, was a potential agent responsible for valvular heart disease and pulmonary hypertension (Figure2;食欲抑制剂(92年- - - - - -95年])。此外,H1组胺受体可能作为分子目标负责体重在病人服用非典型抗精神病药物96年]。kappa 1阿片受体可能作为分子目标的致幻效果salvinorin a [97年]。因此,receptoromic再利用药物筛选的药物可以提供洞察因为这nonbiased和并行筛选允许我们发现的分子机制和预测drug-mediated副作用负责。
7所示。其他数据库和潜在药物重定位的工具
除了NIMH PDSP数据库,其他化学数据库是可用的。例如,世博会配体(98年)、锌(99年),和KEGG药物(One hundred.)数据库整合多样化的信息,如分子途径,结合实验,药物靶点。的一个大型公共数据库、PubChem包含许多屏幕和化验的结果(101年,102年),还可以促进药物的再利用。PubChem数据库包括61个抗精神病药在许多不同的生物分析评估,导致这些药物在多个生物标识为“活跃”。这些数据可以是一个基本的药物资源再利用。欧洲大学神经精神药理学(ECNP)还提供了宝贵的工具(例如,ECNP药品箱)来帮助临床研究人员获得对学业的追求(药理工具重要https://www.ecnp.eu/)。此外,Pouliot和他的同事们已经使用PubChem生物测定数据,预测药品不良反应(adr) (103年]。不断增长的可用性这样的数据库实现了各种工具应用到药物再利用。例如,Keiser等人报道相似合奏的方法(海)分类分子通过相似的已知的药物靶点分子配体(104年- - - - - -106年]。这种相似性的基础药物相互作用数据库小说进一步用于预测药物的相互作用。实际上,在30个预测,作者在实验化验(23日确认105年]。药物创建二进制协会建立双边的图表,显示FDA批准的药物和目标蛋白质之间的联系(107年]。副作用相似可以推断如果两种药物分享他们的目标108年]。此外,为了预测潜在的脱靶效应对于任何给定的药物,配体目标交互/分子网络(109年,110年据报道。比较toxicogenomics数据库(CTD)开发提供深入了解复杂的化学、基因和蛋白质相互作用[111年]。不良反应的药物已被批准的药物信息的生物信息学挖掘映射。基于7684年批准的药品标签,他们绘制了对应于988独特的药物不良反应174副作用112年,113年]。基于加权网络的推理方法使我们能够预测化学和蛋白质相互作用[114年]。最近,基于自组织映射的预测药物等价关系(蜘蛛)是确定开发目标,对已知的药物和计算机生成的分子支架(115年]。Genome-based药物重新定位是额外的力量对于药物的潜在工具再利用(15,116年]。综合全基因组指标可以提供洞察力的标量理论的巨大的生物信息。这些药物再利用工具和多个数据库可用于识别现有药物的新治疗干预措施,可以加速中枢神经系统药物发现。
8。结论
尽管指数增长的先进技术和合成分子数据库,我们仍然不完全理解背后的信号通路和分子机制很多疾病,特别是神经障碍。这药物知识的缺乏使得再利用困难polypharmacology的直接应用。药物再利用不消除复合开发的风险;然而,它减少了缺乏复合发展的风险。已经有几个重新改造的中枢神经系统治疗药物(总结表2)。此外,另一个应用程序polypharmacology可以用于多目标配体(67年,117年]。如果我们设计配体对配置文件的多个治疗目标,它将加速中枢神经系统药物发现和提高药物再利用(60]。事实上,Apsel和同事报道的化合物,抑制酪氨酸激酶和phosphatidylinositol-3-OH激酶(118年]。这项工作是一个成功的例子,设计合理的目标配体在人类激酶组上下文。此外,Besnard等人成功地推出了一个新方法的自动化设计配体与polypharmacological概要文件(119年]。虽然这将是一个挑战,合理设计多目标配体与疗效,推进自动化设计配体和其他领域的发展,优化和验证目标组合将在未来的关键与polypharmacological概要设计合理的药物。计算机辅助药物的潜在优势再利用使我们优先考虑中枢神经系统药物发现。此外,表型筛选等实验方法研究了药物再利用(52]。因此,这些组合方法的应用神经障碍不仅将提供巨大的机会在药物发现和发展也导致前置目标的识别,可能造成的不利影响。
缩写
| 5-HT1A: | 5 -羟色胺(血清素)受体 |
| D2: | 多巴胺受体 |
| α2基于“增大化现实”技术: | α肾上腺素能受体 |
| β2-AR: | β肾上腺素能受体 |
| M1: | 毒蕈碱的受体 |
| γ- a, B: | γ氨基丁酸酸受体 |
| BZP: | 苯二氮平类药物 |
| NMDAR: | n -甲基- d受体 |
| AMPAR: | α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体 |
| 卡式肺囊虫肺炎: | 苯环己哌啶 |
| 泽特: | 羟色胺转运体 |
| NET: | 去甲肾上腺素转运体 |
| DAT: | 多巴胺转运体 |
| H1R: | 组胺受体 |
| ep - 4: | 前列腺素受体 |
| CB-1: | 大麻素受体 |
| NAR: | 烟碱乙酰胆碱受体 |
| mGluR: | Metabotropic谷氨酸受体 |
| “V1: | 后叶加压素受体 |
| κ,δ,μ: | 阿片受体(卡帕、三角洲和μ)。 |
信息披露
当我们关注药物再利用中枢神经系统药物的发现,我们可能会错过其他药物再利用价值的研究。
相互竞争的利益
本文作者确认内容没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的大脑和行为研究基金会(BBRF / NARSAD)年轻调查员奖(批准号22587)。作者要感谢诺亚Sciaky,博士在药理学、北卡罗莱纳大学教堂山分校,校对。