文摘
介绍。第二代抗精神病药物治疗与体重增加和代谢紊乱有关。虽然许多研究已经完成的话题,这样的精确机制的副作用仍不清楚。方法。在16周我们跟着一群17精神分裂症患者用奥氮平治疗和生物监测,临床和代谢数据,包括胃促生长素和消瘦素水平。所有的病人有一个结构性的脑磁共振成像检查在第一周结束时的跟踪和研究。结果。我们发现积极和消极意义的几个脑区灰质体积之间的相关性和体重变化以及胃促生长素和消瘦素的水平。右额叶盖,双边楔前叶,双边海马区域被发现与这些变化显著相关。结论。我们的研究结果表明大脑结构和代谢的变化之间的联系精神分裂症患者服用奥氮平。
1。介绍
第二代抗精神病药物,如奥氮平和氯氮平,与体重增加有关(1)和各种代谢紊乱(2]。这些负面影响是显著增加的发病率影响患者(3]。代谢变化与需求的一个重要增长(4),但也可能是继发于其他机制,这些都还知之甚少,尽管重要的研究已经产生了的话题。它也被描述,体重增加辅助抗精神病治疗也与更好的临床反应(5),可以提出新的问题和新的假说对体重增加的机制。
在过去的几年,神经肽和激素的参与,如胃促生长素和消瘦素,食欲和饮食行为的机制进行了研究。胃促生长素是一个orexigenic信号激素,特别是在胃和血液中发布循环在整个身体6]。胃促生长素分泌是由食物摄入,它的浓度上升期间禁食和降低饭后7]。胃促生长素水平的上升可能扮演一个角色在这顿饭开始(8]。血浆胃促生长素水平表现出负相关与BMI和高瘦或厌食的人在肥胖人群和低(9]。饥饿激素是生长激素促分泌素受体的内源性配体(GHS-R),这意味着它刺激生长激素(GH)释放。胃促生长素和GHS-R mrna在心脏和胰腺,发现了暗示他们在心血管和代谢过程中的作用。胃饥饿素也见于中枢神经系统。事实上,ghrelin-receptive下丘脑弓状核神经元细胞被发现,海马体,ventrotegmental区域(VTA)。人们认为,饥饿激素刺激GH释放通过直接刺激脑下垂体,存在剂量依赖的相关性。胃促生长素刺激NPY神经肽的表达和agouti-related蛋白质在下丘脑弓状核,这是刺激食欲的分子(10]。Ghrelin-containing还可以调节神经元的活动proopiomelanocortin (POMC)在弓状核,导致减少肾上腺皮质肽和增加食物的摄入量。此外,饥饿激素,当在腹侧被盖区管理,增加运动活动和伏隔核中多巴胺含量。低水平的胃促生长素与胰岛素抵抗有关,高血压和2型糖尿病的患病率更高,非精神性、人口(11]。
瘦素是一种使食欲减退的脂肪细胞产生的激素,其水平反映脂肪存储的能量的数量不平衡(12]。瘦素水平在人们吃得过饱时获得更高和更低的人们快。瘦素激活受体在大脑的许多地区,特别是下丘脑弓状核、下丘脑神经肽的表达减少,如神经肽Y和agouti-related肽,导致食欲下降。瘦素也激活proopiomelanocortin (POMC)下丘脑细胞[13),从而增加肾上腺皮质肽的释放抑制食物摄取和调节新陈代谢14]。它也被认为,瘦素也是活跃在腹侧被盖区(15),减少食物摄入和运动活动16]。
很多文章描述了空腹胃促生长素和消瘦素水平变化的非典型抗精神病药物治疗精神分裂症病人。一个评论文章17)报道,瘦素水平上升早期在非典型抗精神病药物治疗(主要是奥氮平和氯氮平),但不改变瘦素水平与传统抗精神病药物。胃促生长素水平显示两相的进化,减少在治疗的前几周上升时被长时间治疗。综述的作者指出,之间没有相关性所做的体重增加和神经肽水平的变化。事实上,最近的一项研究表明瘦素的变化,当体重增加混乱的因素被移除,并不重要(18]。
瘦素水平和大脑结构之间的相互关系,非精神性的人口也被描述,和积极的瘦素水平之间的相关性被发现和小脑和颞下回,而负相关性被发现额鳃盖与瘦素水平,中央后回,内果皮(19]。这些发现是类似脑结构研究发现肥胖(20.]。
最近的研究表明,抗精神病药物可以诱导脑结构修改(21- - - - - -23在精神分裂症患者和报告描述不同的修改患者是否出现典型和非典型抗精神病药物治疗,和相关性之间已经建立了临床脑变化而改进和病人服用抗精神病药物(24]。
还没有研究对胃促生长素水平和大脑结构之间的联系。没有研究还调查了体重增加之间的关系,胃促生长素/瘦素的变化,和病人服用非典型抗精神病药物的脑结构改变。我们感兴趣调查脑结构的修改是否可以扮演一个角色在偏好机制和随之而来的体重增加,被描述与奥氮平治疗精神分裂症患者。
2。方法
本研究探讨脑容量之间的关系和代谢变化,更具体地说体重修改和空腹胃促生长素和消瘦素水平的变化。我们招募了一群病人患有精神分裂症根据dsm - iv标准。患者开始进入研究时奥氮平。他们不应该被奥氮平进入研究前至少6个月,但其他抗精神病药物被允许在那段时期。也就是说,奥氮平是唯一允许抗精神病药物在研究过程中。允许其他类型的精神科药物,如抗抑郁药和苯二氮卓类。
书面知情同意后从所有科目获得完整的研究提供了解释。研究伦理委员会批准的弗尔南多·赛甘·研究中心,加拿大蒙特利尔。
患者随访16周。第一次核磁共振检查原定在第一周的学习和反复的跟踪,在第16周或更早。生物统计的数据,如体重、身体质量指数(BMI)、腹部围、和血压,控制在周1、2、8、12、16。同时,血液采集标本和分析空腹血糖、胆固醇、甘油三酯,瘦素,饥饿激素的水平。在早上,所有血液样本被一夜快。空腹瘦素,饥饿激素使用等技术分析了人类瘦素(hl - 81 k)和总胃促生长素(ghrt - 89港元)套件由LINCO研究(美国密苏里州)。
临床跟踪也发生在周1、2、8、12、16。PANSS阳性和阴性的症状(规模)25)和信用违约互换(卡尔加里精神分裂症抑郁量表)26)然后完成了所有的病人由一个侦探。TFEQ(三因子饮食问卷)27)被选为监测病人的食欲和饮食行为变化和这些后续会议期间也要执行。
3所示。人口
24例(19个男人和五个女人),充实精神分裂症的诊断标准参加了实验。(SD)的平均年龄是31岁,38(8.79)岁(范围:21-51)。奥氮平剂量是15日,42(6.74毫克/天(范围:5 - 30)。在研究的开始,必须停止所有抗精神病药物在病人开始奥氮平。三个病人,不服用任何抗精神病药物招聘而21人采取一个或多个抗精神病药物。15个患者已经服用利培酮、喹硫平6 1 clozaril 2氟哌啶醇,1进入研究前奋乃静。
二十患者进入研究,通过预处理MRI但只有十七岁通过了第二次治疗后的核磁共振。辍学的原因是同意撤军(1)主题(s),没有能力去通过考试(1)主题(s)和缺乏遵守治疗(2)(s)。一个病人进入研究,无法完成第一次核磁共振检查,因为会话期间的不适,但完成第二个核磁共振。两个病人曾在奥氮平治疗超过16周,被添加到队列和他们只通过后处理MRI检查。
在16个受试者治疗16周之前通过第二个核磁共振,一个主题不得不停止治疗,早期治疗后通过MRI(六周)后,不仅因为他过度增加食欲和体重增加。一个病人只有一个MRI在11周的治疗他不容忍第一个考试,不得不停止治疗早在他还提出了过度的食欲和体重增加。本文中讨论的结果担心那些17个病人。
详细的所有受试者签署知情同意前经伦理委员会批准参与该研究。
3.1。MRI收购
高分辨率的t1加权3 d体积收购收购在3特斯拉系统(Magetom愿景,西门子电气、Erlagen、德国)通过使用一个梯度回波脉冲序列(TE: 44毫秒断开,翻转:120°,视场:250毫米,矩阵:体素的大小:毫米3片数量:164矢状切片)。
3.2。VBM过程和分析
分布形态测量学(VBM)使用统计参数映射执行8 (SPM8)软件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/),在Matlab 7.4上运行Linux操作系统下。我们使用了蒙特利尔神经学研究所(MNI)模板和先验概率地图灰质,白质和脑脊髓液。每个主题的T1空间正常化MNI模板对大脑大小和形状差异,促进主体间平均。我们coregistered受试者两个对象在时间1时,最小化的差异相关的领导地位。* 1和2被正常化的正常化矩阵,调制,平滑在8毫米宽屏在半峰各向同性高斯内核进行了统计分析。配对t测试进行比较的大脑结构变化(1和2)之间使用SPM-8统计工具。1,样品t测试是通过使用SPM8统计工具探讨体重之间的关系,空腹瘦素,饥饿激素和大脑结构与奥氮平治疗16周后。
4所示。结果
集团17例(13人,四个女人)完成这项研究,通过两个核磁共振检查(SD)有一个平均年龄为32岁,82年(9日51)。他们一直在平均每日奥氮平剂量的16,18毫克(97)他们已经110年平均47当时18岁,56天他们离开。
生物识别的概述、代谢和17个病人的临床变化后16周奥氮平治疗如表所示1,包括体重(公斤)的变化,BMI(公斤/米2),腹部周长(厘米)、空腹血糖(更易/ L)、总胆固醇(更易/ L),甘油三酯(更易/ L),胃饥饿素(pg / mL),瘦素(ng / mL), PANSS全球分数。
表2展示了灰质体积之间的相关性发现后16周奥氮平治疗精神分裂症患者中观察到和体重变化。为了调查可能与大脑的结构变化如何改变空腹胃促生长素和消瘦素,我们积极的和消极的相关性空腹胃促生长素和消瘦素水平变化与奥氮平治疗后大脑的结构图像。表3和4总结灰质体积之间的相关性和空腹胃促生长素/瘦素水平变化观察奥氮平治疗的精神分裂症患者在16周。
5。讨论
体重之间显著正相关性被发现的灰质体积变化和右顶叶和额盖地区。顶叶区域与视觉处理和已被确认为特别活跃在饥饿的人提供食物的照片高享乐性价值。有趣的是,这个地区也发现不活跃在正常个体经过一段时间的饮食过量(28]。功能研究在非精神性人口表现出正相关性BMI和激活在不同地区之间响应完成食物奖励(鳃盖的29日]。额盖是味觉皮质的一部分,被描述为在肥胖的人更积极响应先行食物摄取的28]。体重之间显著负相关性变化和灰质体积被发现在左侧中央后回,海马体,以及双边楔前叶和丘脑。功能成像研究表明神经活动增加肥胖受试者(中央后回的30.,31日),以及确定中央后回激活在吞咽食物(32]。此外,左侧中央后回被描述为在肥胖的人更少致密,与精益课程相比,表明其参与体重增加机制。海马体是边缘地区的一部分,在生成过程中发挥作用的内部刺激的情感反应和接收预测从眼窝前额皮质,集感官和内脏传入,激励个人行为的方式将缓解饥饿33]。海马体是大脑区域对瘦素受体,其水平反映了体内脂肪储存,被发现(34),描述了leptin-induced树突形态的变化(35]。最近的一项研究也表明瘦素政府与减少相关的蛋白激酶b在海马和小脑区域(36),高脂肪饮食与海马氧化应激动物模型(高37]。楔前叶地区中也扮演了重要的角色在降低食欲控制的活动在这个地区已经在功能相关研究与饱腹感。还演示了,楔前叶活动呈负相关,血胰岛素的变化只肥胖的人。丘脑也被证实在饥饿中发挥作用的机制,作为中继点的知觉和学习。
之间显著正相关性被发现饥饿激素变化和梭状回、颞、额叶盖地区。额盖地区已经被描述为味觉皮层和梭状皮质的一部分,在激活在偏好的研究中,发现了与视觉的集成美味可口的刺激。尾状发现显著负相关,这很有趣因为功能的相关研究已经较弱的激活纹状体过量饮食和体重增加的风险更高(30.),描述了最初降低空腹胃促生长素水平与非典型抗精神病药物治疗的患者。最近的研究表明,多巴胺黑质纹状体通路饥饿激素可以促进和保护(38)在这种情况下,负相关的发现令人惊讶,而反映在全球的增长相关的尾状D2拮抗剂对黑通路的影响虽然olanzapine-induced运动障碍doserelated [39),平均剂量高于15毫克每天在我们的队列。
瘦素显著正相关性被发现之间的变化和灰质密度在中央前地区,已在许多功能研究与饱腹感。负的显著相关性被发现瘦素之间的变化和灰质右额中,面积已与行为方面的胃口,在双边楔前叶,饥饿已经激活相关的领域中所描述的功能神经影像学研究[33]。还发现了显著的负相关性在海马体中,大脑区域与前面讨论影响瘦素水平相关。
一些地区成为与许多代谢参数的变化。右额叶盖发现灰质体积与重量变化呈正相关,和饥饿激素水平变化,这是有道理的,因为胃促生长素是一个orexigenic激素,与起始和喂养。有趣的是将这一发现与其他饮食失调的其它结构研究结果表明显著降低卷额鳃盖的厌食症患者与健康对照组(40]。两国楔前叶灰质体积与重量变化被发现负相关和瘦素水平变化,这从另一方面也证实了这一关联地区饮食行为的重要性。左右海马体被发现显著负相关,体重/瘦素的变化,证实了边缘结构的重要性在饮食行为和暗示小海马体积可能与身体体重增加的风险增加有关,虽然瘦素海拔可能发挥作用在体重增加或仅仅反映了这一现象。
5.1。限制
本研究仅限于灰质的检查,我们没有分析白质因为我们没有一个特定的假设。苯二氮平类药物和抗抑郁药物,也可以一个混杂变量。与我们合作总胃促生长素的措施,结合生物活性和活性形式的饥饿激素和可能导致更少的精确评估这种激素水平的变化与奥氮平治疗。
6。结论
我们的研究结果表明,患者的代谢参数修改奥氮平与不同灰质区域已经被描述为参与食欲和foodintake控制机制。然而,这些发现仅仅是相关性,还需要进一步的研究来理解这些联系的意义和方向。这些结果也应该比较或讨论与获得的数据通过使用功能性大脑成像的研究范式。
承认
这项研究由Eli椅子蒙特利尔大学精神分裂症。