文摘
“disconnectivity”理论的基本原则的精神分裂症的障碍最终是由异常空间不同的大脑结构之间的沟通。鉴于白质纤维束代表长途通信的主要基础设施在大脑中,异常在这些纤维束与精神分裂症的病因。扩散张量成像(DTI)是一种磁共振成像(MRI)技术,使白质宏观结构的可视化在活的有机体内,并提供了前所未有的洞察力白质异常的存在和本质精神分裂症。本文首先概述DTI和更常用扩散指标,简要回顾了精神分裂症文学。白质异常被认为是功能的影响,尤其是对髓磷脂的作用调节神经放电的传输速度。本文结尾投机假设之间的关系灰质和白质异常与精神分裂症有关。
1。介绍
的一个显著特征,神经影像学文学精神分裂症是大量的大脑结构,牵扯异常患者的这种疾病。颞皮层、内侧颞结构和额叶一直被证明是形态学和cytoarchitecturally异常在精神分裂症患者,壁异常和扣带皮质,基底神经节和小脑也常见[1]。然而,尽管大量的灰质(GM)结构已报告在精神分裂症患者结构性损伤,值得注意的是,仍然没有可靠的疾病生物标志物对比,例如,淀粉质色斑和神经元纤维缠结的是阿尔茨海默病的预后。此外,同样值得注意的是,尽管通用汽车异常在精神分裂症无处不在,没有通用结构普遍不典型患者的疾病,或以损害一直是显示触发精神病症状(2]。
可能在应对持续未能识别障碍的神经病理特征鲜明,有运动远离认为精神分裂症是由焦神经引起的侮辱赞成认为精神分裂症起源于神经异常沟通。“disconnectivity”理论的基本原则所导致的精神分裂,而不是正常的病理通用结构之间的相互作用,精神分裂症的症状,而不是来自病理病理通用结构之间的相互作用(3]。例如,弗里斯(4)已经表明,控制可能出现的错觉,因为打乱了额叶区域发起运动和顶叶区域之间的通信处理感官,运动的后果。乌鸦(5),另一方面,表明幻听可能出现的异常与语言之间的通信区域颞皮层,双边。此外,虽然有些“disconnectivity”理论强调异常突触可塑性的作用在精神分裂症的病因6,7),其他人都集中在结构异常的作用在纤维连接空间不同的神经元的数量,白质(WM)。
WM主要是少突胶质细胞的磷脂过程构成,是一种神经胶质。这些过程,称为髓,环绕在中枢神经系统轴突,绝缘膜和增加动作电位的传导速度。有髓鞘的轴突与目的地为纤维束连接在一起,这些纤维束,构成了对长途通用空间不同的区域之间的通信基础设施。纤维束损害的事实可以扰乱甚至禁用连接大脑区域之间的通信(8),考虑到精神病症状在WM患者异常常见疾病(如异染性脑白质营养不良(9)和多发性硬化(10]),许多研究人员推测的存在和影响WM异常在精神分裂症患者,(2,11- - - - - -14]。基因分析的结果揭示了几个myelination-related基因的异常表达在精神分裂症患者15)也有助于增加兴趣WM异常疾病的作用。
的基本思想,WM异常可能是精神分裂症的症状不是新的(1911年Bleuler讨论这种可能性),却是最近才关注实证调查的主题。一个主要原因是技术:WM是出了名的难以衡量在活的有机体内通过传统结构的脑成像技术,如核磁共振成像(MRI)因其明显的同质性。此外,成像与功能成像技术,如WM正电子发射断层扫描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)也有问题,因为少突胶质细胞的代谢是至少部分地独立于task-induced神经元代谢的变化。虽然几在体外stereologic研究已经在精神分裂症患者进行尸检,公认的技术的缺点是一般组织的质量不佳,除非后期可以快速安排(16]。考虑到这些方法的局限性,这是公平地说,发展的扩散张量成像(DTI)在1980年代(17)打开门的直接经验调查WM异常在精神分裂症患者,通过启用一个准确量化的WM完整性在活的有机体内。的一个例子DTI可以用来识别特定的WM纤维束(在这种情况下,胼胝体),根据他们的扩散特性,显示在图中1。
2。扩散张量想象一种简介
DTI可以帮助我们推断出的纤维束的完整性和方向的基础上,水的扩散模式。唯一值得一提的是,它可以提供信息的WM解剖学与其他方法可能不容易在活的有机体内或在体外。Diffusion-otherwise称为布朗motion-refers颗粒的随机运动,比如水分子,由于不可预知、热驱动分子碰撞。无限制的介质,水分子也同样可能在一个方向移动。然而,在大脑组织水分子的扩散受到障碍等当地环境的细胞膜,髓鞘和大分子。在多大程度上扩散限制大脑的不同组织之间的不同。脑脊液(CSF),例如,有扩散障碍相对较少,因此平均合成扩散大约是球形的形状:这就是所谓的各向同性扩散。相比之下,在WM纤维束的密集和均匀的包有髓鞘的轴突水扩散提供了一个相当大的障碍。在这种情况下,水更容易扩散WM平行束而不是垂直于它,这将使合成的形状扩散球形和椭球形:这就是所谓的各向异性diffusion-see图2。通过计算水扩散的距离在一个给定的体素在给定的时间(即。,in the order of milliseconds) for at least six noncollinear directions, it is possible to reconstruct a three-dimensional shape that best describes the pattern of water diffusion occurring in a given voxel. The shape best describing this pattern of diffusion is conventionally modeled as an ellipsoid, and the important point is that the volume and shape of this ellipsoid provide information about the diffusion properties and hence the microstructural features of the brain tissue.
(一)
(b)
三种常见的扩散系数指标检查在DTI文学部分各向异性(FA)、平均扩散系数(MD),最近,模式。足总杯是一个衡量的球形扩散椭球。FA值0和1之间变化,完全与球面扩散值的零和完全非球面扩散(如线性)的价值。WM包,减少FA通常假定反映损伤轴突膜,减少了轴突髓鞘形成,减少包装轴突密度、和/或减少轴突的一致性(18),同时增加了足总已经建议反映异常的髓鞘形成的水平或轴突发芽19]。另一方面,医学博士是依赖于扩散椭球的体积,即水分子的平均位移由于扩散在给定的时间。MD最高组织中几乎没有障碍水扩散(例如,CSF)和最低组织扩散限制的至少一个方向(如WM)。尽管FA和MD(几乎)数学上独立,它们通常发现大脑中的逆相关,这样组织显示高度各向异性扩散(比如WM)通常显示低。模式是相对最近发达指数,提供附加信息的三维扩散椭球的形状比。粗略地说,对于一个给定的FA值,模式描述是否扩散椭球的形状像一个圆柱体(即。高度各向异性“管”),或像一个磁盘(即。,拥有高度平面各向异性)20.]。当考虑结合FA,扩散椭球的模式提供了独一无二的信息底层WM的微观结构特征。例如,纤维的存在交叉与减少有关模式(21,22]。因此,发现精神分裂症患者表现出超常的水平模式的胼胝体被认为反映了纤维的密度减少相邻纤维束(23]。
3所示。白质异常Schizophrenia-Do他们存在,他们是什么意思?
第一个DTI研究调查WM异常与精神分裂症患者是由Buchsbaum et al。241998年)。从那时起,超过100 DTI研究精神分裂症患者。迄今为止最一致的发现病人的FA减少,显著减少被报道在胼胝体,优越的纵向纤维束,劣质纵束、弓状纤维束,钩状的纤维束,扣带束,穹窿(13,18,23,25- - - - - -47]。FA减少精神分裂症患者的观察提出了一个问题,这些FA的生理基础是什么异常。比尤利的研究(48)表明,轴突膜水扩散各向异性纤维束的主要决定因素,还与轴突髓鞘形成调节各向异性明显,虽然较小,程度。因此一种可能性是,减少足总在精神分裂症患者是由于病理减少神经元的数量,因此它们相关的轴突。然而,几乎没有证据表明显著减少精神分裂症患者的大脑中神经元的数目相对健康的人49]。相反,有证据表明,通用特点减少精神分裂症患者中观察到的很可能的结果减少树突的密度,刺,axon-terminals,神经胶质50]。鉴于这一点,另一种可能性是,英足总异常在精神分裂症是由少突胶质细胞的髓鞘损害引起的。
已经证明,髓鞘异常孤独会导致足总显著减少。例如,奈尔和他的同事们(51野生型和转基因小鼠相比)颤抖老鼠(显示髓鞘异常而不是轴突膜)和发现颤抖小鼠显著降低FA胼胝体。此外,歌曲和他的同事们(52)发现证据表明可以区分轴突损伤和dysmyelination扩散系数的独特模式的基础上,这些伤害引起的异常。具体来说,歌曲等。52]表明,而扩散的垂直于视神经的主要取向(他们称为“径向扩散系数”)是在增加颤抖小鼠严重dysmyelination扩散平行束的数量(“轴向扩散系数”)是不受影响。相反,歌曲等。53)表明,轴突和髓鞘损伤并发保护导致轴向扩散系数下降,但没有径向扩散系数的变化。这些发现的意义是清楚的在最近的一项研究的背景下Ashtari et al。54)发现,精神分裂症患者表现出异常劣质纵束径向扩散系数增加,但在轴向扩散系数没有区别,推定地指示的存在但缺乏轴突的髓鞘异常异常。最后,在一个电子显微镜研究(很短的后期延迟4到6个小时),Uranova et al。55]报道的证据少突细胞变性在前额叶皮层和髓鞘损伤和精神分裂症患者的尾状核。当在组合时,这些结果表明,髓鞘异常通常至少部分负责足总减少精神分裂症患者中观察到。如果髓异常至少部分负责英足总减少精神分裂症患者,然后导致这些异常的原因是什么?此外,(如果有的话)是什么关系髓异常推断和DTI和通用异常一直观察到这些病人在活的有机体内和在体外吗?
完善,髓磷脂的主要功能之一是增加动作电位的传导速度沿著轴突通过增加膜电容和减少离子渗漏通过轴突膜(8]。此外,有证据表明,扩散系数指标与指标相关的传导速度通过脑电图测量。例如,美国华福和他的同事们(56)发现英足总之间显著负相关的视觉纤维胼胝体和两半球间的传输时间测量和视觉诱发电位在精神分裂症患者和健康对照组。的证据表明精神分裂症患者表现出髓至少在某些WM异常包,尤其是那些包连接大脑的额叶与其他,似乎合理的假设,这将导致重要的传输延迟神经之间的通信空间不同的通用区域,如额叶和颞叶皮层(见[57])。正如所指出的两个字段(11]和Aboitiz [58]即使很小的传输延迟造成受损髓可能严重干扰不同的通用区域的同步性。
鉴于这一点,值得注意的是,几项研究已经报道的证据同步异常在精神分裂症患者的脑电图(EEG) (59,60]。这一发现是特别突出的角色,在知觉神经同步提出了(也可能是认知)集成能力,无所不在地异常在精神分裂症患者。最近的工作的功能角色N-methyl D-aspartate——(门冬氨酸)受体也导致增加兴趣的作用神经同步在精神分裂症的病因。门冬氨酸受体是独特的,它是配体和电压门控(61年]。即如果谷氨酸受体将只允许阳离子涌入绑定到受体的同时去极化的突触后膜。由于其独特的生理、门冬氨酸受体已涉及“同步检测器”,可能扮演一个角色在决定哪些突触在开发过程中消除(62年]。更具体地说,同步突触活动(已与门冬氨酸受体激活(63年)已建议导致突触保存,而异步活动建议促进甚至促进突触修剪(64年]。
总的来说,这些发现可能解释为投机假设为通用汽车和WM异常之间的关系出现在精神分裂症患者。假设,详细描述了在其他地方(65年),表明精神分裂症的某些情况下是由于目前待定发展/环境诱因导致myelin-related基因的异常表达的规范性peri-pubescent期间联合皮层的髓鞘形成。因而合成髓鞘结构受损,因此使轴突膜功能受损的能力,提高传导速度。这导致小但重要的传输延迟之间的通信空间不同的通用结构。这些传输延迟导致的中断神经同步,如初级神经放电及其推论[之间57]。这导致精神病的症状和夸张的突触修剪(可能是由门冬氨酸受体介导)通用地区连接功能延迟WM。同样,莫伊塞斯et al。66年]表明,可能存在一种因果关系异常神经胶质生长因子和突触在精神分裂症患者不稳定。
这一理论无疑是投机,应该谨慎对待没有更多的经验证据。然而,如果没有其他的事,这一理论作为一个例子,如何WM异常可能支撑精神分裂症的症状和通用萎缩疾病的特点。此外,如果WM异常表现出的精神分裂症患者确实造成他们的心理和生理疾病,那么这可能提供一个替代药物干预的目标。例如,如果髓异常最终发现精神分裂症hyperdopaminergic状态特征的基础,罗伊的结果(67年至少初步建议,然后针对问题的根源与药物用于保存WM(比如在开发治疗多发性硬化(68年])可能会提供一个有用的辅助,甚至更好的替代目前使用的多巴胺拮抗剂的抗精神病药物治疗。它也表明,目前的抗精神病药物的疗效可能至少部分是由于他们的影响periadolescent髓鞘形成(69年]。认为药物治疗可用于目标的根本原因异常神经化学剖面由精神分裂症患者表现出一种诱人的前景,和一个值得追求的未来。
4所示。结论
DTI的独特之处在于其调查的能力在活的有机体内WM纤维束的结构完整性,这代表了大脑的神经解剖学的基础设施为长途通信。WM异常在精神分裂症患者观察到的一致性通过DTI背后的一个因素了紧急(或者说,再次出现)精神分裂症的概念化的障碍异常空间不同的大脑结构之间的连接。小说这个概念提供了一个理论框架在疾病的病因和开门小说发展的诊断工具和新颖的治疗。当考虑结合其他生物医学工具调到大脑生理学的不同方面(例如,氧化功能磁共振成像,神经化学和核磁共振光谱,通过脑电图电动力学,通过微阵列技术基因档案,等等),DTI WM-imaging工具的发展为我们提供了一个前所未有的机会来理解schizophrenia-an理解的根源是必要的成功治疗项目的目标发展。的承诺新的知识突破这种毁灭性疾病的治疗使这一个令人激动的时刻参与精神分裂症研究。
确认
Thomas j .美国华福收到来自澳大利亚国家健康与医学研究理事会(NHMRC 520627),在海外生物医学培训奖学金的形式,和NARSAD大脑和行为研究基金的形式一个年轻调查员奖授予。17537年。Marek Kubicki收到资金从美国国立卫生研究院(NIH) (R03 MH068464-0;R01 MH 50747 - MES),哈佛医学院(弥尔顿奖)和国家联盟研究精神分裂症和抑郁症。玛莎·e·珊顿收到了来自美国国立卫生研究院的资助(K05 MH 070047年和50747年R01 MH),退伍军人事务部的统计(绩效奖,VA研究增强奖计划,精神分裂症和VA研究中心资助),和波士顿干预发展中心和应用研究(CIDAR)通过一个中心拨款机制(P50 MH 080272)。作者感谢Sylvain Bouix援助与图的创建2。